1) Envejecimiento de la población.

Sabemos que la patología coronaria aumenta su prevalencia con la edad y que la terapia antirretroviral actual ha permitido incrementar significativamente la expectativa de vida de estos pacientes. Un informe del Center for Disease Control and Prevention en EEUU, reporta que al año 2018 un 50,7,% de los pacientes sero-positivos en EEUU eran > 50 años y cerca de 104.457 tenía 65 años o más (10% del total)². Por otro lado, la presentación de un Síndrome Coronario Agudo en pacientes portadores del virus suele ser, en promedio, 10 años antes que en la población general lo cual favorece la aparición de eventos recurrentes.

2) Factores de riesgo tradicionales.

Algunos factores de riesgo cardiovascular son significativamente más prevalentes en los pacientes infectados. A modo de ejemplo, la prevalencia del tabaquismo en este grupo duplica a la población general en Estados Unidos (42,4% vs 20,6%)³ y los portadores de VIH tienen menor probabilidad de dejar ese hábito. Esta condición también presenta un predominio por el sexo masculino que es un factor asociado a mayor incidencia de enfermedad coronaria.

Tanto la infección como la terapia antirretroviral alteran el perfil lipídico. En primer lugar, el VIH per se ha asociado a un incremento de los Triglicéridos y ácidos grasos libres, aun teniendo colesterol total y LDL bajos. También se ha descrito una diferenciación preferencial a macrófagos tipo M1 que pueden favorecer la acumulación de colesterol y disrupción del cap fibroso en la placa aterosclerótica.

Respecto de la Diabetes Mellitus, se trata de una asociación frecuente que puede alcanzar cerca de un 15,1% en países desarrollados e incluso prevalencias mayores (26-47%) han sido reportadas en población del África subsahariana⁴. Esta asociación incrementa el riesgo de eventos cardiovasculares hasta en 2,4 veces.

La infección también se ha relacionado a cambios en la composición corporal con aumento de la grasa visceral contribuyendo a la insulino-resistencia y a mayor mortalidad. Se ha descrito un cambio del fenotipo de los pacientes bajo terapia antirretroviral: previamente la terapia se asociaba a una pérdida de tejido adiposo y depósitos ectópicos en hígado - músculo en comparación con la terapia actual que provocaría mayores ganancias de tejido adiposo subcutáneo y visceral (fenotipoVIH-obeso).⁵

Los recuentos CD4 < 200 se han asociado a mayor rigidez de la pared aórtica en individuos en etapa SIDA, sin embargo, aun no existe claridad respecto de si la prevalencia de la Hipertensión arterial es superior o no a la población general. En 2017, un metaanálisis⁶ de 63.554 pacientes con VIH mostró que la prevalencia global de Hipertensión fue de 25,2%; sin embargo, se observaron diferencias según el status terapéutico: 34,7% en pacientes recibiendo terapia antirretroviral vs 12,7% en aquellos que no la usaban.

Por último, debemos recalcar que los factores de riesgo tradicionales (hipertensión arterial, diabetes mellitus, tabaquismo, sexo masculino, etc), en especial el antecedente de enfermedad cardiovascular, constituyen los principales factores predictores de infarto agudo al miocardio en este grupo y su impacto es superior al que puede tener el VIH por sí mismo o aquel causado por la terapia antirretroviral moderna.

3) Infección y daño directo por VIH

La viremia y el grado de disfunción inmune se asocian a mayor riesgo de infarto agudo al miocardio, aún después de ajustar por características demográficos y factores de riesgo tradicionales.

Es conocido que los estados de inflamación crónica y activación inmune se asocian a mortalidad y eventos cardiovasculares. El estudio CANTOS⁷ utilizó un inhibidor de Interleukina (IL) 1B (Canakinumab) y mostró que aquellos pacientes que redujeron sus niveles de PCR ultrasensible a valores < 2 mg/L, lograron una reducción del 25% en eventos cardiovasculares mayores, 31% en mortalidad cardiovascular y 31% en mortalidad por cualquier causa.

En el caso de los pacientes viviendo con VIH se ha encontrado que estos presentan niveles aumentados de PCR ultrasensible, Factor de Necrosis tumoral alfa, Interleukina 6 e Interleukina 1B y que estos marcadores de inflamación permanecen elevados, aun con la supresión de la carga viral. Los incrementos en los niveles de Dímero-D y descenso del Fibrinógeno observados en este grupo, también se han asociado a mayor disfunción endotelial en contexto de un estado protrombótico. Grund et al.⁸ reportan un aumento en el riesgo del desenlace combinado de muerte y/o condiciones graves no asociadas al virus, de 45% y 28% con niveles elevados de Inlerleukina-6 o Dímero-D, respectivamente.

