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Revista chilena de cardiología

On-line version ISSN 0718-8560

Rev Chil Cardiol vol.29 no.1 Santiago  2010

http://dx.doi.org/10.4067/S0718-85602010000100011 

Rev Chil Cardiol 2010; 29:100-116

ARTICULO DE REVISIÓN

 

Infarto perioperatorio en cirugía no-cardíaca y dexmedetomidina

Perioperative myocardical infaction in non-cardiac surgery and dexmedetomidine

 

Mauricio Ibacache1,2, Zully Pedrozo2, Carolina Fernández2, Gina Sánchez2,3, Sergio Lavandero2,3,4.

1 Departamento de Anestesiología, Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile.
2 Centro FONDAP Estudios Moleculares de la Célula.
3 Departamento de Bioquímica y Biología Molecular, Facultad de Ciencias Químicas y Farmacéuticas,
4 Instituto de Ciencias Biomédicas, Facultad de Medicina, Universidad de Chile, Santiago, Chile.

Dirección para correspondencia


Resumen

La patología cardiovascular es la primera causa de muerte en Chile y en el mundo. Desde el punto de vista quirúrgico, anestesiólogos y cirujanos enfrentan más frecuentemente pacientes mayores con patología cardiovascular. La incidencia de isquemia miocárdica en pacientes de alto riesgo, sometidos a cirugía no-cardíaca, es cercana al 40% durante el perioperatorio. La incidencia de infarto miocárdico y muerte en cirugía no-cardíaca, oscila entre 1 y 5%. Existe una estrecha relación entre los eventos isquémicos perioperatorios y el aumento de la morbimortalidad cardiovascular. Por este motivo, se han desarrollado medidas terapéuticas orientadas a disminuir la incidencia de isquemia perioperatoria y aminorar el daño asociado a ella. La adecuada identificación de pacientes de riesgo, la optimización del tratamiento médico de patologías asociadas y el uso de fármacos cardioprotectores durante el perioperatorio, han mostrado disminuir la incidencia de complicaciones cardíacas.

Dexmedetomidina es un agonista α2-adrenérgico de uso frecuente en anestesia. La evidencia sugiere que posee propiedades cardioprotectoras que podrían beneficiar a pacientes quirúrgicos de alto riesgo cardiovascular. La cardioprotección conferida por dexmedetomidina estaría mediada por la modulación del sistema nervioso autónomo. La disminución de la frecuencia cardíaca y de la presión arterial observada durante su uso, evitarían el desbalance entre aporte y demanda de oxígeno miocárdico y atenuarían el estrés sobre placas ateromatosas inestables. Hasta este momento se desconoce si dexmedetomidina produce precondicionamiento cardíaco y si activa vías transduccionales asociadas a cardioprotección. Frente a la actual realidad epidemiológica en Chile y el mundo, es importante estudiar y definir, cuales son los fármacos de uso frecuente en anestesia con capacidad cardloprotectora y los mecanismos Involucrados en esta protección. Sería Interesante lograr dicha definición respecto del uso perloperatorlo de dexmedetomidina.


Cardiovascular disease is the leading cause of death In Chile and worldwide. Anesthesiologists and surgeons often face more elderly surgical patents with cardiovascular disease. The incidence of myocardial Ischemia in patents at high risk, undergoing non-cardiac surgery is about 40% during the perioperative period. The incidence of myocardial Infarction and death in non-cardiac surgery is between 1 and 5%. There is a close relationship between perioperative Ischemic events and increased cardiovascular morbidity and mortality Therefore, therapeutic approaches have been developed to reduce the Incidence of perioperative Ischemia and lessen the damage associated with it. The proper Identification of patients at risk, optimizing the medical treatment of associated diseases and the use of cardioprotective drugs during the perioperative period have shown to decrease the Incidence of cardiac complications.

The α2-adrenergic agonist dexmedetomidine is commonly used in anesthesia. The evidence suggests that possesses cardioprotective properties that could benefit surgical patients at high cardiovascular risk. The cardioprotection conferred by dexmedetomidine would be mediated by modulation of the autonomic nervous system. The decrease in heart rate and blood pressure observed during its use could avoid the Imbalance between supply and myocardial oxygen demand and lessen the stress on unstable athermanous plaques. So far it is unknown whether dexmedetomidine produces cardiac preconditioning by activating cardioprotective-signaling pathways.

Faced with the current worldwide epidemiologic situation, It would be Important to study the cardioprotective capacity of drugs frequently used in anesthesia and the mechanisms Involved In that protection. It would be interesting to achieve that definition regarding the perioperative use of dexmedetomidine.

Key Words: perioperative ischemia, α2 - adrenergic agonist, cardioprotection, dexmedetomidine, Myocardial infarction, beta-adrenergic receptor.


