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Revista chilena de cardiología

On-line version ISSN 0718-8560

Rev Chil Cardiol vol.29 no.1 Santiago  2010

http://dx.doi.org/10.4067/S0718-85602010000100009 

Rev Chil Cardlol 2010; 29: 88-93

EDITORIALES

 

Variación genética de lipoproteínas y lípidos plasmáticos

 

José Luis Santos

Departamento de Nutrición, Diabetes y Metabolismo Facultad de Medicina Pontificia Universidad Católica de Chile.

Dirección para correspondencia


A pesar de las importantes influencias que ejercen la dieta, los estilos de vida y los factores ambientales en las dislipidemias de origen multi-factorial, existen también numerosas evidencias que apoyan la participación de factores genéticos en la variabilidad de los lípidos plasmáticos1. Los estudios de pares de gemelos monocigóticos (MZ) y dicigóticos (DZ) indican en términos generales que existe una mayor similitud en las concentraciones de lípidos plasmáticos en gemelos MZ en comparación con los gemelos DZ, lo que indicaría que estos rasgos se encuentran parcialmente bajo control genético2-4.

Es importante considerar la variabilidad de los lípidos plasmáticos en la salud de las personas, dado que el riesgo de desarrollar Enfermedad Cardiovascular (ECV) se relaciona de forma directa con los niveles de colesterol total y colesterol-LDL, e inversamente con los niveles de colesterol-HDL5. Aunque los efectos del colesterol-LDL y HDL sobre el riesgo cardiovascular están ampliamente documentados, el efecto causal de las variaciones del colesterol-HDL se encuentra aún en debate dado que algunos desórdenes del metabolismo de lípidos caracterizados por niveles muy bajos de esta fracción lipídica (por ejemplo, en las deficiencias genéticas de ABCA1, LCAT y la mutación Milano del gen APOA1) no parecen presentar un elevado riesgo de ECV68. Por otro lado, los niveles elevados de triglicéridos (TG), tanto basales como postprandiales, parecen estar asociados de forma independiente con el riesgo de ECV, aunque con un efecto de menor magnitud que el del colesterol-LDL9. En este sentido, algunos autores han sugerido que los valores de TG postprandiales podrían tener un efecto de mayor relevancia que los TG en ayunas como predictores del riesgo de ECV10, existiendo adicionalmente un control genético en la modulación de la lipemia postprandial11.

Valores de trigliceridemia excesivamente altos son propios de cinco de los seis clásicos fenotipos de las llamadas hiperlipoproteinemias de Frederickson (tipos 1, 2B, 3, 4 y 5), siendo la tipo 2 (hipercolesterolemia familiar) la única hiperlipoproteinemia que no presenta hipertrigliceridemia de forma característica12. El ejemplo más clásico de influencia genética sobre los niveles de TG se observa en la hiperlipoproteinemia tipo 1, que se produce por una alteración en la actividad de la Lipoproteína Lipasa (LPL)13. Esta enzima juega un papel fundamental en la regulación de lípidos plasmáticos, ya que es la encargada de la hidrólisis de los TG empaquetados en los quilomicrones y en las partículas VLDL para producir ácidos grasos que serán captados por el músculo y el tejido adiposo14.

Los pacientes afectados con hiperlipoproteinemia tipo 1 pueden presentar pancreatitis aguda, estando aún en discusión cuál es el impacto real de esta enfermedad sobre el riesgo de ECV. Un fenotipo similar ocurre en la deficiencia familiar del gen APOC2, que es un activador de la LPL en condiciones fisiológicas. Se han descrito defectos genéticos raros en APOC2 que, en estado autosómico recesivo, generan altos niveles de TG en plasma similares a los encontrados en la deficiencia de LPL15. En la hiperlipoproteinemia 3 (también llamada disbet alipoproteinemia), existe típicamente un estado homocigoto para el alelo E2 del gen APOE, que se acompaña de otros factores precipitantes de dislipidemias que pueden incluir tanto factores ambientales, concurrencia de otras patologías (obesidad, diabetes), así como adicionales polimorfismos genéticos de riesgo tales como las variantes -1131T>C y S19W del gen APOA51. En el extremo opuesto de la distribución poblacional de TG, también se han descrito casos clínicos con muy bajos niveles de triglicéridos plasmáticos, tales como los que se presentan en la abet alipoproteinemia, la hipobet alipoproteinemia y la enfermedad de retención de quilomicrones, producidas respectivamente por mutaciones en MTTP (proteína encargada del ensamblaje de los quilomicrones en el intestino), mutaciones en el gen APOB (componente característico de los quilomicrones en su isoforma editada B48) o mutaciones en el gen SAR1B1. En un estudio de barrido de genoma completo en una población aislada, se ha descrito recientemente una mutación en el gen humano APOC3, que codifica para una proteína que actúa como inhibidora de la LPL1718. Este estudio pudo establecer una asociación entre valores muy bajos de TG postprandiales con la presencia de una variante genética cercana al agrupamiento de genes APOA1-C3-A4-A5 del cromosoma 11, en el que finalmente se identificó una mutación en estado heterocigoto en APOC3 relacionado con una aparente protección cardiovascular18. Otras mutaciones de baja frecuencia relacionadas con alteraciones en los niveles de TG se han encontrado en los genes LMF1, GPIHBP1, ANGPTL3 y ANGPTL41. Es probable que existan otros genes desconocidos hasta el momento que puedan cargar con mutaciones responsables de cambios drásticos en la concentración de TG plasmáticos.

