Introducción:

El tromboembolismo pulmonar (TEP) es una patología frecuente que constituye globalmente la tercera causa de muerte de origen cardiovascular después del infarto agudo al miocardio y el accidente cerebrovascular (ACV) isquémico^1-4. Su incidencia en la población general se estima entre 75-269/100.000 habitantes y su mortalidad aguda varía entre 7 y 11 %⁵.

En pacientes de riesgo alto o shock cardiogénico, la trombolisis (TL) sistémica ha demostrado ser efectiva para evitar las complicaciones hemodinámicas y respiratorias asociadas, mejorar la función ventricular derecha y disminuir la presión arterial pulmonar. Es más, algunos estudios multicéntricos y metaanálisis en TEP de riesgo alto, han logrado demostrar una reducción del desenlace combinado de muerte o deterioro hemodinámico en un 56%^6-10. Sin embargo, este beneficio se ve opacado por el incremento de hasta 5 veces en el riesgo de sangrado mayor y de 10 veces del ACV^11-13.

Por otra parte, los efectos de la TL sistémica en población de riesgo intermedio (35-55% de todos los pacientes con TEP) han sido menos estudiados^14,15. Actualmente para esta población las guías clínicas siguen recomendando el manejo inicial con anticoagulantes, reservando la TL sistémica sólo para casos de falla de la terapia inicial o evolución hemodinámicamente inestable^7,9,10.

Lo anterior ha estimulado la búsqueda de alternativas terapéuticas que permitan disminuir rápidamente la carga trombótica, pero sin generar un aumento en el riesgo de sangrado^16-21. Es así como en los últimos

años se han incorporado a la práctica clínica dos tipos de soluciones percutáneas para pacientes con TEP de riesgo intermedio:

Aunque la evidencia aún es escasa, la TLUS es la que ha sido mayormente estudiada^22-25. En el año 2014, la FDA aprobó su uso constituyéndose así en la primera alternativa terapéutica específica para TEP en haber sido autorizada desde la incorporación de la trombólisis con t-PA en 1990²⁶. La TLUS consiste en la infusión local del trombolítico mediante un catéter instalado intra trombo en la arteria pulmonar comprometida.

Simultáneamente, el trombo es fragmentado por ondas de ultrasonido de alta frecuencia y bajo poder, emitidas desde el mismo catéter, favoreciendo así su disolución^27,28.

Se presenta a continuación una serie inicial de 4 pacientes de nuestro centro, en quienes se utilizó TLUS

para el manejo de TEP agudo de riesgo intermedio-alto.

Material y métodos

Análisis descriptivo, prospectivo, de una serie de pacientes sometidos a TLUS mediante el sistema EKOS® (BTG, Lakeview, Riverside Way, Watchmoor Park, Camberley, Surrey GU15 3YL UK) en el Centro de Terapia Endovascular del Hospital Clínico de la Pontifica Universidad Católica de Chile, entre junio de 2019 y marzo de 2020.

Se consideraron candidatos a esta terapia pacientes que estuvieran cursando TEP agudo de riesgo intermedio, con menos de 14 días de evolución y en los que no existieran contraindicaciones para la trombolisis. Se definió TEP de riesgo intermedio (o submasivo) de acuerdo con los criterios de la AHA que considera la presencia de disfunción ventricular derecha evaluada por ecocardiografía o AngioCT (razón VD/VI >0.9) o injuria miocárdica y sobrecarga de presión detectada por aumento de biomarcadores troponina o pro-BNP)⁷.

Previo a la intervención, los pacientes fueron evaluados por un equipo multidisciplinario para definir la factibilidad del manejo percutáneo. Una vez confirmada la indicación, se obtuvo consentimiento informado respetando las normas éticas de la declaración de Helsinki del 2013 y posteriormente se programó el procedimiento.