Introducción

Complicaciones perioperatorias

En países desarrollados, un elevado porcentaje de los pacientes adultos que enfrentan una cirugía corresponden a enfermos coronarios1. Si analizamos las complicaciones cardiovasculares que ocurren en estos pacientes, la gran mayoría tiene relación con enfermedad coronaria preexistente. Se ha descrito que alrededor del 1 al 5% de los pacientes sometidos a cirugía presentan eventos cardiovasculares graves tales como: muerte de causa cardíaca, infarto del miocardio, arritmias e insuficiencia cardíaca2,3. En pacientes con elevado riesgo cardiovascular, algunos investigadores han descrito incidencias cercanas al 34% para este tipo de eventos4. En Chile, no se cuenta con estadísticas respecto de esta situación, pero tomando en cuenta los antecedentes epidemiológicos disponibles, es poco probable que la incidencia de enfermedad coronaria, de isquemia perioperatoria y de eventos cardiovasculares perioperatorios, sean inferiores a las descritas internacionalmente. En nuestro país, la mortalidad por causa cardiovascular se ubica en primer lugar y corresponde aproximadamente al 27% de las muertes totales5. La enfermedad coronaria corresponde al 36% de las muertes de causa circulatoria y es causa de muerte en aproximadamente el 8% de la población chilena5,6. Dos aspectos preocupantes durante las últimas décadas son: el aumento de la prevalencia de factores de riesgo asociados a enfermedad cerebrovascular y coronaria, en los menores de 50 años7-9 y el acelerado envejecimiento de la población chilena. Este último hecho es de la mayor relevancia en las proyecciones de muerte de causa cardiovascular, puesto que el crecimiento en edad se asocia al desarrollo de patologías crónicas predisponentes tales como: aterosclerosis y enfermedad coronaria.

Manejo perioperatorio

Los hechos descritos han motivado que investigadores y médicos se focalicen en el estudio del riesgo cardiovascular perioperatorio, con el propósito de evitar o disminuir la ocurrencia de complicaciones cardiovasculares. En este sentido, el American College of Cardiology y la American Heart Association (ACC/AHA) han generando las Guías de Evaluación Cardiovascular y Cuidados Perioperatorios para Cirugía No-Cardíaca, cuya última actualización se realizó en el año 200710. Estas guías entregan una base sólida para la estratificación de pacientes quirúrgicos, mediante la identificación de factores de riesgo cardiovascular específicos y la evaluación de su estado funcional. Proponen una serie de algoritmos de toma de decisiones, relacionados con el estudio y manejo preoperatorio de estos pacientes. Las medidas orientadas a disminuir la ocurrencia de eventos de isquemia miocárdica perioperatoria y sus complicaciones cardiovasculares asociadas, son: 1) una acertada determinación del riesgo perioperatorio para cada paciente particular, 2) optimizar el tratamiento médico perioperatorio, 3) una adecuada monitorización cardiovascular perioperatoria y 4) definir la necesidad de revascularización miocárdica preoperatoria. En relación al tratamiento médico preoperatorio de patologías preexistentes, se recomienda que al momento de enfrentar una cirugía, las enfermedades concomitantes estén compensadas y en tratamiento. El otro aspecto fundamental del manejo médico, hace referencia al uso perioperatorio de fármacos con propiedades cardioprotectoras. Las guías del ACC/AHA recomiendan el uso de bloqueadores ß-adrenérgicos en determinados pacientes sometidos a cirugía. Sin embargo, actualmente la indicación perioperatoria de ß-bloqueadores está siendo cuestionada y es materia de una profunda revisión debido al aumento de complicaciones cerebrovasculares asociadas a su uso perioperatorio11. Pareciera ser que los ß-bloqueadores son útiles y beneficiosos durante el perioperatorio en un grupo reducido de pacientes con alto riesgo cardiovascular10. El uso de estatinas en pacientes de riesgo intermedio y alto es recomendado. No sólo mejorarían el perfil lipídico de estos pacientes, evitando el crecimiento de placas de ateroma, sino que también mejoraría la función endotelial, disminuiría la inflamación y estabilizaría las placas en riesgo de accidentarse. Diversos estudios y meta-análisis han mostrado que la mantención de este tipo de fármacos durante el perioperatorio disminuye la incidencia de complicaciones cardiovasculares12,13. Sin embargo, la administración aguda en el escenario quirúrgico aún es controversial. Los agonistas α2-adrenérgicos son otro grupo de fármacos que aparecen útiles en la terapia perioperatoria de pacientes coronarios o con factores de riesgo cardiovascular que requieren control de hipertensión perioperatoria10. Algunos estudios sugieren que clonidina, mivazerol y dexmedetomidina, disminuyen la incidencia de isquemia y las complicaciones cardiovasculares asociadas a ella, mejorando la sobrevida a largo plazo 14-16. Los agonistas α2-adrenérgicos son fármacos de uso cada vez más frecuente en el ámbito anestésico, especialmente desde la introducción de la dexmedetomidina en el armamentario farmacológico. Producen sedación y analgesia, siendo empleados con éxito como coadyuvantes anestésicos y en sedación intra y postoperatoria de pacientes críticos17.

En un momento en que el uso agudo de ß-bloqueadores y estatinas durante el perioperatorio es cuestionado, parece interesante definir los potenciales beneficios cardiovasculares de los agonistas α2-adrenérgicos en este período. El propósito de este artículo es revisar los mecanismos fisiopatológicos y moleculares involucrados en el daño miocárdico perioperatorio por isquemia y reperfusión, describir las maniobras disponibles de cardioprotección y comentar la evidencia experimental y clínica acerca de la utilidad del agonista α2-adrenérgico dexmedetomidina durante cirugía no-cardíaca.

