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Revista chilena de cardiología

On-line version ISSN 0718-8560

Rev Chil Cardiol vol.38 no.3 Santiago Dec. 2019

http://dx.doi.org/10.4067/S0718-85602019000300225 

Artículo de revisión

Mecanismo sensor y de adaptación a los niveles de oxígeno y su implicancia en las enfermedades cardiovasculares: a propósito del Premio Nobel de Fisiología-Medicina 2019

Role of hypoxia-inducible factor-1 (HIF-1) in the adaptacion to oxygen levels: Nobel Prize in physiology-medicine 2019

Ximena Calle1  *

Dánica Jiménez-Gallegos1  *

Felipe Muñoz-Córdova1 

Pablo Sánchez1 

Sergio Lavandero1  2  * 

1 Advanced Center for Chronic Diseases (ACCDiS), Facultad de Ciencias Químicas y Farmacéuticas y Facultad de Medicina, Universidad de Chile, Santiago, Chile.

2 Cardiology Division, Department of Internal Medicine, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, Texas, USA.

Resumen

El Premio Nobel 2019 en Fisiología-Medicina se confirió a los Profesores Gregg Semenza, William Kaelin y Sir Peter Ratcliffe por sus investigaciones en la maquinaria molecular que regula la expresión de genes sensibles a los cambios en los niveles de oxígeno. La síntesis de eritropoyetina inducida por la disminución de los niveles sanguíneos de oxígeno condujo al estudio del gen de la eritropoyetina y descubrimiento de los elementos de respuesta a hipoxia (HRE) en la región promotora y posteriormente al factor transcripcional inducible por hipoxia tipo 1 (HIF-1). Este factor consta de dos subunidades: HIF-1α, sensible al oxígeno, y HIF-1β, expresada constitutivamente. HIF1 activa la transcripción de genes que codifican enzimas, transportadores y proteínas mitocondriales que disminuyen la utilización de oxígeno al cambiar el metabolismo oxidativo al metabolismo glicolítico y además aquellos involucrados en la angiogénesis y diferenciación celular. Las investigaciones paralelas en la enfermedad von Hippel-Lindau (VHL), un desorden autosómico dominante, permitieron descubrir el mecanismo de degradación de HIF1 en condiciones de normoxia y como se estabiliza bajo hipoxia. El impacto de HIF en clínica radica en el establecimiento de nuevas dianas terapéuticas para combatir la anemia y diversas enfermedades cardiovasculares. HIF promueve la angiogénesis a través de la expresión del factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF), agente cardioprotector con potencial para tratar la isquemia/reperfusión, hipertrofia patológica e insuficiencia cardíaca.

Palabras clave: HIF-1; hipoxia; angiogénesis; ECV

Abstract

The Nobel Prize in Physiology-Medicine was awarded to Drs. Gregg Semenza, William Kaelin and Sir Peter Ratcliffe for their research in the molecular machinery that regulates the expression of genes sensitive to the change in oxygen levels. The synthesis of erythropoietin induced by the decrease levels of oxygen in the blood led to investigate the promoter of the erythropoietin gene where the so-called hypoxia response elements (HRE) were described. Semenza et al. described a protein that binds to HREs and called it hypoxia-inducible transcriptional factor (HIF) that regulates gene expression among those involved in angiogenesis, cell differentiation and glycolytic enzymes. HIF presents two oxygen-sensitive subunits HIF-1α and HIF-1β constitutively expressed. In parallel, Kaelin et al. investigated von Hippel-Lindau disease (VHL), an autosomal dominant disorder, discovering a mutation of this protein generated a behavior similar to hypoxia. The impact of HIF-1α lies in the search for new strategies such as hydrolase inhibitors to combat prevalent diseases, including anemia and cardiovascular diseases These compounds promote the expression of vascular endothelial growth factor (VEGF), a cardioprotective agent with potential use in pre- and post-conditioning therapy, cardiac hypertrophy and heart failure.