Además, se ha descrito una asociación entre menores recuentos de CD⁴ con mayor riesgo de Infarto agudo al miocardio y entre una razón CD4/CD⁸ más bajo con el desarrollo de aterosclerosis coronaria. Sanders et al.⁹⁾ describen también un mayor riesgo de fibrilación / flutter auricular con recuentos bajos de CD4 (OR 1,98; IC95% 1,21-3,25).

Aún con carga viral suprimida, el riesgo cardiovascular parece ser superior a individuos sin la infección y mayor en aquellos de sexo femenino. A modo de ejemplo, en cohortes del África sub-sahariana, el VIH fue el principal factor de riesgo de accidente cerebrovascular isquémico en población joven¹⁰. Finalmente, se ha encontrado una asociación entre la coinfección VIH y Hepatis C, con un incremento de eventos cardiovasculares, en particular el riesgo de infartos cerebrales.

4) Terapia antirretroviral.

La terapia antirretroviral presenta una dualidad particular: Por un lado, se trata de un componente crítico del tratamiento y su descontinuación se ha asociado a incremento en el riesgo de infarto agudo al miocardio; mientras que por otro, el uso de ciertos antirretrovirales, sobre todo los antiguos, se han asociado a mayor riesgo de eventos cardiovasculares.

En el caso de los Inhibidores de la Proteasa (IP) de primera generación se describió un incremento de hasta 10% en el riesgo de Infarto agudo al miocardio por cada año acumulado de uso (Estudio DAD¹¹. En particular Indinavir (en absoluto desuso en nuestro país) y Lopinavir/Ritonavir (cada vez menos utilizado) son los IP que han mostrado mayor asociación con eventos cardiovasculares. Por otro lado, Atazanavir no se asoció a mayor riesgo y también redujo la progresión al evaluar el grosor de íntima-media carotídeo al compararlo con Darunavir o Ritonavir a 3 años en pacientes sin Diabetes Mellitus ni patología cardiovascular previa¹². En la actualidad si se requiere usar un IP, dentro de los disponibles, en pacientes con alto riesgo cardiovascular se debe privilegiar Atazanavir por sobre Darunavir o Lopinavir/Ritonavir.

Respecto de los inhibidores de la transcriptasa reversa análogos de nucleósidos/nucleótidos, existe consenso que los usados actualmente como primera línea, tales como Tenofovir, Lamivudina o Emtricitabina, presentan menos efectos colaterales metabólicos que sus predecesores. En el caso particular del Abacavir, existen publicaciones que asocian su uso a mayor riesgo de un primer infarto agudo al miocardio y guías clínicas lo desaconsejan o al menos, sugieren evitarlo en pacientes de alto riesgo cardiovascular. En otro reporte el uso de Abacavir no se asoció a mayor riesgo de infartos al miocardio recurrentes¹³, por lo que la controversia en este tópico persiste a la fecha.

Del mismo modo, el uso de Efavirenz (Inhibidor de la transcriptasa reversa no nucleósido) también se ha asociado a hipertrigliceridemia, pero Rilpivirina y la recientemente introducida Doravirina se asocian a menos trastornos lipídicos.¹⁴

Los Inhibidores de la integrasa corresponden a un grupo farmacológico ampliamente usado y recomendado como parte de la terapia antirretroviral de primera línea en diversas guías internacionales. Estos se caracterizan en general por ser potentes y razonablemente seguros, y tanto Raltegravir, Dolutegravir y Bictegravir se asocian a pocos trastornos lipídicos. Sin embargo, Elvitegravir en su coformulación con Cobicistat se asocia a dislipidemia y posee un perfil lipídico comparable a Efavirenz y Atazanavir.

Los potenciales mecanismos que explicarían estos efectos serían la hiperreactividad plaquetaria y disfunción endotelial asociada. A pesar de esto, el impacto del tratamiento a nivel poblacional como causa de eventos cardiovasculares es bajo y pudiera atenuarse con el control de los otros factores de riesgo, asociado a una estrategia de prevención primaria que pudiera incluir antiagregantes o hipolipemiantes en individuos de alto riesgo.

1. Farmacología

Sin olvidar que el pilar del tratamiento lo constituyen las medidas no farmacológicas y la búsqueda de un estilo de vida saludable; es necesario recordar que dada las múltiples alternativas terapéuticas actuales y lo complejo de sus interacciones, debemos tener ciertas consideraciones al momento de elegir los fármacos para el manejo de un paciente coronario con el virus de la inmunodeficiencia humana.

En primer lugar, existe una potencial interacción entre estatinas y los fármacos antirretrovirales. A modo de ejemplo, hay consenso en evitar el uso de Simvastatina y Lovastatina cuya interacción a nivel del citocromo P450 puede incrementar sus niveles hasta 500%.²⁴ Por otro lado, la Rosuvastatina y Atorvastatina tienen poca interacción con la terapia de última generación por lo que su uso no está contraindicado. Finalmente, se esperan los resultados del estudio REPRIEVE²⁵ que evaluará el uso de Pitavastatina como estrategia de prevención primaria.

