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International journal of odontostomatology

On-line version ISSN 0718-381X

Int. J. Odontostomat. vol.15 no.2 Temuco June 2021

http://dx.doi.org/10.4067/S0718-381X2021000200335 

Articles

Potencial Rol de la Periodontitis en la Severidad de COVID-19. Revisión

The Potential Role of Periodontitis on the Severity of COVID-19. A Review

Scarlette Hernández-Vigueras1 

Rubén Aquino-Martínez1 

1 Instituto de Odontoestomatología, Facultad de Medicina, Universidad Austral de Chile, Valdivia, Chile.

RESUMEN:

Actualmente la asociación entre periodontitis y enfermedades o condiciones sistémicas es ampliamente reconocida. Sin embargo, el rol de la periodontitis en la severidad de COVID-19, se comienza a estudiar. El objetivo de esta revisión es relacionar la presencia de periodontitis como factor asociado en casos más severos de COVID-19. Se aborda el posible rol de la periodontitis y su conexión a través de las citoquinas y otros mecanismos asociados como la senescencia celular y la NETosis, que podrían explicar su influencia en el desarrollo y severidad de COVID-19. Además, se abordan aspectos complementarios como el rol de la higiene oral y mantención de la salud oral como medidas adicionales de prevención.

PALABRAS CLAVE: periodontitis; coronavirus; enfermedad periodontal; higiene oral; COVID-19

ABSTRACT:

Currently, the association between periodontitis and systemic diseases is widely recognized. However, a potential role of periodontal inflammation on the severity of COVID-19 has recently been studied. The goal of this review is to highlight different mechanisms by which the presence of periodontitis could contribute to the increased severity of COVID-19. These mechanisms include the secretion of proinflammatory cytokines, accelerated cellular senescence, and NETosis. We also emphasize the importance of oral hygiene and maintenance of oral health as additional measures to avoid COVID-19 dissemination.

KEY WORDS: periodontitis; coronavirus; periodontal diseases; oral hygiene; COVID-19

INTRODUCCIÓN

En diciembre de 2019, la Organización Mundial de la Salud (OMS) es informada de casos de neumonía sin causa conocida, vinculados a un mercado de animales en la ciudad de Wuhan, China (Wang et al., 2020; Zhou et al., 2020a). Posteriormente, se identificó el nuevo virus causante de estos casos como SARS- CoV-2, responsable de la enfermedad por coronavirus COVID-19. A fin de enero de 2020, la OMS decreta emergencia mundial a causa del virus, el cual se expandió rápidamente y adquiere las características de pandemia (Wang et al.; Herrera et al., 2020). Desde entonces, se han estudiado diversos factores que pueden influir en el curso de la enfermedad. El objetivo de esta revisión es relacionar las características de la enfermedad periodontal (EP) con la severidad de COVID-19, enfocándose en fenómenos comunes entre ambas enfermedades. Además, revisar aspectos complementarios que pudieran tener un efecto preventivo, como la higiene oral.

Virus SARS-CoV-2 y COVID-19. Este nuevo coronavirus, es un virus altamente contagioso y transmisible entre humanos, que afecta de diferente forma e intensidad, causando un amplio rango de síntomas y severidad (Huang et al., 2020; Ozma et al., 2020).

La severidad y riesgo de mortalidad dependen de factores como edad (promedio 69 años), género (hombres 70 % de muertes) y presencia de alguna comorbilidad como hipertensión, diabetes, enfermedad cardíaca y obesidad, entre otras (Zhou et al., 2020b). Aunque los pacientes con factores de riesgo tienen una mayor tasa de complicaciones y mortalidad, hay un alto número de pacientes, sin factores de riesgo conocidos que sufren efectos secundarios y complicaciones graves, mientras que en otros casos, los pacientes infectados son asintomáticos, o desarrollan leve sintomatología (Zhou et al., 2020b).

Los síntomas clínicos de COVID-19 se presentan después de un período de incubación de aproximadamente 5 días (Li et al., 2020), e incluyen fiebre, fatiga, tos seca, mialgia y dolor de garganta (World Health Organization, 2020). Un síntoma importante es la diarrea, ya que es un síntoma distintivo clave del COVID-19 en comparación con enfermedades causadas por otros coronavirus como SARS-CoV y el MERS- CoV (Rothan & Byrareddy, 2020).