Se aplicó el siguiente protocolo

1.- Pre-procedimiento: Se utilizó el ecocardiograma transtorácico (EcoTT) para el cálculo de la relación de diámetros internos del ventrículo derecho e izquierdo (relación VD/VI), objetivar la presencia de hipertensión pulmonar o signos indirectos de ella y evaluar signos de sobrecarga, dilatación o disfunción ventricular derecha. La Angio-Tomografía Computada (AngioTAC) diagnóstica se utilizó además para describir la ubicación y magnitud de la carga trombótica pre y post intervención, la que fue evaluada por el radiólogo del estudio utilizando el Computed Tomography Obstruction Index (CTOI)^30,31.

2.- Instalación del dispositivo: La instalación de los catéteres de trombolisis se realizó en el Laboratorio de Hemodinamia bajo anestesia local y analgesia con Fentanilo 50 ug ev. El acceso preferido fue el yugular derecho dada la facilidad para acceder desde esa posición a ambas ramas pulmonares. En caso de no ser posible, se consideró como opción el acceso venoso femoral derecho. Para el implante se instaló un introductor 8F (Radiofocus Introducer II, Terumo®) y avanzando un catéter de enclavamiento pulmonar (Balloon Wedge-Pressure Catheter, Arrow®) para realizar un cateterismo derecho que permitió documentar las presiones basales. Luego, se intercambió por una guía J 0,035” (J-tip fixed core exchange guide wire, Medtronic ®) para avanzar el resto de los catéteres.

A continuación, se instaló un catéter pigtail 6F (Launcher 100 cm, Medtronic®) y se realizó una angiografía pulmonar con sustracción digital para definir la carga trombótica proximal además del largo de los catéteres de ultrasonido a utilizar (12,18, 24 ó 30 cm).

Posteriormente, se avanzó un catéter guía JR-4 7F (Launcher 100 cm, Medtronic®) para realizar la fragmentación mecánica y aspiración manual del trombo proximal. Luego, se retiró el catéter guía y se avanzó el dispositivo endovascular EKOSonic® que consta de dos componentes principales: un catéter para administración inteligente de medicamentos (IDDC) y una sonda MicroSonic® que corresponde al transductor con núcleos ultrasónicos (Figura 1). El catéter IDDC de 5.4 F se posiciona lo más profundo posible en el trombo y permite administrar las soluciones de trombolítico, según el esquema elegido, junto a solución salina 0,9%; como “refrigerante” del sistema. La sonda MicroSonic®, se introduce por el lumen central del IDDC, para la administración simultánea de la energía de ultrasonido en la zona a tratar.

Imágenes obtenidas del folleto del producto ©2015 EKOS Corporation. EU-EKO-2015-0396b

Figura 1: Sistema EKOSonic®. 

En nuestro centro optamos por el protocolo de Alteplase (r-tPA, Actilyse®) 1 mg/hora en 24 horas. En caso de ser necesario un tratamiento bilateral, se instaló un segundo acceso venoso para posicionar otro dispositivo endovascular EkoSonic® en el pulmón contralateral. En este último caso, la infusión de trombolítico se realizó simultáneamente a 1 mg/hora por 12 horas en cada catéter, de acuerdo con lo descrito previamente²⁴. Se registró el tiempo del procedimiento, las dosis de radiación y las complicaciones en pabellón.

3.- Post-procedimiento: Posterior al procedimiento, los pacientes fueron trasladados a la unidad coronaria para monitorización y vigilancia de complicaciones respiratorias o hemorrágicas. Se mantuvo heparina no fraccionada en infusión continua (300-500 UI/hora) para TTPA 50-70 segundos. Se determinó repetidamente el nivel de fibrinógeno y si este alcanzaba 100-150 mg/dL se podía disminuir o suspender la infusión de r-tPA. Una vez completada la infusión de trombolítico, se esperó 30-45 minutos antes de proceder al retiro de todos los accesos venosos centrales (catéter e introductor) en la unidad. Se realizó un control con AngioTAC de tórax, ecocardiograma trans torácico (Eco TT) y biomarcadores a las 48 horas.

