Los criterios de exclusión fueron:

Hipertensión arterial (presión arterial en reposo >140/90 mmHg en 2 instancias separadas), dislipidemia (colesterol total >200 mg/dL, LDL >100 mg/dL, HDL <40 mg/dL, triglicéridos >150 mg/dL), diabetes mellitus, resistencia a la insulina (HOMA >2.5), tabaquismo en cualquier grado, enfermedad cerebrovascular previa (antecedente clínico auto reportado), consumo diario de alcohol >40 g/día, uso de drogas, deterioro de la función renal (tasa de filtración glomerular <60 mL/min MDRD), historia familiar de muerte súbita, daño hepático, enfermedad autoinmune, neoplasia activa, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedades que alteren niveles de los biomarcadores estudiados (inflamación aguda o enfermedad infecciosa en el mes previo a la maratón) y el uso de los siguientes medicamentos: cualquier antihipertensivo, anorexígenos, antidepresivos y/o antibióticos.

Evaluación ecocardiográfica.

En todos los sujetos se realizó una ecocardiografía transtorácica según las guías de la Sociedad Americana de Ecocardiografía (SAE) durante el período de entrenamiento e inmediatamente posterior a la maratón. El examen lo realizó un operador entrenado, incluyendo vistas paraesternales y apicales mediante un transductor de matriz de fase de 2,5 a 5 MHz (VIVID 7; GE Medical Systems, Horten, Noruega). Se evaluaron los grosores parietales, los volúmenes cavitarios y la masa ventricular izquierda de acuerdo con las recomendaciones de la SAE¹⁸. La función sistólica de ambos ventrículos se calculó utilizando para el ventrículo izquierdo el método de Simpson biplano, expresándose como fracción de eyección (FEVI); mientras que para el ventrículo derecho se calculó el cambio de área fraccional (CAF); y el strain de la pared libre y global del ventrículo derecho mediante strain bidimensional (“spleckle tracking”)¹⁹; el desplazamiento del anillo tricuspídeo (TAPSE) mediante modo M y la velocidad sistólica del anillo lateral tricuspídeo mediante Doppler tisular. Las imágenes se adquirieron a una velocidad de cuadro de al menos 60 Hz.

Evaluación de biomarcadores.

En todos los sujetos se tomó una muestra sérica mediante punción directa de una vena ante cubital por una enfermera capacitada. Las muestras se colectaron previo a la carrera e inmediatamente posterior a ésta, en la línea de meta. Los niveles séricos de los biomarcadores PIIINP y galectina 3 se determinaron mediante un ensayo inmunoenzimático comercial (ELISA). Cada muestra se analizó por duplicado y el valor medio se obtuvo utilizando el método de curva estándar. Para la galectina-3 se usó el kit ELISA (R&D system). Los límites de detección fueron 16 ng /ml con un coeficiente de variación intraensayo de 3,8% e interensayo de 6,3%. Para PIIINP se usó el ensayo inmunoenzimático comercial de Cisbio Bioassays. Cada muestra se analizó por duplicado y se cuantificó por curva estándar, el límite de detección de PIIINP fue 36 ng/L con un coeficiente de variación intraensayo de 2,7 % e interensayo de 7,3%. Los recuentos de células sanguíneas, función hepática, renal y electrolitos plasmáticos se midieron por métodos estándar.

Análisis estadístico.

La distribución normal se evaluó con la prueba de Shapiro-Wilk. Las variables dependientes se evaluaron mediante la prueba de Wilcoxon y las independientes con Mann-Whitney U test. La asociación entre variables se evaluó con el método de Spearman. Se consideró significativo un valor p <0,05.

Ejercicio y remodelado cardíaco.

En el grupo de sujetos de mayor entrenamiento se observaron cambios estructurales significativos con respecto al grupo de sujetos menos entrenados. En comparación con el Grupo 2, los individuos del G1 presentaron mayores diámetros diastólicos (p=0,04, grosor de las paredes ventriculares, septal (p=0,005, y posterior (p=0,012, masa ventricular izquierda (p=0,001, y volumen auricular izquierdo (p=0,001), (Tabla 2).

Tabla 2 Características ecocardiográficas basales 

DTD: diámetro tele diastólico. DTS: diámetro tele sistólico. PS: pared septal. PP: pared posterior. VI: ventrículo izquierdo. FEVI: fracción de eyección del VI. FAC: cambio de área fraccional del VD: IMVI: índice de masa VI. VAI: volumen auricular izquierdo. *p<0.05 vs grupo <100 km/sem.