Respecto de la terapia antiagregante, no existe claridad sobre el potencial beneficio de su indicación como prevención primaria; sin embargo, existen algunas interacciones farmacológicas que es necesario mencionar¹⁸:

Respecto de los fármacos anticoagulantes, se ha observado una disminución de los niveles plasmáticos de Warfarina al interaccionar con IP. Los nuevos anticoagulantes directos se encuentran contraindicados en combinación con IP, excepto Dabigatran.

Finalmente, el manejo de la Diabetes mellitus tipo 2 e Hipertensión arterial debe guiarse por las mismas recomendaciones actuales para la población general.

2. Revascularización miocárdica en el paciente portador del virus

Diversas publicaciones han evaluado los resultados de las estrategias de revascularización miocárdica en este grupo. En cuanto a la angioplastía coronaria, la evidencia actual aún no es concluyente respecto de sus resultados en comparación con la población general. D´Ascenzo et al.²⁶⁾ publica los resultados de 10.050 pacientes consecutivos infectados y cursando con un Síndrome Coronario Agudo. En este grupo, las tasas de trombosis del stent fueron superiores en aquellos con recuento CD4 < 200 cl/mm3 (HR 5.9; IC95% 1,4-2,5; p 0.016) y la ausencia de terapia antirretroviral fue un predictor independiente de muerte cardiovascular (HR 9.9; IC95% 2.1- 46; p 0.03).

En 2017, un metaanálisis de Bundhun et al²⁷ incluyó cerca de 2.268 pacientes (821 sero-positivos vs 1447 sero-negativos) sometidos a angioplastía coronaria. No hubo diferencias significativas en términos de mortalidad global, mortalidad cardíaca, Infarto al miocardio recurrente, accidente cerebrovascular isquémico o eventos cardiovasculares mayores al comparar ambos grupos en un seguimiento hasta 3 años.

Los resultados del uso de stents liberadores de droga son comparables a la población general y su uso en la actualidad es de regla. Ren et al.²⁸ evaluaron a 97 pacientes infectados sometidos al implante de DES y los comparó con 97 controles sin la enfermedad. En un seguimiento promedio de 3,1 años, se observaron tasas similares de infarto agudo al miocardio, eventos adversos cardiovasculares mayores o revascularización de la lesión culpable, concluyendo que el beneficio del uso de stents farmacoactivos se mantiene en esta población. Otro estudio en 2017 por Sing et al.²⁹ analizó una base de datos norteamericana que incluyó a 7.841 pacientes sero-positivos cursando con un Infarto agudo al miocardio entre los años 2002 a 2013. De ellos, el 71% era de sexo masculino y un 82% eran > 50 años. En los resultados, destaca que estos pacientes tuvieron menos probabilidad de ser sometidos a angioplastía coronaria y menor probabilidad de recibir un stent medicado. Los pacientes con el virus también tuvieron una mayor mortalidad intrahospitalaria (12% vs 10.2%; p < 0.001), una estadía hospitalaria más prolongada (5 [3-9] días vs 4 [2-7] días; p < 0,001) y costos de hospitalización significativamente más altos (15251,5 dólares vs 12521,7 dólares; p < 0,001).

Respecto de la cirugía de revascularización miocárdica, Boccara et al.³⁰⁾ analizaron una base de datos de 5.621.817 pacientes entre 1998 y 2009, de los cuales sólo un 0,17% correspondió a pacientes portadores del VIH intervenidos quirúrgicamente. Estos pacientes presentaron mayor tiempo en circulación extracorpórea (92 min vs 69 min; p 0,01), mayor riesgo de sangrado (14,8% vs 2,0%; p 0,03) o de requerir transfusiones sanguíneas (OR 1,19; IC95% 1,01- 1,40). En este estudio no hubo diferencias en mortalidad ni infarto cerebral, pero los pacientes con el virus tuvieron mayor tasa de eventos adversos cardiovasculares mayores y necesidad de angioplastía coronaria (35% vs 11%; p 0,02) en el seguimiento a 41 meses.

A nivel nacional, Muñoz et al.³¹ reporta una serie de 14 pacientes entre 2009 - 2015, sometidos a cirugía cardíaca y que correspondió al 0,54% del total de pacientes adultos operados en ese período. Los principales diagnósticos fueron: Enfermedad coronaria (n=8) y enfermedad valvular severa (n=3). Cabe destacar que todas las revascularizaciones coronarias se realizaron en el contexto de complicaciones (infarto agudo al miocardio, angina inestable o shock cardiogénico) y que la edad promedio fue de 58 + 7,2 años.