Premio Nobel en Fisiología-Medicina 2019

El reciente Premio Nobel en esta área se confirió a los Dres. Gregg Semenza (Johns Hopkins University), William Kaelin Jr; (Harvard University) y Sir Peter Ratcliffe (Oxford University) por sus notables contribuciones para dilucidar cómo nuestras células sensan y se adaptan a los cambios en los niveles de oxígeno mediante la identificación de la maquinaria molecular esencial que regula la expresión de genes a dichos cambios. La importancia de sus descubrimientos radica en la promesa del desarrollo de nuevas estrategias para combatir la anemia, cáncer, enfermedades cardiovasculares y muchas otras patologías1),(2.

La necesidad del oxígeno en las células

Desde hace varios siglos hemos reconocido que el oxígeno cumple un papel vital en el metabolismo energético mitocondrial en prácticamente todas las células de nuestro organismo, dado que se requiere en procesos bioquímicos claves que permiten la conversión oxidativa de los combustibles químicos presentes en nuestra dieta a energía (ATP). Otto Warburg, Premio Nobel de Fisiología-Medicina en 1931 describió los sistemas enzimáticos que forman el proceso respiratorio que media esta conversión. A lo largo de la evolución, un hito clave fue la aparición de oxígeno en nuestra atmósfera y su utilización por las primeras formas de vida. La teoría endosimbionte sostiene que esas primeras formas de vida colonizaron las células procariontes, permitiendo a las células vegetales y animales generar grandes cantidades de ATP mediante los cloroplastos y mitocondrias, respectivamente. Posteriormente, se desarrollaron en los seres pluricelulares mecanismos para asegurar un suministro basal de oxígeno a las células y tejidos. Los cuerpos carotideos, adyacentes a las grandes arterias en ambos lados del cuello, contienen células especializadas que sensan los niveles de oxígeno en la sangre. El Dr. Corneille Heymans (Premio Nobel de Fisiología y Medicina 1938) descubrió cómo los niveles sanguíneos de oxígenos son sensados por los cuerpos carotídeos, comunicándose directamente con el cerebro para controlar la frecuencia respiratoria. Sin embargo, a pesar de estos significativos avances, se desconocía hasta hace un par de décadas atrás los mecanismos moleculares de cómo las células sensan y se adaptan a cambios en los niveles de oxígeno1.

Primeros descubrimientos: eritropoyetina e hipoxia

Hoy sabemos que la eritropoyetina regula indirectamente los niveles de oxígeno al controlar la producción de nuevos glóbulos rojos a través de la eritropoyesis. Esta área de investigación se desarrolló a partir del hallazgo que una disminución del oxígeno en la sangre (hipoxia) inducia la síntesis de eritropoyetina por las células peritubulares del riñón3. Sin embargo, otro indicio clave para descubrir el mecanismo sensor de los niveles de oxígeno, surgió a partir de la evidencia que la intoxicación por cobalto aumentaba la masa de glóbulos rojos (eritrocitosis o policitemia). Inicialmente se pensó que la hipoxia sólo genera respuestas adaptativas en el hígado y riñón4),(5, pero observaciones posteriores mostraron que otras células también se adaptaban dinámicamente a variaciones en los niveles de oxígeno. Así, Maxwell y Ratcliffe revelaron inicialmente que el promotor del gen de la eritropoyetina contenía secuencias nucleotídicas de 256 pares de bases específicas (hoy en día denominadas como hypoxia-responsive element, HRE) y que estas secuencias se encontraban también presentes en otros genes(6).

Las secuencias HRE son los sitios de reconocimiento y de unión para factores de transcripción activados bajo condiciones de anemia e hipoxia(6). En 1992, Semenza y cols. descubrieron una proteína que se unía selectivamente a estas secuencias HRE y que denominaron factor transcripcional inducible por hipoxia (HIF). Este nuevo factor controla la expresión de diversos genes blancos, entre los que se incluyen a aquellos que codifican a las enzimas glucolíticas7.

