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Introducción
El ejercicio físico tiene un reconocido rol en la prevención de las enfermedades cardiovasculares1, evidenciando una relación inversa dosis dependiente entre actividad física y mortalidad2,3. Dicha reducción en mortalidad es producto de varios mecanismos, entre los cuales destaca un remodelado cardíaco favorable4,5.
Este remodelado se genera por medio de una expresión genómica que gatilla efectos moleculares, intersticiales y celulares, que a su vez producen modificaciones estructurales, eléctricas y funcionales en el sistema cardiovascular6.
Estas modificaciones son objetivables tempranamente, a meses de iniciado el entrenamiento, y son benignas y reversibles5. Ellas incluyen aumento del diámetro de ambos ventrículos7, aumento del grosor parietal del ventrículo izquierdo8, incluso, en ocasiones asociado a mayor trabeculación de éste9 y dilatación auricular izquierda4) con función diastólica normal.
En el extremo opuesto, existen atletas que al ser sometidos a altas cargas de entrenamiento, experimentan un remodelado cardiaco que sobrepasa la barrera de lo fisiológico y que ha sido asociado a efectos deletéreos, condición denominada miocardiopatía de “Pheidippides”10 y que incluye: hipertrofia ventricular izquierda asociada a fibrosis miocárdica11, aumento en la incidencia de fibrilación auricular12, aumento de la ateromatosis coronaria13) y mayor remodelado ventricular derecho. Este remodelado adverso es un elemento de aparición relativamente tardía, siendo necesario contar con predictores más precoces de respuesta frente al ejercicio. En este contexto, se ha estudiado la dinámica de diversos biomarcadores frente al ejercicio y que podrían ser predictores tempranos de mala adaptación cardíaca al entrenamiento. Algunos de estos marcadores estudiados carecen de significado patológico, como son el alza transitoria post ejercicio de las troponinas14 y del péptido natriurético (pro-BPN)15, que se pueden presentar hasta en un tercio de los maratonistas10.
En tanto que otros marcadores relacionados a actividad inflamatoria (Interleukina 6) y estrés oxidativo (Malondialdehído)16 pueden tener un potencial significado patológico y se comentan a continuación.
Interleukina-6 (Il-6)
La IL-6 es una citokina mediadora de la respuesta de fase aguda que, además, es sintetizada por el músculo esquelético contráctil, siendo liberada al intersticio y a la circulación sistémica en respuesta al ejercicio17,18. Su concentración plasmática queda determinada por la intensidad y duración del ejercicio, independiente del tipo de ejercicio realizado, objetivando un aumento en sus niveles de hasta 100 veces posterior a una maratón19. En cuanto a su cinética, la IL-6 alcanza un máximo dentro las primeras horas de iniciado el ejercicio, disminuyendo rápidamente al finalizar la competencia. Su rol es modular la respuesta inmunológica y metabólica del organismo frente al esfuerzo, como, por ejemplo, aumentando la entrega de glucosa por parte del hígado y estimulando la lipólisis. Ha sido propuesto que el entrenamiento físico sostenido produce una disminución en los niveles basales de IL-6, además de frenar su alza post ejercicio20, siendo este fenómeno uno de los mecanismo bioquímicos que se ha sugerido como adaptación en atletas entrenados17. Además, se ha propuesto que un alza desmedida, tanto de forma basal, como post actividad física, puede identificar a sujetos con respuestas “mal adaptativas” frente al ejercicio.
Malondialdehído (MDA)
La peroxidación lipídica es el proceso de degradación oxidativa de los lípidos, en el cual los radicales libres degradan ácidos grasos de la membrana celular. El estrés oxidativo refleja un desbalance entre la producción de especies de oxígeno reactivo y la actividad y cantidad de las defensas antioxidantes del organismo, que cuando son sobrepasadas, se produce daño tisular y celular. El MDA es un producto final de este proceso y puede ser medido en plasma, tejidos y orina mediante diversas técnicas. Es el marcador que con más frecuencia se utiliza para evaluar el nivel de estrés oxidativo en atletas y al igual que la IL-6 tiene una cinética de liberación aguda en relación a la actividad física.