Daño miocárdico perioperatorio

Isquemia versus infarto del miocardio

La isquemia miocárdica se define como un desbalance entre el aporte y la demanda de oxígeno y nutrientes en un determinado territorio del corazón. Si la isquemia es limitada en el tiempo, al ser tratada o al resolverse en forma espontánea, se evitará el daño y la muerte de cardiomiocitos. El daño irreversible de éstos depende de la duración de la isquemia y de las alteraciones moleculares que ocurren durante este período, como también de las alteraciones generadas durante la reperfusión de los territorios afectados. La mayor o menor sobrevida de cardiomiocitos durante eventos isquémicos dependerá de la magnitud del daño generado por el proceso de isquemia-reperfusión y de la capacidad del miocardio de gatillar vías moleculares de sobrevida celular. Entendemos por infarto del miocardio a la ocurrencia de muerte de células cardíacas como consecuencia de una isquemia prolongada o no resuelta. Después del comienzo de la isquemia, la muerte celular no ocurre inmediatamente; se acepta que si la isquemia se mantiene por sobre 20 min, es probable que el daño se haga evidente en pocas horas posterior al inicio de ésta. El tamaño del infarto depende de la cantidad de territorio isquémico, la duración de la isquemia, la presencia de circulación colateral y de la capacidad del miocardio de generar una respuesta de sobrevida frente a la injuria. Tradicionalmente, el diagnóstico de infarto se fundamenta en una sintomatología característica, criterios electrocardiográficos conocidos y elevación de enzimas cardíacas. Sin embargo, el diagnóstico del infarto perioperatorio se dificulta debido a la ausencia de síntomas en pacientes bajo la influencia de fármacos analgésicos y anestésicos. En este contexto, la determinación de troponinas cardíacas ha venido a cambiar la definición de infarto perioperatorio que en la actualidad se basa en la elevación de enzimas cardíacas en relación a la presencia de eventos isquémicos diagnosticados mayoritariamente por alteraciones electrocardiográficas características tales como: infradesnivel del segmento ST e inversión de onda T. Estudios con troponinas seriadas en pacientes de riesgo cardiovascular demuestran que el grueso de los infartos perioperatorios corresponden a infartos no-Q, que ocurren entre el primer y tercer día postoperatorios, con directa relación a la incidencia de procesos isquémicos durante ese período18-21. Fisiopatológicamente se reconocen dos mecanismos probables para la ocurrencia de infartos perioperatorios22. Tipo 1: corresponden a un síndrome coronario agudo, secundario a accidentes de placas inestables. Tipo 2: corresponden a episodios isquémicos repetidos, no resueltos en el tiempo y que se relacionan a la aparición de circunstancias perioperatorias que propician un desbalance entre el aporte y la demanda del oxígeno miocárdico. Estas circunstancias predisponentes de eventos de isquemia son: taquicardia, hipotensión, hipercoagulabilidad, disminución del transporte de oxígeno, etc. (Figura 1).


Actualmente no existe consenso acerca cuál de los dos mecanismos es más frecuente. Es muy probable que en el contexto quirúrgico de un paciente de riesgo cardiovascular siempre existan procesos de isquemia perioperatoria que al no ser tratados resultarán en la aparición de un infarto tipo 1. Sin embargo, de existir en el mismo paciente placas ateromatosas inestables, es probable que frente a las mismas condiciones propiciadoras de isquemia, ocurra un infarto tipo 2.

Desde hace tiempo, sabemos que la incidencia de complicaciones cardiovasculares en el escenario quirúrgico se relaciona directamente con la cantidad y duración de eventos isquémicos durante el período perioperatorio. Esta relación es especialmente cierta para la isquemia que ocurre durante el postoperatorio, que al compararse con las isquemias que ocurren durante los períodos pre e intraoperatorio, se asocia en mayor medida con la ocurrencia de eventos cardiovasculares graves 23,24. Dependiendo del estudio, la incidencia de isquemia cardíaca durante el perioperatorio oscila entre un 15% y un 70%25-27. Landesberg et al demostraron que el 85 % de las complicaciones cardiovasculares eran precedidas por infradesniveles del segmento ST23. Fleisher et al, mostraron que un 78% de los pacientes que se complicaban desde el punto de vista cardiovascular, tenían al menos un evento de isquemia mayor a 30 min28. Las isquemias con elevación del segmento ST son infrecuentes en el perioperatorio y no superan el 12%29. Más recientemente, se ha demostrado que cerca de un 45 a 55% de los infartos perioperatorios fatales, tienen evidencia de accidentes de placas ateromatosas30.

No cabe duda que uno de los desafíos futuros más importantes será definir la existencia de placas ateromatosas en un paciente de riesgo coronario y precisar cuáles de esas placas son inestables y susceptibles de accidentarse durante el período perioperatorio.

Aspectos moleculares del daño por Isquemia/ reperfusión

Breves períodos de isquemia son tolerados por los cardiomiocitos sin producir su muerte; etapa que se conoce como la fase reversible de la isquemia. Sin embargo, en la fase irreversible, tiempos prolongados de isquemia producen un daño irreparable y muerte del cardiomiocito31,32. La isquemia reversible provoca diversos cambios en los cardiomiocitos tales como: alteraciones de la contracción, disminución del ATP y del pool de nucleótidos, depleción del glicógeno, acumulación de lactato y H+, y eventualmente edema intracelular. Estas alteraciones revierten cuando el flujo coronario se restablece en los territorios isquémicos32,33. Durante la isquemia, la ausencia de oxígeno o su escasa presencia en los tejidos, determina que el metabolismo aeróbico mitocondrial cese y se inicie un metabolismo anaeróbico glicolítico. La demanda energética del cardiomiocito supera el aporte energético de la glicólisis anaeróbica y las reservas energéticas de la célula. Posteriormente, la cantidad de ATP disminuye progresivamente y se acumula ADP. La acumulación de lactato y la disminución del pH intracelular por acumulación de protones, inhiben la glicólisis. La contracción miocárdica disminuye con cada sístole hasta desaparecer del todo. Se produce además, una sobrecarga de osmolitos activos tales como: lactato, fosfato inorgánico y creatinina, lo cual no se traduce necesariamente en una entrada excesiva de agua y edema celular, debido a la poca disponibilidad de ésta en el espacio extracelular. El exceso de ADP generado se degrada aAMPy éste, a su vez, en adenosina. Esta última difunde al extracelular, perdiéndose cerca del 30-40% del pool de adenosina intracelular al final de la fase reversible de la isquemia.