En forma paralela, Kaelin y cols. investigaron las causas de la enfermedad de von Hippel-Lindau (VHL), un raro desorden autosómico dominante con mutaciones en el gen VHL asociado a mayor riesgo de cáncer y un defecto en la proteína VHL origina un comportamiento similar a la hipoxia8. A partir de estos estudios, Ratcliffe y cols. describieron que VHL media la degradación de HIF-1α y que una mutación en esta proteína mantiene HIF activo, mostrando que VHL interactúa físicamente con HIF-1α y promueve su degradación en condiciones de normoxia9.

Factor transcripcional HIF-1: estructura y regulación

HIF-1 es una familia de factores de transcripción que regulan la expresión de genes vinculados a la angiogénesis, diferenciación celular, metabolismo anaeróbico inducidos por la hipoxia(10). HIF-1 es un heterodímero con dos subunidades HIF-1α de 120 kDa sensible al oxígeno y HIF 1β también conocido como Translocador Nuclear de Receptor de Aril hidrocarburos (ARNT) de 91-94 kDa expresado constitutivamente e independiente de la disponibilidad del oxígeno y es estable en condiciones de normoxia12. Existen tres isoformas de HIF α conocidas: HIF-1α, HIF 2α y HIF-3α. La subunidades α son proteínas que tienen una estructura de helix loop-helix (bHLH), característica de varias familias de factores transcripcionales cuya actividad se regula por dimerización de sus subunidades, siendo en este caso esencial para su interacción con HIF-1β11. En cambio, HIF-1α detecta el oxígeno y en su presencia conduce a su hidroxilación, poliubiquitinación y degradación por la vía proteosomal, resultando en una vida media de aproximadamente 5 minutos13. HIF-α contiene dos dominios de transactivación en los terminales amino y carboxilo así también un dominio de degradación dependiente de oxígeno (ODD) que contiene dos conservados residuos de prolina que regula su estabilidad dependiente del oxígeno. Una reducción en los niveles de oxígeno produce estabilización de HIF-1α, siendo una de las respuestas a la hipoxia13),(14.

Figura 1 Estructura y regulación del factor transcripcional inducible por hipoxia tipo 1 (HIF-1). (A) HIF está formado por una subunidad α que presenta tres isoformas HIF-1, 2 y 3, todas sensibles al oxígeno por la presencia de los dominios ODD (oxygen dependent degradation domain), que dimerizan con la subunidad HIF-1β o ARNT expresada constitutivamente. Ambas subunidades comparten los motivos estructurales PAS (dominio de interacción proteína-proteína) y N terminal bHLH (hélice-loop-hélice básico), necesarios para su dimerización y unión a las secuencias de elementos de respuesta a hipoxia (HRE), respectivamente. La subunidad HIF 1α contiene los dominios de transactivación (TAD), responsables de la estabilización de HIF-1α ante su degradación y actividad transcripcional al interactuar con co-activadores. Además en el dominio TAD se encuentran los aminoácidos prolina (P) y asparagina (N) blanco de las hidroxilasas. (B) En condiciones de normoxía, las propil-4-hidroxilasas (PHD) y el factor inhibidor de HIF-1 (FIH) utilizan el oxígeno disponible para hidroxilar los residuos de P y N de HIF-1α, el cual es reconocido por la E3 ligasa Von Hippel-Lindau (VHL) y degradado por la vía proteosomal. En hipoxia, la reducción del oxígeno disponible inhibe a las hidroxilasas y permite la estabilización de HIF-1 α. De esta manera HIF-1α y HIF-1β dimerizan y translocan al núcleo para unirse a las secuencias HRE e iniciar la transcripción de génica. 