La relación entre ejercicio y estrés oxidativo es compleja, ya que varía dependiendo del tipo de ejercicio, su duración, la intensidad, el nivel de entrenamiento previo y de la capacidad antioxidante total de cada atleta21, reportándose que un mayor entrenamiento físico aumenta la capacidad antioxidante total22.
Biomarcadores, Remodelado Cardíaco y Ejercicio
La cinética de estos biomarcadores en relación al ejercicio ha sido estudiada, pero no existe claridad en cómo la intensidad de entrenamiento previo influye en la magnitud de su alza, ni de la asociación con el grado de remodelado cardiaco. Aspecto de interés, pues actualmente un creciente número de atletas realiza actividad física de alta intensidad, existiendo en este grupo individuos biológicamente susceptibles que presentarán un remodelado cardiaco patológico asociado a eventos clínicos adversos.
Y es aquí donde los biomarcadores descritos pueden tener un rol en la identificación y estratificación de dichos deportistas.
El objetivo de este trabajo es evaluar la actividad de IL-6 y MDA en respuesta a una maratón en atletas con distinto nivel de entrenamiento previo y el remodelado cardíaco asociado.
Sujetos y Métodos
Sujetos
La muestra incluyó 16 atletas hombres entre 18 y 50 años, que completaron la maratón de Santiago de Chile del día 2 de abril de 2017 con un recorrido total de 42 km. Todos habían terminado al menos tres maratones dentro de los últimos cinco años.
Los criterios de exclusión fueron: HTA (presión arterial en reposo >140/90 mmHg en 2 instancias separadas, dislipidemia (colesterol total >200 mg/dl, LDL >100 mg/dl, HDL <40 mg/dl, triglicéridos >150 mg/dl), diabetes mellitus, resistencia a la insulina (HOMA >2.5), tabaquismo en cualquier grado), enfermedad cerebrovascular, abuso de alcohol o drogas, uso de suplementos nutricionales, deterioro de la función renal definido como una tasa de filtración glomerular <60 ml/min, historia familiar de muerte súbita, falla hepática, enfermedad autoinmune, neoplasia activa, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedades que alteren niveles de los biomarcadores estudiados (inflamación aguda o enfermedad infecciosa en las 4 semanas previas al estudio) y el uso de los siguientes medicamentos: cualquier anti-hipertensivo, anorexígenos, anti-depresivos, antibióticos.
El estudio contó con la aprobación del comité de ética de las instituciones participantes y se encontraba en concordancia con la declaración de Helsinki.
Métodos
Estudio prospectivo, simple ciego. A todos los atletas se les realizó de manera basal (durante la semana previa al evento) e inmediatamente al finalizar la maratón (dentro los 5 min de finalizar la prueba), una punción venosa para la toma de muestras séricas destinadas al análisis de los biomarcadores IL-6 y MDA. Asimismo, se realizó una ETT basal e inmediatamente al finalizar la competencia (en la línea de llegada). Mediante un cuestionario ad-hoc se estimó la intensidad auto-reportada de entrenamiento en las 16 semanas previas a la maratón, estableciendo así dos grupos de análisis; Grupo 1: alta carga de entrenamiento ≥100 km/semana y Grupo 2: baja carga de entrenamiento <100 km/semana. El límite de 100 km para definir la carga previa de entrenamiento se fundamentó en protocolos institucionales sobre el entrenamiento en maratonistas (Figura 1).
Figura 2 Tiempo de maratón en cada grupo G1: Grupo 1: Alta carga de entrenamiento. G2: Grupo 2: Baja carga de entrenamiento
Ecocardiografía
Se realizó un ETT pre y post maratón utilizando un equipo portátil Vivid I, General Electric, Healthcare, Horton, Norway, con un transductor de 1.57/3.54 MHz. Se adquirieron vistas tradicionales desde la ventana paraesternal, apical y subcostal, para la cuantificación de las cámaras cardíacas según las recomendaciones de la Asociación Americana de Ecocardiografía (ASE). Las variables registradas se resumen en la Tabla 1. Utilizando el software del fabricante (EchoPAC BT 12 GE Healthcare, Horton, Norway) las imágenes fueron almacenadas para su análisis por ecocardiografistas expertos, ciegos al nivel de entrenamiento basal y a los resultados de los biomarcadores en los atletas.