Efectos del ejercicio en la función ventricular.

La FEVI se elevó significativamente y de forma similar en los individuos de ambos grupos (p=0,0001, Tabla 3). Sin embargo, en los sujetos del G2 se observó caída de la función sistólica del ventrículo derecho, tanto por cambio de área fraccional (55±10 a 42%±18, p 0,03) como por deformación de la pared libre del VD (-24,0±3,6 a -19% ± 4,8, p 0,007). La deformación global del VD, TAPSE y la velocidad sistólica del anillo tricuspídeo lateral no presentaron diferencias significativas (Tabla 3).

Tabla 3 Efecto del ejercicio en la función ventricular 

FEVI: fracción de eyección del VI. CAF: cambio de área fraccional del VD. TAPSE: tricuspid annular plane systolic excursion. SGL VD: strain global longitudinal del ventrículo derecho. SLPL VD: strain longitudinal de la pared libre del ventrículo derecho. *p<0.05 vs pre-maraton.

Efectos del ejercicio en biomarcadores de fibrosis miocárdica.

Los niveles plasmáticos basales de galectina-3 no mostraron diferencias entre los atletas del G1 y G2 (p=0,369). En ambos grupos se observó un aumento significativo de la galectina-3 post-maratón sin diferencias entre G1 y G2 (6,8±2,2 a 19,7±4,9 ng/mL, p 0,01, y 6,0±1,1 a 19,4±5,9 ng/mL, p 0,01, respectivamente; (Figura 1). Los niveles plasmáticos basales del PIIINP no mostraron diferencias entre ambos grupos. En el grupo de mayor entrenamiento no se observó elevación significativa de este marcador (65±11 a 90±29 ng/mL, p=0,10), mientras que, en el grupo de menor entrenamiento se observó un aumento significativo post esfuerzo (61±16 a 94± 24 ng/mL, p=0,01, Figura 2).

Figura 1: Niveles plasmáticos de gelatina-3 pre y post-maratón en ambos grupos de entrenamiento *<0,05 vs pre. 

Figura 2: Niveles plamáticos PIIINP pre y post-maratón en ambos grupos de entrenamiento *<0,05 vs pre. 

Efectos del ejercicio en biomarcadores y ventrículo derecho.

La elevación de los niveles plasmáticos de galectina-3 no se correlacionaron con la función ventricular izquierda ni derecha en ninguno de los grupos. En el grupo G2, el aumento en niveles plasmáticos del PIIINP post maratón se relacionaron significativamente con la caída en el cambio de área fraccional del ventrículo derecho (Rho: -0,51; p=0,04). Este comportamiento no se observó en los atletas más entrenados (Rho: 0,19; p=0,52).

Ejercicio físico y biomarcadores.

Recientemente Salvagno et al, mostraron una elevación de biomarcadores de estiramiento y necrosis del miocardiocito, así como de fibrosis cardíaca luego de un esfuerzo físico intenso²⁰. En nuestra serie se evaluaron dos biomarcadores de inflamación y fibrosis miocárdica, resultando en un significativo aumento luego de la actividad física extenuante. Estos aumentos podrían deberse al estrés celular y eventual desarrollo de fibrosis producto de una intensa actividad física. Resultados de nuestro grupo muestran que luego de un esfuerzo extenuante, los niveles plasmáticos de marcadores de estrés oxidativo aumentan significativamente en los atletas menos entrenados²¹, lo cual podría asociarse a un menor remodelado cardíaco, adaptación celular y actividad antioxidante total²².

Es conocido que existe una adaptación sistémica y celular al estrés inflamatorio y metabólico, generada por el ejercicio físico regular, por lo que los atletas más entrenados estarían más adaptados a cargas de ejercicio mayores²³. Sin embargo, las respuestas sistémicas y fisiológicas al ejercicio son complejas y no se comprenden completamente debido a que incluyen una amplia gama de cambios metabólicos, inmunológicos y hormonales²⁴.

Biomarcadores y fibrosis.