En el 80 % de los pacientes infectados por este virus se presentan sólo síntomas leves y el 20 % restante progresa hasta tener una forma grave de infección, que pueden requerir hospitalización, soporte de oxígeno e ingreso a unidad de cuidados intensivos (Herrera et al.). La forma más grave se asocia principalmente con la edad avanzada, enfermedades sistémicas e inmunosupresión (Huang et al.). En estos pacientes más graves, hay altos niveles de citoquinas inflamatorias y quimioquinas en suero como IL-1beta, IL-1RA, IL-2, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, MCP-1, MIP-1alfa, FGF-2, G-CSF, GM-CSF, IFN-gamma, IP-10 y TNF-alfa, que promueven una mayor severidad de la enfermedad (Herrera et al.; Huang et al.). En los casos severos, las principales complicaciones que se producen son neumonía, sepsis, lesión cardíaca aguda, shock sépticos y síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) (Jiang et al., 2020). La mayoría de estos casos graves, se presenta en personas mayores, lo que origina la necesidad de revisar los mecanismos del envejecimiento que podrían estar involucrados.

La infectividad del virus depende de su capacidad para ingresar a las células. El rol que cumple la cavidad oral como puerta de entrada del SARS-CoV- 2, y como interface entre el medio externo e interno, sugiere una alta posibilidad que esta vía de colonización e infección viral, es crítica para la aparición de la enfermedad (Herrera et al.). A su vez, la enzima convertidora de angiotensina 2 (ECA2) es el receptor principal y la puerta de entrada de este virus a la célula (Pastrian, 2020; Li et al., 2020). La expresión de ECA2 se ha encontrado en pulmones, intestinos, corazón, riñones, y además, en células epiteliales de diferentes mucosas de la cavidad oral, especialmente en la mucosa de la lengua y en glándulas salivales, donde se ha demostrado que el número de receptores de ECA2 es mayor que en los pulmones. Este hallazgo sugiere que las glándulas salivales podrían ser un reservorio para el SARS-CoV-2 en pacientes asintomáticos, y además, se postula que las personas con más expresión de ECA-2 pueden ser más propensas a SARS-CoV-2 (Chen et al., 2020; Madapusi Balaji et al., 2020; Xu et al., 2020; Zheng et al., 2020; Zhou et al., 2020a,b).

Bacterias orales y COVID-19. La infección respiratoria viral predispone al paciente a una sobreinfección bacteriana, la cual aumenta la gravedad y mortalidad en estos casos (Jiang et al.). En las infecciones graves de COVID-19, se encuentran altos recuentos de neutrófilos y recuentos de linfocitos significativamente más bajos que en pacientes leves. Los altos recuentos de neutrófilos son más comunes en las infecciones bacterianas, siendo anormales en infecciones virales, lo que hace sospechar que en casos severos de COVID-19, la sobreinfección bacteriana es común (Zheng et al.).

La principal defensa en infecciones virales la constituyen los linfocitos; bajos niveles de ellos sugieren un agotamiento funcional de las células o, que en casos graves, la sobreinfección bacteriana reemplazaría a la infección viral primaria. Además, el rol de las bacterias en enfermos de COVID-19, se visibiliza aún más, en relación a un número importante de pacientes graves con COVID-19, que fallecen por una infección bacteriana secundaria (Zhou et al., 2020b).

Una forma de sobreinfección bacteriana es por bacterias orales, las cuales ocupan una posición privilegiada para ser aspiradas al tracto respiratorio. En la boca y pulmones, se organizan organismos comensales, simbióticos y patógenos. Se produce una constante inmigración y eliminación microbiana entre ambos, lo que resulta en una distribución microbiótica saludable (Sampson et al., 2020); sin embargo, puede ocurrir infección de las vías respiratorias bajas por contaminación del epitelio de éstas, al inhalar microorganismos incluidos en gotitas en aerosol o por aspiración de secreciones orales asociadas a enfermedades como la periodontitis, que contienen bacterias periodontopatógenas como P. gingivalis, F. nucleatum y P. intermedia (Scannapieco & Genco, 1999; Scannapieco, 1999).