El Ca2+ libre intracelular se eleva en las etapas tardías de la fase reversible de la isquemia, provocando hipercontractura miocárdica. La isquemia provoca acidosis metabólica y activación del intercambiador Na+/H+, transportando protones fuera de la célula y Na+ hacia el interior. El intercambiador Na+/Ca2+ se activa, llevando Na+ al extracelular y Ca2+ hacia el citosol. El Ca2+ también aumenta por depolarización del potencial de membrana que permite la apertura de canales de Ca2+ tipo L con una subsecuente mayor entrada de Ca2+. Proteínas como la superóxido dismutasa, "heat-shock protein (hsp)" y la sintasa de óxido nítrico inducible (iNOS), aumentan durante este período de isquemia como también durante la reperfusión. En la mitocondria, la ausencia de oxígeno aumenta los niveles de ácidos grasos no esterificados como resultado del cese de su oxidación. La interrupción del ciclo de Krebs, permite la acumulación de NADH en el citoplasma, con un incremento de la relación NADH/NAD+. La disminución de la oxidación produce la pérdida del potencial de membrana mitocondrial, acompañado de la disminución de la actividad de transportador (uniporter) de Ca2+ mitocondrial. La sintasa de ATP empieza a funcionar como ATPasa y contribuye a la disminución del 50% del ATP en la isquemia. La actividad del complejo I y III disminuye generando especies reactivas derivadas del oxígeno (EROs) durante la isquemia. Durante la reperfusión, el tejido isquémico reperfundido desarrolla una hiperemia reactiva muy marcada. Así, durante los primeros minutos de la reperfusión se produce una gran cantidad de EROs, que alcanzan su máximo nivel entre los 4 y 7 min. El poro de transición mitocondrial (PTM), un mega-canal multiprotéico que conecta la matriz mitocondrial con el citosol, se abre durante la reperfusión e induce muerte celular. El pool de nucleótidos de adenina se convierte en un 90% a ATP por medio de la refosforilación del ADP y AMP El lactato disminuye debido su remoción por la circulación sistémica o por su oxidación a CO2 y H2O. El pH retorna rápidamente a los niveles basales. Los niveles de glucosa se elevan 4 a 6 veces sobre lo normal, muy probablemente porque los transportadores GLUT-4 se desplazaron desde el sarcoplasma al sarcolema, durante la isquemia. A nivel de la cadena transportadora de electrones, la reperfusión daña las actividades de los complejos I y III. Además se ha observado un aumento del desacoplamiento del metabolismo mitocondrial, lo que se manifiesta como un exceso de oxidación de sustrato en comparación a la producción de energía, disminuyendo la eficacia metabólica en corazones reperfundidos.

Aún cuando los procesos de isquemia y reperfusión involucran un gran número de moléculas y procesos celulares, el daño asociado a la isquemia y reperfusión miocárdica se puede resumir en dos probables mecanismos que se relacionan entre sí (Figura 2). El primero corresponde al aumento del Ca2+ intracelular por cambios en canales y transportadores de membrana y el segundo al aumento en la producción y acumulación de EROs, que provocan peroxidación de la membrana celular, perdida de la integridad celular, facilitando la entrada de Ca2+33,34. En ambos casos, el resultado final es una hipercontractura del cardiomiocito que lo llevará irreversiblemente a su muerte por distintas vías. En las últimas décadas, existe evidencia que relaciona la apertura del PTM con la muerte celular. La apertura masiva del poro provoca depolarización mitocondrial, edema y ruptura de la membrana externa de la mitocondria, alterando irreversiblemente su función35-37. Durante la isquemia, el PTM se encuentra cerrado debido a la acidosis generada, pero durante la reperfusión se establecen condiciones que favorecen su apertura. La hipercalcemia, el estrés oxidativo y la normalización del pH inducen muerte celular, dependiendo de la disponibilidad de ATP37-39. La célula ejecuta el programa de apoptosis cuando sus niveles son altos, mientras que se desarrolla el de necrosis cuando hay ausencia de ATP40.


Cardioprotección perioperatoria

Precondicionamiento y postcondicionamiento isquémico, condicionamiento farmacológico e Integración de vías moleculares

En enfermos coronarios, el daño por isquemia y reperfusión se presenta en diversos escenarios clínicos tales como: la trombolisis coronaria percutánea, durante el desarrollo de cirugía de by-pass coronario, en la recuperación de un paro cardíaco o durante el período perioperatorio de gran cirugía. La severidad del daño, en cualquiera de estos casos, depende en gran medida de cuan oportunamente se logre la reperfusión de los territorios isquémicos. Se ha observado que un potencial factor que influye en el mayor o menor daño miocárdico, es la capacidad intrínseca del corazón de generar respuestas de sobrevida celular. Este hecho es clínicamente evidente en pacientes que sufren de isquemia miocárdica crónica o que presentan isquemia subaguda prolongada. En ellos ocurre una condición de disfunción ventricular conocida como corazón hibernante41. En estas condiciones, no se observa necrosis ni apoptosis en los territorios isquémicos, aunque sí existe una alteración de la función contráctil del miocardio. Este hecho inicialmente descrito en 1978, no se consideró relevante hasta que Rahimtoola et al demostraron que al mejorar la perfusión de los territorios isquémicos mediante cirugía de revascularización miocárdica, la disfunción del miocardio afectado se recupera42. Aparentemente los cardiomiocitos disminuirían su metabolismo y función proporcionalmente a la disminución del flujo coronario.