Las otras isoformas tienen otras funciones específicas. HIF-2α desempeña un papel clave en la hipoxia crónica15 mientras que HIF-3α actúa como regulador negativo de HIF-1α y HIF-2α(16). HIF-2α, tiene una masa molecular de 118 kDa y 48% de similitud con HIF-1α. También presenta dos dominios de transactivación en N-terminal y C-terminal15. Sus genes blancos son diferentes y posee un mecanismo de regulación específico. HIF-3α (73 kDa) posee sólo el dominio N-terminal y se expresa predominantemente en el timo, pulmón, cerebro, corazón y riñón adulto17. En normoxia, HIF-3α se degrada por hidroxilación dependiente de oxígeno18, pero bajo condiciones de hipoxia actúa como un dominante negativo de HIF-1α y HIF-2α.19

La estabilidad de la proteína de HIF-1α está regulada por la enzima propil 4 hidroxilasa (PHD) mediante la hidroxilación en residuos específicos de la prolina, seguido de ubiquitinación y degradación proteosomal20. Adicionalmente, HIF-1α y HIF-2α también son regulados por un segundo sistema enzimático sensible al oxígeno que depende de la hidroxilación de una asparagina por FIH (Factor Inhibiting HIF-1) en el dominio de activación de HIF-α y que conduce a la inactivación de su actividad transcripcional. Esta reacción de hidroxilación es inhibida por cobalto y permite explicar las primeras observaciones en torno a los efectos de la intoxicación con este compuesto11.

Figura 2 HIF-1α y sus implicancias en enfermedades cardiovasculares. (A) La expresión de HIF-1α en los cardiomiocitos y células endoteliales se asocia con la regulación del factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) en células endoteliales, promoviendo la angiogénesis en estados isquémicos. (B) La activación de HIF-1α inducida por isquemia intermitente (pre-acondicionamiento cardiaco) reduce el tamaño del infarto en animales expuestos a isquemia/reperfusión (I/R). Este efecto depende de la inhibición de PHD y expresión de la óxido nítrico sintasa inducible (iNOS). (C) Frente a la falta de oxígeno, HIF 1α induce la activación de vías metabólicas que no dependen del oxígeno, induciendo la transcripción de genes asociados a la glicólisis como los transportadores GLUT1/3, piruvato quinasa M2 (PKM2), fosfofructoquinasa (PFK) y hexoquinasa 1 (HK1), entre otros. 

Tanto PHD como FIH introducen un grupo hidroxilo en HIF-α, específicamente en dos residuos de prolina en el dominio ODD, requiriendo α-cetoglutarato, hierro y oxígeno molecular y así estimula la interacción de HIF-α con la proteína (VHL). En condiciones de normoxia, la hidroxilación de HIF-α por PHD permite el reclutamiento de VHL E3 ligasa, poliubiquitinación y degradación de HIF-1 α(21). Sin embargo, bajo hipoxia, las enzimas PHD inhiben la hidroxilación de HIF-α, y, a su vez, impiden la unión de pVHL, conduciendo a la estabilización de HIF-α y su translocación al núcleo donde se heterodimeriza con HIF 1β. Este complejo activa a los genes que poseen secuencias HRE en sus promotores20),(22),(23.

HIF-1 y enfermedades cardiovasculares

Las enfermedades cardiovasculares son la principal causa de muerte a nivel mundial y en Chile24. Siendo una de las principales funciones del sistema cardiovascular el suministro de oxígeno, por tanto, ateroesclerosis una enfermedad altamente prevalente vinculada a una oxigenación insuficiente en los tejidos25 puede aumentar el riesgo de eventos cardiovasculares como infarto de miocardio o accidentes cerebro vasculares. Estudios mostraron que HIF-1α participa en la respuesta compensatoria frente a estos daños, funcionando como un regulador transcripcional de diversos genes que median la respuesta vascular a la hipoxia y a la isquemia.