Las bacterias periodontopatógenas se relacionan con inflamación sistémica, bacteremia, neumonía e incluso la muerte, encontrándose recientemente, en el metagenoma de pacientes graves infectados con SARS-CoV-2 (Sampson et al.). Además, citoquinas, como IL-1 y TNF-alfa, presentes en pacientes periodontales, pueden infiltrar la saliva, ser aspiradas, y causar inflamación o infección en los pulmones (Scannapieco).

Dentro de los mecanismos que explicarían el potencial rol de las bacterias orales en la patogenia de las infecciones respiratorias, se detallan (Sampson et al.; Scannapieco):

1. La aspiración de patógenos orales hacia los pulmones.

2. Enzimas asociadas a enfermedad periodontal, que modificarían las superficies mucosas, permitiendo la adhesión y colonización de patógenos respiratorios.

3. Enzimas producidas en pacientes con enfermedad periodontal, las que pueden reducir el efecto de la saliva sobre las bacterias, dificultando su eliminación de las mucosas.

4. Alteración del epitelio respiratorio por citoquinas asociadas a enfermedad periodontal, promoviendo la infección por patógenos respiratorios.

Periodontitis y COVID-19. La posible interconexión entre COVID-19 y periodontitis, se podría explicar a través del rol de las citoquinas. En pacientes con COVID-19, es posible encontrar una reacción inmune excesiva del huésped, la cual desencadena sobreproducción de citoquinas inflamatorias de respuesta temprana, lo que se conoce como "tormenta de citoquinas", caracterizada por altos niveles séricos de IL-1 beta, IL-6, IL-7, IL-10, IL-17, IL-2, IL-8, IL-9, GM-CSF, G- CSF, IFN-gamma, TNF-alfa, MIP-1A, MIP-1B, MCP-1 y IP-10, lo que causa daño tisular extenso, principalmente en tejido conectivo de pulmones (Sampson et al.; Botros et al., 2020; Sahni & Gupta, 2020; Pedersen & Ho, 2020; Ragab et al., 2020). Particularmente en los pacientes graves y con mayor sintomatología o necesidad de atención en las unidades de cuidados intensivos (UCI), se encuentran altos niveles de estas citoquinas (Sahni & Gupta).

A su vez, la periodontitis, una de las enfermedades más prevalentes a nivel mundial, es de tipo inflamatoria crónica, inducida por bacterias, que causan la posterior destrucción de los tejidos de soporte del diente. Se caracteriza por su compleja fisiopatología y multifactorialidad (Sahni & Gupta). Dentro de los efectos de las bacterias periodontopatógenas se incluyen la inducción en la producción citoquinas (IL-6, IL-8 o IL-17), logrando incluso, en el caso de IL-6 e IL-8, una mayor producción que la asociada a otras bacterias como S. pneumoniae. A su vez, en estudios in vivo usando modelos murinos, F. nucleatum, una de las bacterias periodontopatógenas más importantes, provoca un aumento notable en los niveles de IL-6 en los tejidos respiratorios inferiores y en suero. Esta citoquina (IL-6), se ha encontrado en niveles significativamente más altos en casos de mortalidad, siendo asociada con un aumento en la inflamación que contribuiría a la muerte de pacientes con COVID-19 (Ragad et al.; Takahashi et al., 2020).

La periodontitis provoca también, un aumento local de IL-17, otra de las citoquinas involucradas en la “tormenta de citoquinas” que se desarrolla en pacientes con COVID-19. En pacientes periodontales, se ha demostrado que los niveles locales de IL-17 se correlacionan con los niveles en suero, y además, el tratamiento periodontal no quirúrgico produce disminución de los niveles tanto a nivel local y sistémico de IL-17, lo que refuerza el efecto de la periodontitis a nivel sistémico (Sahni & Gupta).

La sensibilización epitelial y la diseminación hematógena de mediadores proinflamatorios como las citoquinas, producidas en un tejido periodontal enfermo, podrían aumentar la inflamación sistémica y disminuir el flujo de aire. Se suma además, la estimulación del hígado para producir IL-6, que potencia la respuesta inflamatoria de los pulmones y el resto del cuerpo. Este fenómeno a nivel periodontal, se asemeja al de los enfermos graves por COVID-19, quienes también expresan inflamación sistémica y niveles significativamente más altos de IL-6, IL-2, IL-10, TNF- alfa y proteína C reactiva (Sampson et al.; Marouf et al., 2021).