4.- Evaluaciones: Se analizaron los resultados hemodinámicos inmediatos en la presión sistólica de la ar teria pulmonar (PSAP) y función ventricular derecha (diámetro VD, relación VD/VI, TAPSE). La carga trombótica se evaluó mediante el cambio en el CTOI. Asimismo, se registraron las eventuales complicaciones, tanto intra-procedimiento como intrahospitalarias (hemorragias, falla derecha, insuficiencia respiratoria y días de internación). Se realizó un seguimiento clínico a los 30 días.

5.- Análisis de datos: Se caracterizaron las variables del procedimiento, eventos adversos, parámetros hemodinámicos, ecocardiográficos, tomográficos, antecedentes clínicos y de laboratorio de cada paciente. Para la descripción de variables cualitativas se empleó tablas de frecuencia. Las variables cuantitativas se describieron con la media ± desviación estándar. El programa estadístico utilizado fue STATA14.

Resultados

Entre Junio de 2019 y Marzo de 2020, se realizaron 5 TLUS en nuestro centro. Cuatro pacientes presentaron TEP de riesgo intermedio y son incluidos en este reporte. Se excluyó del análisis a un paciente que fue sometido al procedimiento de forma compasiva ya que ingresó en forma urgente por TEP masivo, con contraindicación a TL sistémica y en shock, falleciendo durante el procedimiento. Las características de la población estudiada se presentan en la Tabla 1.

La edad promedio de los 4 pacientes fue 55 + 14,3 años y 2 eran mujeres. Hipertensión arterial (HTA) y diabetes tipo 2 se presentaron en 2 pacientes cada una. El antecedente de episodios previos de trombosis venosa profunda (TVP) estaba presente en 3 pacientes y el de TEP previo solamente en 1 de los pacientes.

El tiempo de evolución promedio hasta el momento de la consulta fue 7,25 + 4,7 días. El tiempo desde el ingreso del paciente hasta la instalación del dispositivo fue 1 a 13 días (mediana de 3,5 días). La mayoría de los pacientes se presentaron con función sistólica preservada con una fracción de eyección del ventrículo izquierdo promedio de 57 ± 10,7%. La presión sistólica de arteria pulmonar promedio fue de 61,0 + 11,8 mmHg. Los cuatro pacientes presentaban dilatación del VD al ingreso y 3 tenían signos ecocardiográficos de disfunción ventricular derecha con una relación VD/VI > 1. El score PESI promedio fue 79,5 + 6,1.

Las características del procedimiento se presentan en la Tabla 2 y Figura 2. En 3 pacientes el acceso fue el yugular derecho. La mitad de los pacientes requirió la instalación de 2 catéteres para efectuar terapia bilateral y el largo más utilizado de sonda MicroSonic® fue de 12 cm. En 3 pacientes se utilizó un bolo de r-tPA de 2 mg previo al inicio de la infusión continua que en todos los sujetos fue de 25 mg en total. La duración promedio del procedimiento fue 70,2 + 53,5 min y la dosis promedio de medio de contraste fue 76,2 + 34,7 ml. La dosis media de radiación fue 415,0 + 267 ,2 mGy y un tiempo de fluoroscopía de 22,0 + 8,4 min.

Figura 2: Sitios de Acceso y Catéteres. A: Imágenes correspondientes al PAC#1. Acceso unilateral por vía venosa femoral derecha para instalación bilateral de dos catéteres. En 1: Catéter EKOSonic® de 12 cm, ya instalado en el pulmón izquierdo. El asterisco (*) muestra la guía 0.035” fragmentando trombo en pulmón derecho previo a la instalación del segundo catéter. En 2: Se aprecia instalado el catéter derecho de 12 cm previo al inicio de la terapia. B: Imagen correspondiente al PAC#4. Acceso bilateral por vía venosa yugular anterior para instalación de dos catéteres EKOSonic®: izquierdo de 12 cm y derecho de 18 cm. 