En el mismo sentido, se ha demostrado que frente a eventos de isquemia y reperfusión únicos, de corta duración, en que no se alcanza a producir muerte celular, el miocardio afectado presenta un déficit prolongado de la función contráctil. Este suceso conocido como "stunning" miocárdico o miocardio atontado, descrito por primera vez por Heyndrick et al, se observa en la periferia de infartos en corazones humanos43. El corazón atontado también se presenta después del ejercicio en pacientes con estenosis coronarias parciales, en el corazón post by-pass coronario o en cuadros de espasmo coronario de paciente jóvenes. Tanto en el corazón atontado como hibernante ocurren cambios funcionales que son similares y que tienen relación con una pérdida transitoria de la función contráctil y una disminución del metabolismo celular que se recupera lentamente, toda vez que el flujo sanguíneo se restablece. En ambos casos hay ausencia de apoptosis y/ o necrosis y se gatilla una respuesta genómica caracterizada por una up-regulación de genes implicados en sobrevida, resistencia a la apoptosis y crecimiento celular44-46. Estas evidencias sugieren fuertemente que el corazón hibernante y atontado desarrollan potentes mecanismos citoprotectores frente a la isquemia y pueden relacionarse en forma mecanística con el precondicionamiento isquémico (PCI). El PCI representa una forma de cardioprotección frente al daño por isquemia y reperfusión, que se obtiene por ciclos breves y repetidos de oclusión/ reperfusión realizados inmediatamente previo a un episodio de isquemia prolongado. Descrito por primera vez por Murry et al, representa actualmente el "gold estándar" de la cardioprotección, ya que probablemente es el mecanismo conocido más poderoso para reducir el tamaño de los infartos en modelos de isquemia y reperfusión miocárdica47. El PCI presenta dos ventanas protectoras. La primera, o temprana, confiere protección por 1 ó 2 h posterior a la isquemia y representa la adaptación de vías moleculares específicas asociadas a sobrevida y al empleo de moléculas preexistentes dentro de la célula48. La segunda ventana o tardía entrega protección por 24 a 72 h e implica la expresión de genes relacionados con sobrevida y adaptación celular49,50. Sin embargo, a pesar del poder cardioprotector del PCI, su aplicación clínica se encuentra limitada a los pacientes sometidos a cirugía cardíaca, puesto que requiere de una intervención mecánica previo al desarrollo de la isquemia. Es así como en pacientes que están cursando con un infarto o con una isquemia "no programada" o que están recuperándose de un paro cardíaco, una estrategia de cardioprotección basada en PCI se hace impracticable. En el año 2003, se describió por primera vez el post-condicionamiento isquémico (PostCI), que es una técnica de cardioprotección que se aplica en el momento de la reperfusión y que ha demostrado resultados similares al PCI en reducir el tamaño de infartos en diferentes modelos animales51. Consiste en realizar ciclos breves y repetidos de oclusión/ reperfusión al inicio de la reperfusión miocárdica. La técnica ha sido usada con éxito en humanos sometidos a angioplastía en infarto agudo al miocardio52. Sin embargo, una vez más, pareciera ser que la técnica es limitada a ese escenario clínico en particular.

Sin importar cuan limitada pudiese parecer la aplicabilidad clínica del PCI y del PostCI, ambas técnicas han sido estudiadas en un intento por desentrañar los mecanismos moleculares tempranos y tardíos que confieren cardioprotección. Un punto a destacar es el hecho de que la maquinaria transduccional activada durante el PCI es similar a la maquinaria activada durante el PostCI53-55. De esta manera, existe una vía transduccional de protección miocárdica común a ambas estrategias cardioprotectoras, que corresponde a varias kinasas relacionadas con sobrevida, agrupadas dentro de lo que se conoce como vía RISK ("Reperfusion Injury Salvage Kinases") o vía de proteínas kinasas de salvatage del daño inducido por reperfusión 56,57 (Figura 3).


La vía RISK surgió como concepto en los últimos años de la década de los 90, unido al reconocimiento de la apoptosis como mecanismo de muerte en el daño por reperfusión. Los integrantes originales de la vía eran fosfatidilinositol 3-kinasa (PI3-K), proteína kinasa B (Akt) y proteína kinasa regulada extracelularmente tipos 1 y 2 (ERK1/2), que al ser activadas durante la reperfusión conferían una potente cardioprotección. Durante eventos de isquemia y reperfusión, estas proteínas kinasas se activan normalmente, pero en niveles insuficientes para producir cardioprotección. Se requiere de un estímulo más potente ya sea mecánico (PCI o PostCI) o farmacológico para conferir protección. Actualmente, la vía incluye a una serie de otras proteínas kinasas tales como: proteína kinasa C epsilon (PKC-ε), proteína kinasa dependiente de GMP cíclico (PKG), p70 s6Ky GSK-3ß. Como efector final, la vía converge en el PTM, manteniéndolo cerrado. El mecanismo por el cual la cascada de kinasas logra inhibir la apertura de PTM en los primeros minutos de la reperfusión, aún no está del todo claro. Sin embargo, pareciera estar relacionado con la actividad y fosforilación de algunos componentes río abajo en la vía, como por ejemplo GSK-3ß, cuya fosforilación e inhibición confiere protección. Otro componente relacionado con este efecto modulador del PTM es la óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS) que puede inhibir al poro al activar a la vía PKG-PKC y la apertura de canales mitocondriales de potasio dependientes de ATP (mKATP) o en forma directa por acción del NO. Otro potencial mecanismo modulador del PTM es la inhibición de la translocación de BAX a la mitocondria. Recientemente se ha descrito la reducción del Ca2+ intracelular al estimularse su captación por el retículo sarcoplásmico. Este efecto estaría mediado por la actividad de Akt. La vía RISK modula además otros componentes asociados al daño por isquemia y reperfusión como son la producción de EROs, la sobrecarga de Ca2+ y el pH post-isquémico. Es sabido y aceptado que la elevada producción de EROs durante la isquemia y especialmente durante la reperfusión, se asocia con mayor daño miocárdico.