A su vez, P. gingivalis, otra de las principales bacterias periodontopatógenas, produce gingipains o gingipaína, una proteasa que es el principal factor etiológico que causa neumonía en modelos animales. Por lo tanto, las bacterias periodontopatógenas, son un potente estimulante proinflamatorio para el tracto respiratorio inferior, cuyo efecto se produciría a través de la aspiración, por lo que en pacientes COVID-19 existe el riesgo que puedan causar un aumento en la gravedad de éstos (Takahashi et al.).

Otra hipótesis que relaciona COVID-19 y periodontitis, es mediante las bolsas periodontales, las cuales son un nicho para la infección por el virus SARS- CoV-2, donde podría encontrar un ambiente favorable para su replicación y al estar constantemente en la boca, puede mezclarse con la saliva, o migrar sistémicamente; por lo tanto, las bolsas periodontales, serían un reservorio plausible para el virus SARS-CoV- 2 (Badran et al., 2020). En un reciente estudio, se discute que el aumento de bacterias periodontopatógenas asociadas a mala higiene oral puede agravar casos de COVID-19, relacionado con un aumento de la expresión de ECA2, fenómeno promovido por estas bacterias, y causaría que estos pacientes fueran más propensos a la acción del virus (Takahashi et al.).

La periodontitis además, causa ulceración del epitelio gingival y debilita la función protectora de la mucosa oral, por lo que se puede postular que esta superficie ulcerada expuesta, aumenta el riesgo de invasión por SARS-CoV-2 (Pfützner et al., 2020). Se asocia además, con enfermedades sistémicas como diabetes, enfermedad cardiovascular, HTA, obesidad, entre otros, lo que demuestra su efecto a nivel sistémico (Martin-Cabezas et al., 2016; Sanz et al., 2020; Philips et al., 2021). Estas comorbilidades son también, factores de riesgo en pacientes conenfermedad grave por COVID-19, por lo que nuevas investigaciones deberían apuntar a la evaluación del estado periodontal en pacientes con enfermedad COVID-19, para confirmar esta asociación, y generar nuevas recomendaciones para este grupo de pacientes (Sampson et al.; Pitones-Rubio et al., 2020).

En el reciente estudio de Marouf et al., encontraron que los pacientes con periodontitis tienen casi nueve veces más posibilidades de morir si están infectados con COVID-19. Además, los resultados mostraron que los pacientes tienen cuatro veces más posibilidades de necesitar ventilación asistida y 3,5 veces más posibilidades de ingresar a una UCI (Marouf et al.). En el mismo estudio, se encontró que las personas con periodontitis tienen marcadores en sangre que se relacionan con un peor resultado de la enfermedad. Este es el primer estudio con resultados concretos, y que permite establecer que la periodontitis sería un factor de riesgo en la severidad de COVID-19 (Marouf et al.).

Rol de NETosis y Senescencia celular. Otro eje interesante de explorar es el rol de la NETosis en la enfermedad periodontal. La trampa extracelular de neutrófilos (NET) es una forma alternativa de muerte celular, que se diferencia de la necrosis y la apoptosis. Corresponde a trampas extracelulares de neutrófilos que sirven para contener y eliminar el daño. Las NETs son cromatina nuclear en forma descondensada en una configuración similar a una red. La NETosis, o el proceso de producción de NETs es una catástrofe a nivel celular, ya que provoca la muerte celular, causando frecuentemente daño en su entorno, directamente o mediante mecanismos autoinmunes (White et al., 2016).

La NETosis ha encontrado un rol en la enfermedad periodontal con mediadores como el IFN-alfa, implicado en la estimulación de la liberación de NET (White et al.). La evasión viral de la defensa del hués- ped está bien documentada, y los hallazgos recientes también apuntan a esto como un estímulo para NETosis. Se ha informado que las NET estimulados por virus experimentan una circulación sistémica no regulada que provoca la expresión de quimioquinas, complejos inmunes y citoquinas que culminan en inflamación (Mozzini & Girelli, 2020). Las NET se han implicado en la periodontitis y en COVID-19, promoviendo un estado de inflamación y siendo una fuente de daño constante para los tejidos involucrados. Este fenómeno refuerza el rol de la EP en la evolución de pacientes con COVID-19, aumentando la posibilidad de que los pacientes que padecen periodontitis tengan un mayor riesgo de resultados adversos relacionados con COVID-19 (Gupta & Sahni, 2020).