Se han descrito estrategias para la búsqueda de nuevos genes y mutaciones responsables de enfermedades, como el enfoque de mapeo por homocigosidad para enfermedades de herencia recesiva en familias consanguíneas19 o la reciente posibilidad de aplicar nuevas técnicas de secuenciación masiva que han permitido la determinación de la secuencia completa del exorna (total de las secuencias codificantes en el genoma humano)20. Esta última estrategia ya ha mostrado su utilidad al identificar el gen y la mutación res-ponsables de una enfermedad mendeliana cuya etiología genética era desconocida hasta el momento20.

La investigación en epidemiología genética de enfermedades y rasgos multifactoriales en los últimos 20 años, ha estado dominada por los estudios de ligamiento de tipo no-paramétrico que consisten en barridos genómicos de marcadores de tipo microsatélite en familias, así como por los estudios de casos-controles focalizados en la variabilidad genética de genes candidatos21,22. Mientras que los estudios de ligamiento han sido muy exitosos en la identificación de genes involucrados en enfermedades mendelianas, su efectividad ha sido muy limitada en el estudio de rasgos multifactoriales23.

Por otro lado, los estudios de casos y controles en genes candidatos han sido criticados por limitaciones metodológicas que se han traducido en un número elevado de falsos positivos y en una baja replicabilidad24.

En los últimos años, se ha materializado la factibilidad técnica de realizar estudios de asociación en sujetos sin relación familiar en los que se realiza un barrido del genoma completo con marcadores genéticos de variaciones simples de tipo SNP (acrónimo de Single Nucleotide Polymorphism)25. Actualmente existen diferentes paneles de cobertura del genoma que permiten la determinación de un número de SNPs superior al millón de genotipos por muestra (http://www.illumina.com y http://www.affymetrix.com).

El objetivo de los estudios de asociación de genoma completo es encontrar marcadores genéticos que se asocien a rasgos o enfermedades, a través del fenómeno de asociación alélica (también conocido como desequilibrio de ligamiento) existente entre los SNPs determinados en el ensayo y las variantes genéticas causales de la enfermedad25.

La racionalidad de los estudios de asociación de barrido de genoma completo se basa en la hipótesis "enfermedad común-genotipo común", que afirma que existen diferentes variantes genéticas comunes que contribuirían a incrementar el riesgo de enfermar con efectos individuales de baja magnitud22. En relación a los estudios de asociación de genoma completo con TG plasmáticos, se han encontrado las señales más significativas en los genes LPL, el agrupamiento AP0A1-C3-A4-A5 del cromosoma 11, y los genes APOB, GCKR, ANGPTL3 y MLXIPL, así como en otros genes con efecto de menor magnitud26-29.

Aunque la aplicación de barridos genómicos en los estudios de asociación de genoma completo ha significado un importante avance en la genética de las dislipidemias, también es importante señalar que estos avances probablemente van a impulsar nuevos estudios epidemiológicos en genes candidatos focalizados en la estimación correcta de la magnitud del riesgo de enfermar (riesgo relativo, odds ratio).