Durante el PCI y PostCI, la producción de EROs se atenúa considerablemente pero se mantiene. Los EROs generan protección; es decir, cierta cantidad de EROs son necesarios para generar respuestas de sobrevida al ser mediadores de señales de vías transduccionales protectoras. Esta contradicción de daño/protección asociada a los EROs podría explicarse por diferencias en la compartamenta-lización de éstos (citosólicos versus mitocondriales), el momento en que son generados (durante la isquemia versus la reperfusión), el tipo de EROs (O y H2O2 versus OH) y obviamente la cantidad (pocos versus muchos). Recientemente se ha establecido una relación entre EROs mitocondriales ya que al modular la actividad de PKC-ε , potenciarían la apertura de mKATP e inhibirían la apertura del PTM. Por otro lado, reducir los niveles de Ca2+ intracelular e intramitocondrial pareciera ser beneficioso dado que previene la muerte celular porque evita la apertura del PTM o la hipercontractura del cardiomiocito. Tanto el PCI como el PostCI producen este efecto. La inhibición del intercambiador de Na+/H+ por el PCI no sólo permitiría que la corrección del pH fuera más lenta durante la reperfusión evitando la apertura del PTM, sino que también influiría en la disminución de la entrada de Ca2+ al intracelular. Aún más trascendente que el hecho de que esta vía transduccional sea activada por maniobras de PCI o PostCI, es la certeza que esta vía puede ser gatillada por distintas moléculas, hormonas y/o fármacos en intensidades variables, introduciendo el concepto de pre y postcondicionamiento farmacológico56,57. Está bien establecido que el estímulo de receptores de membrana asociados a proteína G (GPCR), por ligandos endógenos tales como adenosina, bradicininas y opiodes, puede iniciar la activación de esta vía de protección celular. Existe evidencia que la activación de receptores de adenosina A2A y A3, tanto en la etapa de isquemia como durante la reperfusión, es fundamental para conferir protección por la vía RISK58,59. Fármacos tales como opiodes, anestésicos inhalatorios y estatinas son cardioprotectores al activar de una u otra forma la vía RISK. En este punto es importante diferenciar entre fármacos cardioprotectores de aquellos que tienen propiedades pre o postcondicionantes. Los primeros hacen referencia al desarrollo de protección miocárdica en tanto el fármaco esté presente en concentraciones plasmáticas circulantes efectivas, pero cuyo efecto protector se pierde en ausencia del fármaco. Diferente es el concepto de condicionamiento, que implica que la protección miocárdica no se pierde en ausencia del fármaco, sino que se mantiene aún cuando no sea detectable en la circulación. Esto tiene relación con generar protección en las ventanas tempranas (activación de vías cardioprotectoras) y tardías (cambios en transducción génica) de cardioprotección.

Este concepto de farmacoprotección y condicionamiento cardíaco está cada vez más difundido y se utiliza clínicamente en situaciones de manejo de pacientes con alto riesgo cardiovascular sometidos a procedimientos terapéuticos, ya sean médicos o quirúrgicos. En cirugía cardíaca y no cardíaca de pacientes coronarios, se pregona el uso de fármacos cardioprotectores para evitar la ocurrencia de eventos coronarios agudos y disminuir los daños asociados a isquemia y reperfusión coronaria.

Cardioprotección por dexmedetomidina

La dexmedetomidina es un potente agonista de receptores α-adrenérgicos con alta selectividad por α2 y ocho veces más específico que clonidina. Tiene un volumen de distribución relativamente grande de 200 L con un perfil farmacocinético no-lineal. Es metabolizada por el hígado a través del sistema citicromo P-450 y eliminada por el riñon. En clínica se utiliza en sedación perioperatoria y cuidados intensivos, debido a sus efectos analgésicos y ansiolíticos. Se administra vía endovenosa, ya sea como un bolo único de aproximadamente 1 µg/kg o más comúnmente como bolo más una infusión continua que oscila entre 0,2-1 µg/kg/h. El estímulo de los distintos subtipos de receptores α2 adrenérgicos (α2A, α2B α2C) y su ubicación en el sistema nervioso (pre o postsináptico), determinará los distintos efectos cardiovasculares observados durante su uso. Un bolo endovenoso de dexmedetomidina en individuos sanos determina una respuesta bifásica de la presión arterial, con un aumento transitorio inicial, atribuible a la activación de receptores α2B postsinápticos que inducen vasoconstricción en la musculatura lisa vascular, seguido de una disminución de la presión arterial y frecuencia cardíaca, producto de la simpatolisis inducida por la activación de receptores α2A en el sistema nervioso central. Además, el estímulo de receptores α2-adrenérgicos postsinápticos en células endoteliales produciría vasodilatación. Esta acción aparentemente dual del fármaco se hace evidente cuando se considera su efecto en territorios simpáticamente denervados, como por ejemplo, en un bloqueo anestésico de nervios periféricos o cuando es usada en altas dosis. En estas situaciones predomina el efecto vasoconstrictor periférico de la droga, efecto opuesto a la vasodilatación descrita cuando se emplean dosis bajas o se usa en sujetos con el sistema simpático no intervenido 60 (Figura 4). En este escenario no es sencillo predecir los efectos cardiovasculares del fármaco en un paciente particular, especialmente si consideramos la dosis empleada y la velocidad de infusión con que es administrada. La Tabla 1 resume los efectos endocrinos y cardiovasculares observados en pacientes sanos, destacando la disminución del tono simpático, del flujo coronario y en forma paralela el trabajo miocárdico. Es esta capacidad de modulación del sistema nervioso simpático, lo que ayudaría a mantener el balance en la relación aporte/demanda de oxígeno miocárdico, impactando de manera favorable en la morbi-mortalidad perioperatoria en cirugía vascular y cardíaca.