En efecto, HIF-1 promueve la expresión de los factores angiogénicos: factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF), factor de crecimiento derivado de placenta (PGF), factor de crecimiento derivado de plaquetas tipo beta (PDGF-β), angiopoyetinas 1 y 2 (Angtp1 y Angpt2) El análisis de estos genes en cardiomiocitos, fibroblastos, células endoteliales vasculares y células del musculo liso vascular mostraron que cada tipo celular tiene un patrón diferente de expresión génica en respuesta a la hipoxia. HIF-1 además de promover la disponibilidad de oxígeno también activa la transcripción de genes que codifican enzimas, transportadores y proteínas mitocondriales que disminuyen la utilización de oxígeno al cambiar el metabolismo oxidativo al metabolismo glicolítico26),(27. Ante una perfusión tisular reducida como respuesta fisiológica se induce la actividad de HIF-1, que activa la transcripción de genes que codifica factores angiogénicos como VEGF. Este factor estimula el reclutamiento de células endoteliales hacia el sitio de hipoxia e induce su proliferación (angiogénesis y vasculogénesis), también induce expresión de genes codificantes para metaloproteinasas (MMP) que controlan el metabolismo de la matriz extracelular y maduración de los vasos sanguíneos en condiciones de hipoxia28),(29.

El trabajo de Lee Sang et al.30 enroló 37 pacientes infartados (27 hombres y 10 mujeres, edad promedio 65,9 años), a los cuales se les tomó una biopsia ventricular de las zonas infartadas y no infartadas como control. Los pacientes se estratificaron en los siguientes grupos: a) infarto temprano, b) infarto en evolución y c) estado de isquemia agudo. Un análisis molecular de las biopsias de la zona infartada mostró un aumento de HIF-1α en los tres grupos de pacientes, mientras que solo en los grupos de evolución de infarto e isquemia aguda hubo un aumento en la expresión de VEGF, en comparación a las muestras control en todos los casos. Esto da a entender que HIF-1α estaría regulando de forma temprana la expresión génica de las respuestas compensatorias ante estados hipóxicos y su expresión se mantendría en el tiempo para poder promover la expresión de VEGF y que este pueda preservar el tejido cardíaco en estados avanzados isquémicos. Además, identificaron la localización de ambas proteínas mediante inmunohistoquímicas, revelando que HIF-1α se encontraba en el núcleo de los cardiomiocitos y células endoteliales que rodeaban las terminaciones de vasos sanguíneos pequeños y VEGF que sólo se apreció en el citoplasma de las células endoteliales que rodeaban estas terminaciones de los vasos sanguíneos. Desde aquí se empezó a proyectar que HIF 1α podría estar regulando otros genes sensibles a hipoxia además de VEGF. Por otro lado en un estudio en un modelo de ratón de isquemia de extremidades de 8 y 13 meses evaluaron el efecto del envejecimiento y HIF-1 concluyendo que afecta a la remodelación vascular inducida por la isquemia al inhibir la inducción de HIF-1 y su genes, bloqueando la señales angiogénicas31.

HIF-1 media cardioprotección inducida por el precondicionamiento

El precondicionamiento isquémico es una estrategia cardioprotectora contra la isquemia/reperfusión (I/R), que consiste en la activación de mecanismos endógenos de sobrevida provocados por breves episodios de isquemia transitoria y reperfusión32. Este concepto ha evolucionado hacia el condicionamiento isquémico que incluye varias estrategias cardioprotectoras endógenas, entre las que propone a HIF-1 como cardioprotector en terapias de pre condicionamiento y post-condicionamiento frente a I/R. Algunos estudios clínicos han mostrado efectos beneficiosos del pre condicionamiento al disminuir el daño por reperfusión en pacientes infartados33), (34. La cardioprotección mediada por HIF-1 se podría explicar a través de la regulación de la expresión del gen de la óxido nítrico sintasa inducible (iNOS). Esta enzima está encargada de la producción de óxido nítrico (NO), siendo esencial para para el efecto cardioprotector del precondicionamiento en la fase tardía35. Otro estudio mostró la perdida completa del efecto cardioprotector del precondicionamiento en I/R prolongada en ratones con deficiencia parcial de HIF-1α36. Originalmente se postuló que la respuesta del pre condicionamiento implicaba principalmente al cardiomiocito. Sin embargo, investigaciones posteriores revelaron que la desactivación de HIF-1α y HIF-1β en las células endoteliales del corazón también afecta a la cardioprotección37. Se conoce que HIF-1α promueve la transcripción de genes relacionados con vías metabólicas menos dependientes de oxígeno, lo cual es imprescindible para mantener funciones celulares en la isquemia. HIF 1α induce la transcripción de genes asociados a la glicolisis (transportadores GLUT 1-3, gliceraldehído 3 fosfato deshidrogenasa (GAPDH), aldolasa tipo C (Al-doC) y la piruvato quinasa M2 (PKM2)38. También HIF-1α regula la oxidación de ácidos grasos, promoviendo la acumulación de lípidos por sobre su catabolismo, ya que la β-oxidación de ácidos grasos es más demandante de oxígeno que la oxidación de otros sustratos como la glucosa(39). En la misma línea, existe evidencia que la activación de HIF-1α fomenta el catabolismo de la fructosa en un proceso mediado por la inducción del factor de splicing 3B1 (SF3B1), el cual generar la isoforma C de la ceto hexoquinasa (KHK-C), como producto de la modificación postraduccional del transcrito del gen KHK. Este evento explica el aumento de la acidificación del medio extracelular (ECAR), lo cual es indicativo del metabolismo glicolítico anaerobio y disminución del consumo de oxígeno y menor fosforilación oxidativa bajo condiciones de hipoxia40.