Los meta-análisis30 y los estudios centrados en el genotipado intensivo de genes previamente involucrados en la enfermedad cardiovascular ("gene centric" HumanCVD BeadChip de lllumina, con cerca de 50000 SNPs en aproximadamente 2100 genes) han puesto de manifiesto la relevancia de la variación genética de los genes candidatos conocidos relacionados con la ECV, confirmando las asociaciones ya descritas en relación a los TG plasmáticos (descritas más arriba), así como las asociaciones ya conocidas entre APOE-APOC1-APOC4-APOC2 (cromosoma 19), LDLR, APOB y PCSK9 con colesterol-LDL (y niveles de apolipoproteína B), así como las asociaciones entre CEPT y LPL con los niveles de colesterol-HDL (y niveles de apolipoproteína Al)131. Adicionalmente, la re-secuenciación de estos genes en familias con dislipidemias severas puede ser útil en la búsqueda de mutaciones responsables de estas patologías. Se ha sugerido que la variabilidad de los TG plasmáticos está determinada por mutaciones de muy baja frecuencia con un efecto de gran magnitud, junto con otras variantes genéticas de tipo SNP con un efecto de menor magnitud y con una mayor frecuencia poblacional1. Además de la variabilidad genética de sustituciones simples de tipo SNP, también es preciso considerar otro tipo de variación de gran relevancia que consiste en el número de copias variables de segmentos cromosómicos amplios (mayores de 1 Kb) llamados en la literatura "Copy-Number Variations" (CNV). Los CNV tienen un enorme potencial en la explicación de la arquitectura genética de muchos rasgos y enfermedades dado que podrían afectar al equilibrio de dosis alélica, a la disrupción de genes y a la expresión génica32. En el gen LPA que codifica para la lipoproteína Lp(a), se ha descrito un CNV (y un conjunto de SNPs asociados), cuya variabilidad en el número de copias se encuentra asociada a los niveles de Lp(a), al tamaño de esta lipoproteína, y al riesgo cardiovascular33,34. Como recapitulación a lo anteriormente expuesto, la Figura 1 muestra las diferentes opciones de diseño de estudio y tipos de marcadores genéticos que han sido usados en el análisis de la etiología genética de la dislipidemia humana.


El artículo de Saavedra y cols35, publicado en este número de la Revista Chilena de Cardiología se centra en los polimorfismos del gen APOA535. Tal como señalan los autores de este artículo, existen evidencias sólidas provenientes de estudios de diferente naturaleza que relacionan a la apolipoproteína A-V y a la variabilidad genética de APOA5 en la regulación de los niveles de TG plasmáticos, por lo que las variantes de este gen se han erigido como un referente en los cálculos del poder predictivo de la variabilidad genética sobre la trigliceridemia1. Por un lado, se han descrito mutaciones raras en APOA5 con un efecto de penetrancia variable sobre la hipertrigliceridemia severa36, mientras que adicionalmente, también se ha descrito un efecto relativamente consistente de las variantes -1131T>C y S19W sobre los niveles plasmáticos de TG1. El artículo de Saavedra y cols, apunta en este mismo sentido al informar la asociación entre estas variantes genéticas con los TG plasmáticos, representando una muy importante contribución al conocimiento del efecto de estas variantes genéticas y su distribución en la población Chilena. Es importante destacar la cuidada caracterización fenotípica y genotípica aplicada en este estudio y el importante esfuerzo de selección de participantes que ha conducido a un tamaño de muestra considerable. A pesar de esto y como suele ser común en estudios de epidemiología genética en la literatura internacional, es difícil poder alcanzar tamaños de muestra adecuados que permitan tener un poder estadístico suficiente para estimar con precisión la magnitud de los efectos principales, así como permitir el control de variables confundentes y la evaluación de las posibles interacciones entre las variables participantes.

Igualmente, es importante resaltar la importancia de la subestructura genética poblacional en estudios de epidemiología genética en nuestra población37, tanto por el posible efecto de confusión de la estratificación genética poblacional, como por la posibilidad de existencia de variantes genéticas relevantes en grupos étnicos específicos, como aparentemente ocurre con la asociación entre la variante 185G>C de APOA5 con los niveles de TG en poblaciones asiáticas38. Otro hallazgo relevante del estudio de Saavedra y cols, es la asociación encontrada entre los genotipos -1131T>C y S19W de APOA5 y los niveles de glucosa plasmática en ayunas. En este sentido, se ha descrito una relación entre la acción de LPL y la dislipidemia diabética y la resistencia a la insulina15,39. Por otro lado, es interesante también señalar que algunas de las señales significativas procedentes de los estudios de asociación de genoma completo en relación a los niveles de TG plasmáticos se refieren a genes relacionados con el metabolismo de los hidratos de carbono tales como GCKR y MLXIPL26-29. El gen GCKR codifica para la proteína reguladora de la glucoquinasa, que es la enzima que actúa como sensor de la glucosa plasmática y que participa en la fosforilación de la glucosa en la primera etapa de la glicolisis, mientras que el gen MLXIPL codifica para un factor de transcripción sensible a la acción de la glucosa.

 

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Recibido el 26 de Enero de 2010, Aceptado el 10 de marzo de 2010

Correspondencia: Prof. José Luis Santos Departamento de Nutrición, Diabetes y Metabolismo. Facultad de Medicina. Pontifica Universidad Católica de Chile Correo Electrónico: jsantos@med.puc.cl

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