Biomarcadores
Se determinaron, de forma basal e inmediatamente posterior a finalizar la maratón, niveles plasmáticos de malondialdehído (MDA) mediante la evaluación del contenido de substancias reactivas al ácido tiobarbitúrico (30) y niveles de IL-6 mediante técnica de ELISA con un kit comercialmente disponible. Las muestras fueron analizadas en el Laboratorio de Biología Molecular de la Pontificia Universidad Católica de Chile.
Análisis estadístico
Cada variable fue estudiada para evaluar su distribución normal. Las variables continuas se expresaron como medias ± desviación estándar y las categóricas como cuentas y porcentaje. Se analizaron de forma basal y post-ejercicio para cada grupo (alta carga de entrenamiento vs baja carga) las variables biodemográficas, ecocardiográficas y de los BMC que se resumen en la Tabla 1. Para establecer diferencias en las variables mencionadas se utilizaron las pruebas de Mann-Whitney, test de Wilcoxon y test de Kruskal-Wallis, según correspondía. Se consideró significativo una p <0.05.
Resultados
La muestra quedó compuesta por 16 maratonistas, 8 en cada grupo según el nivel de entrenamiento previo (alto y bajo). La edad promedio fue de 39 ± 6 años y el promedio de los años de entrenamiento fue 7,6 ± 4 años, no hubo diferencias biodemográficas significativas entre los grupos (Tabla 2). Todos los competidores finalizaron la maratón dentro de los tiempos establecidos por la organización. No obstante, el grupo altamente entrenado completo la maratón en un menor tiempo que el grupo con menor entrenamiento previo (185.75 ± 14.87 vs 219.75 ± 24.92 min, p <0.01) (Figura 2). Los resultados de las variables ecocardiográficas y de los biomarcadores (IL-6, MDA) de cada grupo se resumen en la Tabla 3.
Tabla 3 Variables ecocardiográficas y biomarcadores en cada grupo.
S.L.G.: Strain longitudinal global del ventrículo izquierdo. VIAI: Volumen indexado auricular izquierdo. NS: no significativo, **: p<0.01
Estrés Oxidativo (MDA)
El grupo mejor entrenado (Grupo 1) no presentó un alza significativa de los niveles de MDA luego de la maratón: PRE-0.17 ± 0.13 uM/L, POST 0.67 ± 0.59 uM/L, en cambio el grupo peor entrenado (Grupo 2) tuvo una significativa alza post maratón: MDA PRE-0.29 ± 0.24 uM/L, POST 1.01 ± 1.15 uM/L (Figura 3).
Inflamación (Il-6)
Basalmente los sujetos mejor entrenados presentaron una tendencia a tener menores niveles de IL-6 (Grupo 1: 2.50 ± 1.35 pg/ml vs Grupo 2: 4.65 ± 5.89 pg/ml), diferencia que alcanzó a ser estadísticamente significativa, así como tampoco se evidenciaron diferencias significativas en la magnitud del alza de IL-6 entre los grupos (Figura 4).
Remodelado cardíaco
El Grupo 1 presentó un mayor remodelado cardíaco evidenciado por una mayor masa ventricular izquierda G1:91± 21 g/m2 vs G2: 73 ± 12 g/m2, p<0.05 (Figura 5) y un mayor volumen indexado auricular izquierdo:G1: 39.4 ± 12.6 ml/m2 vs G2: 30.6 ± 4.6 ml/m2, p <0.05 (Figura 6), sin asociarse a cambios en los parámetros funcionales del ventrículo izquierdo (FEVI, SLG) ni del ventrículo derecho (TAPSE, FAC) (Tabla 3). Sin embargo, no encontramos correlación entre el alza de los biomarcadores y el grado de remodelado cardíaco (MVI, VIAI).