La fibrosis se caracteriza por una sobreproducción y depósito de colágeno por los fibroblastos. El PIIINP plasmático se considera un bio marcador no invasivo que refleja el proceso de síntesis y degradación del colágeno, además del remodelado de la matriz extracelular cardiaca^15,16. Estudios anteriores han documentado niveles elevados de PIIINP en pacientes con una variedad de anomalías que influyen en la función o la estructura cardíaca²⁵. Hasta el momento no existen antecedentes en la literatura que relacionen los niveles séricos de PIIINP y el nivel de entrenamiento de los atletas. En este trabajo se observó un mayor aumento de PIIINP en aquellos individuos menos entrenados (menos adaptados). Al respecto, Hättasch et al. Evidenciaron una posible correlación negativa entre el incremento de biomarcadores y el nivel de entrenamiento medido en años, observando menor aumento en los corredores más experimentados¹⁴. Probablemente con galectina-3 no se observaron diferencias según el nivel de entrenamiento, porque ésta última está ligada a una gran cantidad de procesos biológicos como sobrevida celular, apoptosis, angiogénesis, inflamación y fibrosis y donde sus mecanismos de regulación son mucho más complejos y no solo tienen que ver con mecanismos de adaptación al esfuerzo²⁶.

Ejercicio intenso y ventrículo derecho.

La Gerche et al mostraron que posterior a un ejercicio máximo de corta duración, el VD tiene la capacidad de aumentar la contractilidad como mecanismo compensatorio⁶ y que después de un ejercicio intenso de resistencia, se evidencia una disfunción aguda del mismo, evaluado tanto por ecocardiografía como resonancia magnética cardíaca, a pesar de la función aparentemente normal del ventrículo izquierdo²⁷ Estos cambios agudos fueron reversibles en el seguimiento²⁸. Además, en algunos atletas , con RNM se observó realce tardío a nivel ventricular derecho, lo que sugiere la presencia de fibrosis en algunos atletas²⁹.

Estos cambios estructurales y funcionales del VD han sido referido por Hein Heidbuchel, como "cardiomiopatía ventricular derecha inducida por el ejercicio", lo que se encuentra asociado a arritmias en atletas de resistencia altamente entrenados³⁰. En nuestra serie, se observó una correlación significativa negativa entre una caída en la motilidad global del ventrículo derecho evaluada por cambio de área fraccional y la elevación de los productos de degradación del colágeno en aquellos individuos menos entrenados. Estos efectos podrían explicarse por un menor acondicionamiento lo que determina mayor estrés oxidativo e inflamación post esfuerzo en aquellos sujetos menos entrenados.

Si bien existe una concordancia significativa entre los estudios con respecto a la elevación de biomarcadores cardíacos inmediatamente después de un esfuerzo, su significado sigue sin estar claro. Estos son parámetros simples y no invasivos, por lo que se plantea su eventual utilidad clínica en la identificación de sujetos susceptibles y potencialmente en riesgo de un remodelado cardíaco adverso en el contexto de un entrenamiento intenso. No existe una correlación entre el ejercicio y su capacidad para mejorar la salud cardiovascular, la calidad de vida, y la longevidad en general. Se conocen claros beneficios del ejercicio aeróbico moderado en la población general en cuanto a sobrevida general, mortalidad cardiovascular y cáncer. Patil et al³¹ plantearon analizar la actividad física como una droga, que implica indicaciones y contraindicaciones, así como dosificación y sobredosis. Por lo que el rango de seguridad para la población general sería muy amplio y difícil de establecer. Debido a estos antecedentes y a nuestros resultados será necesario continuar evaluando estos biomarcadores de fibrosis miocárdica para ayudar al establecimiento y seguimiento del “entrenamiento” de individuos que superan la cantidad de actividad física habitualmente recomendada. Las principales limitaciones del estudio son el pequeño tamaño muestral, considerando la dificultad técnica de un estudio con análisis inmediatamente post maratón. Los biomarcadores PIIINP y galectina 3 no son específicos para miocardio, por lo tanto, estudios experimentales que incluyan biopsias miocárdicas o estudios con resonancia magnética se requieren para visualizar la fibrosis y confirmar nuestros resultados. Otra limitación es la evaluación de la función ventricular derecha que no consideró el uso de resonancia magnética. La evaluación por ecocardiografía tiene significativa variabilidad y el strain global del ventrículo derecho incorpora la motilidad del tabique interventricular. Finalmente, el estudio no incluyó población femenina y estos hallazgos no se pueden homologar a otro tipo de disciplinas.

Como conclusión, nuestros datos muestran que el ejercicio físico de alta intensidad produce un importante aumento de biomarcadores de fibrosis miocárdica, lo cual podría tener consecuencias adversas en la estructura y función cardíaca a lo largo del tiempo. Los productos

de degradación del colágeno aumentan posterior a un esfuerzo intenso e n sujetos con menor grado de entrenamiento se correlacionan significativamente con la caída de la función ventricular. Esto podría explicarse por una mejor adaptación asociado a menor remodelado adaptativo con respecto al grupo más entrenado