El trabajo de Gui et al,41 informó, por primera vez, que HIF 1α regula la autofagia del cardiomiocito, promoviendo degradación de proteínas mediante la vía lisosomal para estimular la viabilidad celular frente a la hipoxia. La hipoxia también puede oxidar proteínas, causar estrés del retículo endoplásmico y activar la “respuesta a proteínas mal plegadas” (Unfolded Protein Response, UPR). Esta respuesta se activa en corazones de ratones infartados y en cultivo de cardiomiocitos bajo condiciones de hipoxia42), (43. Interesantemente, algunos trabajos han vinculado el estrés de retículo por hipoxia con una mayor actividad de HIF-144). Sin embargo, existen estudios contradictorios45 por lo que se requieren nuevas investigaciones que clarifiquen dicha asociación.

Implicancias de HIF-1α en la hipertrofia e insuficiencia cardíaca

Existe evidencia que relaciona HIF-1α al desarrollo de la hipertrofia cardíaca. Sus niveles proteicos están aumentados en muestras de corazón de pacientes con remodelado hipertrófico y con insuficiencia cardiaca terminal. A través de la generación de un modelo murino transgénico de HIF-1α constitutivamente estabilizado, se describió que su activación temprana es benéfica para mantener la función cardíaca en el contexto de la hipertrofia. Sin embargo, su activación crónica es deletérea, contribuyendo al remodelado metabólico patológico del corazón hacia la glicolisis46. El aumento en la estabilización de HIF-1α, mencionado anteriormente, también se ha observado en modelos experimentales de hipertrofia cardíaca patológica39. También HIF1 parece mediar el desarrollo de esteatosis cardíaca asociada a cardiomiopatía hipertrófica por un mecanismo dependiente de PPARγ, regulador maestro de la captación y anabolismo de lípidos a nivel cardiaco39. Otras evidencias sugieren que HIF-1α media el efecto de estímulos pro-hipertróficos como es el caso del péptido HIMF (factor mitogenico asociado a la hipoxia)47. Otros datos vinculan a HIF-1α con la insuficiencia cardiaca inducida por sobrecarga crónica de presión, efecto que es revertido por carvedilol. Se ha especulado que HIF-1α podría mediar los efectos benéficos de este fármaco en la insuficiencia cardíaca. Sin embargo, aún esta posibilidad es prematura y se requiere validar esta premisa48. Otras evidencias en modelos experimentales animales han descrito cambios en los niveles de HIF 1α durante la transición de hipertrofia cardiaca patológica a insuficiencia cardiaca. El trabajo pionero de Sano y cols49 mostró que los niveles proteicos de HIF-1α aumentan durante la primera fase del desarrollo de la hipertrofia cardiaca por sobrecarga de presión (hasta las dos semanas), probablemente para favorecer la angiogénesis, compensar la hipoxia presente en el corazón hipertrófico y mantener la función contráctil. Sin embargo, una sobrecarga de presión sostenida (mayor a dos semanas) aumenta la concentración de las especies reactivas del oxígeno y daño al DNA, generándose acumulación y activación del factor transcripcional p53 que interacciona con HIF-1, promueve su degradación y cese del proceso de angiogénesis. Sin embargo, los niveles elevados de p53 también estimulan la muerte del cardiomiocito por activación del programa de apoptosis, caracterizado por aumento de los niveles de la proteína pro-apoptótica Bax. La mayor muerte de cardiomiocitos dependiente de la sobrecarga crónica de presión da cuenta de la progresión de la insuficiencia cardiaca49.