Los resultados clínicos y hemodinámicos se resumen en la Tabla 3 y Figura 3. Al control ecográfico post procedimiento destacó una reducción promedio de la PSAP de 29,1% (+ 15 mmHg). Respecto de los signos de disfunción VD, en 3 pacientes se logró revertir la dilatación VD observada al ingreso, dos de ellos lograron incluso normalizarla.

Figura 3: Cambios en índices de función ventricular evaluados por Ecocardiograma Transtorácico. 

Respecto de los cambios tomográficos, se observó una reducción promedio del score CTOI de 20,6% (Pre: 73,1 + 6,5 vs Post: 52,5 + 15,1). La reducción promedio del score de Miller modificado fue de 10,7% (Pre: 14 + 2,1 vs Post: 12,5 + 1.0) (Figura 4).

Figura 4: Cambios en carga trombótica y diámetro telediastólico del VD post TLUS. Imágenes correspondientes al PAC#4. Terapia bilateral (ver figura 2B), protocolo r-tPA 1 mg/hora por cada catéter por 12 horas. A: Imágenes basales. B: control a las 48 hrs post TLUS. CTOI (%) y Ecocardiograma TT en ventana 4 cámaras. 

La mediana de hospitalización fue 13 días (Rango 7 a 45 días). No hubo complicaciones mayores (muerte, ACV hemorrágico, hemorragia masiva o compromiso hemodinámico), ni menores (hemoptisis, arritmias, infecciones) secundarias al procedimiento ni durante el período intrahospitalario. En un paciente (PAC#2) la AngioTAC demostró embolia en una rama distal no comprometida inicialmente.

Todos los pacientes fueron dados de alta bajo terapia anticoagulante oral. A los 30 días de seguimiento no se registraron eventos de mortalidad ni complicaciones hemorrágicas mayores. Dos pacientes se encontraban en capacidad funcional NYHA I, uno en NYHA II y uno en NYHA III.

Discusión

El TEP de riesgo intermedio constituye una entidad clínica cuya presentación inicial no es grave, sin embargo, la evolución posterior puede serlo dependiendo de la repercusión que éste tenga sobre la función del VD. Lo anterior depende en gran medida de la magnitud y localización de la embolia. En 2014, el estudio PEITHO (12) aleatorizó a 1006 pacientes con TEP de riesgo intermedio a recibir trombolisis sistémica con Tenekteplase + anticoagulación vs anticoagulación sola. El grupo trombolizado logró reducir significativamente el desenlace combinado de muerte + descompensación hemodinámica (OR 0.44, IC 95% 0,23 - 0,87; p 0,02), a expensas principalmente de la disminución en las inestabilidad o colapso hemodinámico (paro cardiorrespiratorio, necesidad de vasopresores, PAS < 90 mmHg por al menos 15 min o una caída de la PAS >40 mmHg por 15 minutos y asociado a signos de hipoperfusión). La tasa de hemorragias mayores a 7 días fue superior en el grupo trombolizado (6,3 vs. 1,2%, p <0,001), con un mayor riesgo en el grupo de >75 años y sexo femenino. El seguimiento alejado (mediana 37,8 meses), no mostró beneficios de la trombólisis sistémica en términos de mortalidad, función ventricular derecha o desarrollo de hipertensión pulmonar tromboembólica crónica³².

Las guías de tratamiento más recientes de manejo del TEP establecen que la “terapia percutánea guiada por catéter puede considerarse en pacientes de riesgo intermedio” si ocurre un deterioro hemodinámico a pesar de la terapia anticoagulante inicial (recomendación IIa-C)¹⁰. Sin embargo, el puro efecto mecánico por catéter no ha demostrado mejorar el pronóstico; por el contrario, en algunos casos puede complicar la evolución por mayor embolia distal y aumento de la presión arterial pulmonar^33,34.