Evidencia experimental

Estudios en animales sugieren que dexmedetomidina posee propiedades cardioprotectoras. Perros sometidos a estenosis fija de la arteria coronaria descendente anterior evidenciaron una menor incidencia de isquemia y menor producción de lactato durante el período de estudio, en el grupo usuario de dexmedetomidina versus el grupo control61. En otro estudio realizado también en perros, dexmedetomidina suprimió la respuesta endocrina y cardiovascular frente a un estímulo simpático62.

A la fecha se acepta que de existir la cardio-protección mediada por el uso del fármaco, se debe en gran medida a la modulación que ejerce a nivel central sobre el SNA al disminuir el tono simpático. Ahora bien, en ausencia de la influencia del sistema neurovegetativo, existe evidencia que sugiere que dexmedetomidina entregaría protección miocárdica no mediada por neuromodulación exclusiva, sino que podrían existir otros mecanismos de cardioprotección mediada por estimulación de receptores α2 adrenérgico postsinápticos en el corazón, frente a isquemia y reperfusión global. En corazones aislados (sin influencia del sistema nervioso central) de ratas sometidos a hipoxia y reoxigenación miocárdica global, el uso de dexmedetomidina previo y durante los eventos hipóxicos mejorólafunciónventricularyelflujo coronario, comparado con el grupo control63. Según los autores, este efecto benéfico podría atribuirse a estímulo de receptores α2 adrenérgico, al perderse el efecto cardioprotecctor con el uso de yohimbina. Okada et al64 concluyeron que dexmedetomidina tiene un efecto cardioprotector en la isquemia global de corazones aislados de rata, mediado por estimulación de receptores α2 adrenérgicos postsinápticos que causarían vasoconstricción coronaria y protección de forma similar al PCI. El trabajo de Okada es el primero en sugerir un probable efecto precondicionador de dexmedetomidina. En ese sentido, hay evidencia que dexmedetomidina aumentaría significativamente la producción de NO a partir de células endoteliales, en concentraciones suficientes como para generar protección miocárdica por esa vía65. Sin embargo, hasta este momento ningún estudio ha explorado los potenciales mecanismos moleculares de cardioprotección generados por el medicamento y se desconoce si dexmedetomidina gatilla vías moleculares cardioprotectoras con activación de kinasas de sobrevida celular que forman parte de la vía RISK.

Evidencia clínica

No existe a la fecha ningún estudio clínico prospectivo, randomizado, con un tamaño muestral adecuado que haya estudiado directamente los beneficios de dexmedetomidina, sobre outcomes cardiovasculares asociados a isquemia miocárdica y sus complicaciones. Existen sí, numerosos estudios diseñados para definir efectos anestésicos, hemodinámicos y neuromoduladores de la dexmedetomidina, en los cuales se hace referencia a la ocurrencia o no de eventos cardiovasculares (Tabla 2).


Estos estudios han servido de sustento para la realización de al menos tres recientes meta-análisis en los que se exploran las capacidades cardioprotectoras de dexmedetomidina en la cirugía no-cardíaca. Wijeysundera at al14,15 realizaron dos meta-análisis destinados a determinar la capacidad cardioprotectora de los agonistas α2-adrenérgicos en todo tipo de cirugías (cardíaca y no-cardíaca). El primero de ellos realizado en el 2003, incluyó 23 trabajos de los cuales 6 correspondían a estudios con dexmedetomidina (4 en cirugía no-cardíaca) y concluyó que el uso de agonistas α2-adrenérgicos en cirugía vascular disminuía significativamente la mortalidad y la incidencia de infarto perioperatorio. Sin embargo, al hacer un análisis de sub-grupos por fármaco empleado, dexmedetomidina no mostró esta diferencia. En este estudio, la incidencia de bradicardia e hipotensión, no aumentó significativamente en los tratados con agonistas α2 adrenérgicos14.

A principios del 2009 los autores publicaron una actualización del meta-análisis previo. Usando la metodología Cochrane, incluyeron esta vez 31 trabajos de los cuales 11 correspondían a estudios con dexmedetomidina (7 en cirugía no-cardíaca).