Discusión
Cada vez hay más pruebas de que el ejercicio intenso y prolongado puede inducir fibrosis miocárdica, fibrilación auricular, enfermedad aterosclerótica coronaria, mayor remodelado bi-ventricular y elevación de biomarcadores inflamatorios y otros asociados a daño miocárdico como son Interleukinas 6, 8 y 10, proteínas inflamatorias de macrófagos (MIP) 1, receptores de necrosis tumoral (TNF) y Rho kinasa entre otros19. Los resultados de esta serie muestran que después de un esfuerzo intenso como es correr una maratón, los niveles plasmáticos del marcador de estrés oxidativo MDA aumentan significativamente en los atletas peor entrenados. Dillard et al23 hacia fines de los años 1970 describió que el ejercicio físico produce la elevación de marcadores de estrés oxidativo en humanos.
Desde entonces, se han publicado muchos trabajos que muestran la asociación entre diferentes marcadores de estrés oxidativo y diferentes tipos y dosis de ejercicio, sin una asociación clara con el remodelado cardiovascular o el impacto clínico24. Agregado a lo anterior, nuestros hallazgos sugieren que el nivel de entrenamiento previo influencia la respuesta de estrés oxidativo post-ejercicio.
Específicamente, planteamos que en sujetos altamente entrenados existe una atenuación de dicha respuesta, la que podría ser explicada porque un mayor entrenamiento, asociado a un mejor remodelado cardíaco, produce una mayor actividad antioxidante total mediante el aumento de los niveles de superóxido dismutasa 25, aspecto que actualmente se está evaluando en esta serie.
En este grupo de atletas determinamos, además, que el ejercicio intenso, también induce un aumento importante de los niveles plasmáticos de IL-6. Sin embargo, al igual que lo reportado por Scott et al26, en este trabajo el nivel de entrenamiento previo no afectó la respuesta de IL-6 como otros autores han sugerido17. Como explicación a esto, se puede mencionar que la respuesta inflamatoria al ejercicio es compleja y, probablemente dependa, además del estado del entrenamiento, de otros factores como: la edad, el sexo y la disciplina del ejercicio practicada27.
Los datos aquí publicados, permiten plantear futuras líneas de investigación relacionadas con el rol de algunos biomarcadores en identificar procesos de adaptación patológica y remodelado cardíaco adverso frente al ejercicio.
La cuantificación de esta respuesta oxidativa podría tener utilidad en identificar procesos de mala adaptación al ejercicio en corredores de maratón. Finalmente, es interesante evaluar si la suplementación con antioxidantes en el grupo peor entrenado es capaz de mitigar el alza de MDA evidenciada.
Conclusiones
Posterior a un esfuerzo intenso se produce un aumento de los niveles de IL-6 y MDA. Los atletas mejor entrenados presentaron una menor respuesta de estrés oxidativo frente a una maratón y, además, manifestaron una tendencia no significativa a tener menores niveles basales de inflamación (IL-6). Finalmente, respecto a las variables ecocardiográficas estudiadas, ambos grupos presentaron similar función sistólica bi-ventricular y deformación del ventrículo izquierdo. Sin embargo, el grupo mejor entrenado presentó un mayor remodelado del corazón izquierdo, evidenciado por una mayor masa del ventrículo izquierdo y mayor volumen de la aurícula izquierda.
Limitaciones
Nuestro trabajo tiene limitaciones relacionadas al reducido tamaño de la muestra, la ausencia de seguimiento posterior a los atletas (en seguimiento actualmente), la exclusiva participación de atletas de sexo masculino y que es incierto si los resultados son extrapolables a otra disciplina deportiva. En cuanto a la evaluación del estrés oxidativo, no está objetivada actualmente la actividad antioxidante total de cada atleta, que se asume mayor en el grupo mejor entrenado. Eso puede ser uno de los mecanismos que frenaría el alza del MDA, aspectos que son actualmente materia de investigación