Como una alternativa terapéutica surge en los últimos años el sistema EKOSonic® que combina la entrega local de dosis bajas de trombolítico con fragmentación por ultrasonido. Se fundamenta en la demostración de que la energía generada por el ultrasonido logra alterar la arquitectura local de los puentes de fibrina, permitiendo su disgregación mecánica y, por otro lado, expone los receptores del activador del plasminógeno que facilitan el actuar del r-tPA²⁷.

Los principales estudios reportados con TLUS se presentan en la Tabla 4. El estudio SEATTLE II fue un estudio prospectivo, multicéntrico que evaluó la seguridad y eficacia del sistema EKOS en 150 pacientes con TEP de riesgo alto o intermedio que presentaban signos de sobrecarga ventricular derecha. Estos fueron aleatorizados a recibir una dosis total de 24 mg de r-tPA con una velocidad de infusión 1 mg/hora a pasar en 24 horas (1 catéter) o en 12 horas (catéteres bilaterales). A las 48 hrs, se objetivó una reducción significativa de la relación VD/VI (1,55 vs 1,13, p <0,001), score de Miller modificado (22,5 vs. 15,8; p < 0,0001) y disminución de la PAP media (51,4 mm Hg vs. 36,9 mm Hg; p < 0,0001). Sólo se reportó 1 caso de hemorragia severa por criterio GUSTO. En 2018, el estudio OPTALYSE PE buscó determinar la dosis y duración óptima de la infusión de trombolítico en la TLUS. Su principal hallazgo fue que el uso de esquemas abreviados y con menor dosis total de r-tPA (ej: 4 mg/pulmón en 2 horas, 4 mg/pulmón en 4 horas) fueron tan efectivos como las dosis altas (ej: 6 mg/pulmón en 6 horas o 12 mg/pulmón en 6 horas) en reducir significativamente la relación VD/VI o la carga trombótica por score de Miller.

Tabla 4: Resumen de los principales trabajos con el sistema EKOSonic®. 

Se apreció una baja tasa de hemorragias mayores (4%) y 1 caso de hemorragia intracraneal, sin diferencias significativas en el riesgo entre los distintos esquemas de trombólisis Los resultados de la serie inicial con TLUS aquí presentada, refrendan los estudios antes comentados y un metaanálisis reciente que da cuenta de diminuciones promedio de la PSAP (16.7 mmHg) y del CTOI (15.6%) similares a las obtenidos por nuestro grupo (15 mmHg y 20,6% respectivamente)³⁵. El uso del sistema EKOSonic® demostró ser un procedimiento seguro, que se puede realizar en poco tiempo (70 min en promedio), con escasa exposición a radiación (415 mGy) y sin riesgo de sangrado, incluso en aquel paciente sometido previamente a trombolisis sistémica.

El objetivo de instalar al menos un catéter terapéutico se logró e todos los pacientes. Respecto al esquema trombolítico, optamos por el del estudio SEATTLE-2 debido a la baja incidencia de hemorragia intracerebral reportada y porque nos pareció más adecuado para la curva de aprendizaje de todo el equipo tratante.

Hay que destacar que se aprecia disparidad en el tiempo de toma de decisión respecto de la indicación de TLUS: 8 días para el paciente #1, 3 para el #2, 1 para el #3 y 4 para el paciente #4. Esto podría estar afectando los resultados hemodinámicos ya que, a mayor tiempo de evolución, mayor organización del trombo, menor probabilidad de recanalización y menor probabilidad de mejorar la función VD. Normalizar la relación VD/VI no solo es fundamental para evaluar el éxito de la reperfusión, este índice está además ampliamente validado como predictor de mortalidad a 30 días^10,36,37.

A diferencia de los protocolos utilizados en los ensayos clínicos publicados, en nuestra práctica tratamos siempre de aspirar o fragmentar el trombo proximal previo a la instalación del catéter de TLUS. La fragmentación pudiera estar contribuyendo a sobreestimar los reales efectos del sistema EKOS®. En el estudio SEATTLE-II, si bien hay una disminución significativa de la relación VD/VI, esta no logra normalizarse. En nuestra serie, en cambio, 2 pacientes lo lograron. Uno de los riesgos de la fragmentación mecánica es la embolia hacia vasos no comprometidos, lo que se verificó en uno de los pacientes en que, coincidentemente, no se logró normalizar la relación VD/VI.