Implicancias clínicas de HIF-1α

El descubrimiento de HIF-1α como el regulador maestro de la adaptación celular a la falta de oxígeno lo postula como un perfecto candidato para el tratamiento de la hipoxia aguda (intervenciones quirúrgicas o eventos isquémicos) y crónica (estenosis o insuficiencia vascular y secuelas post-operatorias)50. La utilización de moduladores de la función de HIF-1α ha tenido escasos resultados en el ámbito clínico, principalmente por el reducido tamaño de pacientes estudiados51, presencia de comorbilidades que interfieren con la terapia o por interacción con anestésicos u otros fármacos52.

La sobre-expresión de HIF-1α en tejidos humanos ha mostrado ser ineficiente o poco concluyente, sin cambios significativos respecto al grupo control tanto en músculo esquelético53 como en corazón51, lo que contrasta radicalmente con los cambios positivos observados en animales54. Estos resultados podrían deberse al efecto compensatorio de las hidroxilasas de HIF-1 que favorecían su rápida degradación. Este antecedente ha motivado el desarrollo de inhibidores de las hidroxilasas de HIF1 (PDH), a fin de “quitar su freno” y favorecer su acción50, presentado ventajas potenciales como costo, vía de administración (oral), perfil de niveles sanguíneos de hierro mejorado y la producción endógena de EPO a un nivel cercano al rango fisiológico. Los tratamientos con EPO recombinante tiene una elevada incidencia de ECV, por lo que estos inhibidores de PHD podrían reducir este riesgo al estimular la eritropoyesis en ausencia de altas concentraciones de EPO. Por otra parte, algunos inhibidores de PHD reducen los niveles de colesterol y presión arterial pero aún no se ha identificado sus mecanismos25. El uso de estos fármacos ha tenido una respuesta positiva en ensayos clínicos para el tratamiento de la anemia55)-(57. Sin embargo, ninguno se realizado en condiciones de isquemia cardiaca aguda debido a la limitada ventana temporal para que el fármaco realice su efecto.

En la actualidad se ha desarrollado un método menos invasivo, conocido como pre condicionamiento isquémico remoto, consistente en ciclos de isquemia intermitente en lechos vasculares lejanos (por ejemplo, en una extremidad) con efectos cardioprotectores. Hasta la fecha se han aprobado numerosos ensayos clínicos en fase II con esta metodología, asociados a intervenciones pre-operatorias que muestran una reducción de los marcadores de daño cardiaco posterior a la operación58),(59. Sin embargo, se requieren estudios de fase III dada la contradictoria evidencia60. En conclusión, el efecto cardioprotector de la modulación de HIF-1α en ensayos clínicos es poco concluyente y son necesarios más estudios para demostrar mejoras significativas en la sobrevida y calidad de vida de los pacientes.

Agradecimientos

Este trabajo fue apoyado por el proyecto FONDAP 15130011 (S.L.)

Referencias

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Recibido: 01 de Diciembre de 2019; Aprobado: 02 de Diciembre de 2019

Correspondencia: Dr. Sergio Lavandero. slavander@uchile.cl.

*Ambas son primeras autoras y contribuyen de igual manera a este manuscrito.

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