Esta nueva revisión sistemática reveló que el uso de agonistas α2-adrenérgicos en cirugía vascular disminuye significativamente la mortalidad y la incidencia de infarto e isquemia perioperatoria. Sin embargo, al hacer un análisis de sub-grupos por fármaco empleado, dexmedetomidina no mostró esta diferencia. Si bien, en este estudio la incidencia de bradicardia e hipotensión aumentó significativamente en los pacientes tratados con agonistas α2-adrenérgicos, no hubo mayor incidencia de accidentes vasculares encefálicos15. En la discusión del trabajo, los autores hacen algunas reflexiones importantes de considerar: 1) parece que los efectos cardioprotectores de los agonistas α2-adrenérgicos son más evidentes en cirugía vascular comparado con otros tipos de cirugía (cardíaca o no-cardíaca-no-vascular), 2) pacientes con riesgo cardiovascular elevados se beneficiarían más del uso de agonistas α2-adrenérgicos, 3) los estudios disponibles no permiten hacer una recomendación respecto de cuál de los distintos agonistas α2 adrenérgicos disponibles (clonidina, dexmedetomidina, mivazerol) es el más adecuado para lograr una cardioprotección periporeatoria, sobre todo al considerar el riesgo de hipotensión y bradicardia asociado al uso de este tipo de fármacos, 4) muchos de los estudios incluidos eran de calidad sub-óptima, lo que pudo haber generado sesgos importantes en las conclusiones, 5) finalmente se hace notar la necesidad de contar con un estudio clínico, randomizado, controlado, con objetivos claros que permita clarificar la eficacia y seguridad de los agonistas α2-adrenérgicos perioperatorios. Otro reciente meta-análisis realizado por Biccard et al.16, incluyó trabajos prospectivos de pacientes sometidos a cirugía no-cardíaca en los cuales se usó dexmedetomidina y que reportaban mortalidad y morbilidad cardíaca, sin corresponder necesariamente estos "outcomes" a los objetivos primarios planteados en la mayoría de los estudios incluidos. Biccard et al. concluyeron que el uso de dexmedetomidina se asoció con una tendencia a disminuir la mortalidad de toda causa, el infarto no fatal y la isquemia miocárdica. Sin embargo, la evidencia presentada no fue concluyente respecto de la cardioprotección entregada por dexmedetomidina. En este estudio, la incidencia de hipotensión y bradicardia aumentó significativamente con el uso de dexmedetomidina. Basado en las limitaciones del meta-análisis, el autor entrega valiosa información que intenta explicar el resultado no significativo, entre los que destacan: 1) los estudios incluidos reclutaron pacientes con escaso riesgo cardiovascular, 2) la duración de administración y la dosis de dexmedetomidina empleada en los diversos estudios fue inadecuada o insuficiente para demostrar efectos cardioprotectores, 3) los objetivos primarios en la mayoría de los estudios no contemplaban "outcomes" cardiovasculares. Según el autor estas razones justificarían la realización de un estudio clínico, randomizado, que dé cuenta de estas limitaciones.

Perspectivas y conclusiones

La patología cardiovascular, incluyendo a la enfermedad coronaria, sigue siendo la primera causa de muerte en Chile y en el mundo. En la actualidad, Chile cursa una etapa de transición demográfico-epidemiológica caracterizada por una elevada prevalencia de enfermedades cardiovasculares y de factores de riesgo cardiovascular en adultos jóvenes asociados a un envejecimiento progresivo de la población. Esta realidad provoca que en el escenario quirúrgico sea frecuente encontrar pacientes con patología coronaria y/o factores de riesgos asociados al desarrollo de isquemia miocárdica. Sabemos que la incidencia de isquemia perioperatoria se asocia a complicaciones cardiovasculares tales como: muerte, angina, infarto, arritmias, insuficiencia cardíaca. Los avances en el conocimiento de la fisiopatología y de los aspectos moleculares involucrados en la patología cardiovascular perioperatoria permiten un mejor manejo durante el perioperatorio de los pacientes quirúrgicos. La experiencia y la investigación nos han permitido descubrir que ciertas terapias farmacológicas se asocian a una disminución de eventos cardiovasculares adversos y su correlato molecular con vías de sobrevida celular. Se pregona el uso perioperatorio de fármacos con propiedades cardioprotectoras tales como bloqueadores ß-adrenérgicos, estatinas y agonistas α2-adrenérgicos. Dexmedetomidina es un agonista α2-adrenérgico de uso frecuente en anestesia, que en diversos escenarios quirúrgicos ha mostrado una tendencia a mejorar la mortalidad, el infarto y la isquemia miocárdica. Sin embargo, su eficacia cardioprotectora, o los mecanismos moleculares involucrados en estos supuestos efectos protectores aún no están definidos. Existen escasos estudios animales que hayan explorado estos mecanismos. En el mismo sentido, existen insuficientes estudios clínicos de calidad que permitan recomendar la indicación o forma de uso de la dexmedetomidina durante el perioperatorio. Además, tomando en cuenta el aumento de hipotensión y bradicardia asociado al uso de dexmedetomidina, otro punto fundamental aún no precisado, es el perfil de seguridad del fármaco en el contexto perioperatorio de pacientes con riesgo cardiovascular. El estudio POISE con beta-bloqueadores nos mostró que estas complicaciones hemodinámicas pueden ser clínicamente relevantes al aumentar la incidencia de accidentes vasculares encefálicos11.

Será importante entonces definir la utilidad de los fármacos de uso frecuente en anestesia con potenciales capacidades cardioprotectoras disponibles en Chile y su perfil de seguridad. En este sentido, es perentorio lograr dicha definición respecto del uso de dexmedetomidina perioperatoria, mediante la realización de nuevos estudios experimentales y clínicos diseñados adecuadamente.

 

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Este trabajo fue financiado en parte por Proyecto FONIS SA091236 (M.l), FONDECYT-1080447 (G.S.) y FONDAP 15010006 (S.L.)

Recibido el 2 de Enero de 2010, Aceptado el 5 de Marzo de 2010.

Correspondencia: Dr. Mauricio Ibacache. Departamento de Anestesiología, Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile Marcoleta 367, Santiago - Fono: 833 0024 - Fax: 632 7620 Correo Electrónico: mibacache@med.puc.cl

o Dr. Sergio Lavandera, Facultad de Ciencias Químicas y Farmacéuticas, Universidad de Chile Olivos 1007, Santiago - Fono: 838 0492 - Fax:978 2912 Correo Electrónico: slavander@uchile.cl

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