Se ha descrito que el CTOI >40% logra identificar >90% de los pacientes que desarrollarán dilatación de VD, sin embargo, su correlación con los niveles de PSAP ha resultado pobre. En esta serie, el CTOI promedio al ingreso fue de 73,1 + 6,5; todos los pacientes tenían hipertensión pulmonar y alteración basal de la relación VD/VI. Por otro lado, si bien una reducción cercana al 20% en la carga trombótica puede parecer escasa, esto fue suficiente para obtener beneficios al evaluar la dilatación VD, PSAP, biomarcadores y, particularmente la relación VD/VI. Este es un punto importante por considerar ya que el objetivo principal de la terapia mediada por catéter no es sólo disminuir la carga trombótica sino también cambiar el riesgo residual del paciente, es decir, disminuir la probabilidad de falla ventricular derecha y, potencialmente, el desarrollo de hipertensión pulmonar a largo plazo. Es por esta razón que la utilización de un índice que incorpore elementos de perfusión distal (oclusión total versus parcial de arterias afectadas) y no solo la ubicación de los émbolos como lo hace el score de Miller modificado para tomografía computada resulta más útil para evaluar este tipo de técnicas invasivas³¹.

La definición utilizada de TEP de riesgo intermedio (definición de la AHA) considera estabilidad hemodinámica y la presencia de parámetros de disfunción ventricular derecha, ya sea de imágenes o biomarcadores.

Esto explica que se hayan incluido 2 pacientes (PAC#1 y PAC#4) con PESI 0, ya que ambos presentaban biomarcadores positivos. Por otra parte, si se utilizan los criterios más estrictos de la ESC, 2 de los pacientes resultan ser de riesgo intermedio-alto (PAC#2 y PAC#3).

Esta diferencia en el riesgo basal pudiera influir en el impacto de la TLUS.

La presencia de biomarcadores elevados al ingreso - particularmente las troponinas - se ha asociado a peor pronóstico en la fase aguda del TEP10, ³⁸. Sin embargo, éstos no han sido estudiados para evaluar la respuesta a TLUS, por lo que utilizamos sólo los parámetros habituales de función VD según ecocardiograma o Angio-TAC pulmonar, que se han correlacionado directamente con aumento de mortalidad³⁷. Estudios recientes incluso han correlacionado la reversión precoz de la relación VD/VI post TLUS con la preservación de la función cardiovascular en el mediano plazo³⁹.

Finalmente, debemos recordar que esta estrategia debe ser integrada en el contexto de un conjunto de medidas que incluyen: el inicio precoz de la anticoagulación, oxigenoterapia o el uso de inótropos/vasopresores cuando sea necesario. En cuanto a la decisión de optar por una alternativa invasiva, ésta debiera ser guiada por un “Grupo de Respuesta de TEP” (PERT, por su sigla en inglés) integrada por profesionales de distintas especialidades, como lo sugieren consensos recientes⁴⁰.

La principal limitación de este trabajo es que consiste en el registro de la experiencia de un centro, de modo que sus resultados son aún preliminares y no extrapolables a experiencias de otros centros del país. Por otro lado, se trata de un reporte de los resultados inmediatos y, por lo tanto, se desconoce si estos beneficios se mantendrán en el seguimiento o si se traducen en mejorías clínicas a largo plazo.

En conclusión, esta experiencia inicial con TLUS mostró esta es una terapia segura y efectiva en el manejo de TEP de riesgo intermedio, logrando una rápida disminución de la presión arterial pulmonar, la relación VD/VI y la carga trombótica. Los resultados perioperatorios y a 30 días fueron comparables a los descritos en experiencias internacionales; sin embargo, aún se requieren estudios con mayor número de pacientes para confirmar los beneficios de esta técnica en nuestro medio