Otro fenómeno a considerar es la senescencia celular, ya que las células senescentes son una fuente importante de citoquinas proinflamatorias, especialmente IL-6 e IL-17. El rol de la senescencia celular en periodontitis y en COVID-19 también ha sido abordado (Nehme et al., 2020; Aquino-Martinez et al., 2020a; Khosla et al., 2020). La senescencia celular puede inducirse prematuramente por infeccio- nes virales. Algunos virus pueden causar daño al DNA (Baz-Martínez et al., 2016) o fusión celular (Chuprin et al., 2013) que conduce a este estado de senescencia. Las células infectadas activan respuestas antivirales que incluyen la liberación IFN y otros mediadores proinflamatorios (Newton et al., 2016). La exposición prolongada a IFN-γ e IL-6 ha mostrado que induce la senescencia en células normales, lo que sugiere que infectadas, pero no necesariamente senescentes, las células pueden activar una senescencia en el entorno circundante (Kim et al., 2009; Kandhaya-Pillai et al., 2017).

Los pacientes mayores con COVID-19 tienen más probabilidades de acumular altos niveles de senescencia celular, ya que las células más viejas son más susceptibles a entrar en senescencia debido a su capacidad disminuida para reparar daños; además, los tejidos envejecidos tienen menor capacidad de eliminar células senescentes, en parte por su disminución de las funciones inmunes (Nehme et al.). A su vez, en los tejidos periodontales, igualmente se identificaron células senescentes, lo que ha promovido conocer los mecanismos subyacentes que promueven el deterioro de los tejidos (Aquino-Martinez et al., 2020b; Rowsey et al., 2020). Dentro de los factores que podrían contribuir a la acumulación de células senescentes en los tejidos periodontales se encuentran, la infección bacteriana persistente por bacterias gram negativo, la inflamación crónica, la renovación continua de los tejidos dañados y la inmunosupresión local inducida por bacterias periodontopatógenas (Aquino-Martinez et al., 2020a,b; Khosla et al.). Por lo tanto, este fenómeno de senescencia celular debe continuar estudiándose en la periodontitis y en la infección viral por SARS-CoV-2, para contribuir en esclarecer la posible relación.

Higiene oral y COVID-19. La mantención de una adecuada higiene oral, logra disminuir la carga viral, y a su vez, una menor carga viral se asociaría a una menor gravedad de COVID-19 (Liu et al., 2020). Además, al lograr disminuir la carga viral, la cantidad de virus expulsado por el portador podría reducirse temporalmente y, por lo tanto, el riesgo de transmisión sería menor (Herrera et al.). Por lo tanto, la higiene oral, debería ser un factor protector a considerar.

Una higiene oral deficiente puede aumentar el riesgo de intercambios bacterianos entre los pulmones y la boca, aumentando a su vez, el riesgo de infecciones respiratorias y potenciales complicaciones bacterianas postvirales (Sampson et al.). A su vez, la correcta higiene oral es un medio para prevenir las infecciones de las vías respiratorias, especialmente en mayores de 70 años. En este sentido, la mantención de una buena higiene oral y el control de la enfermedad periodontal en la época COVID- 19, cobran aún mayor relevancia, considerando que la periodontitis predispone a una mayor severidad de COVID-19 (Sampson et al.; Marouf et al.).

El vínculo entre buena higiene oral y menor riesgo de infecciones respiratorias virales agudas está documentado en la literatura (Scannapieco; Imsand et al., 2002; Quagliarello et al., 2005; Abe et al., 2006); por tanto, la mejora de la higiene oral puede reducir la colonización orofaríngea y el riesgo de complicaciones respiratorias. En una revisión sistemática, se concluye que un porcentaje de las muertes relacionadas con neumonía en personas mayores podría prevenirse mejorando la higiene oral (Sjögren et al., 2008). Además, la mejora en el cuidado oral reduce significativamente la incidencia de neumonía asociada al uso de ventilador, en pacientes de la unidad de cuidados intensivos (Mori et al., 2006).

La higiene oral adecuada y el cuidado odontológico frecuente, reducen la progresión o aparición de enfermedades respiratorias, particularmente en personas mayores (Azarpazhooh & Leake, 2006). Estos antecedentes cobran importancia, ya que corresponden a la misma población de mayor riesgo de desarrollar complicaciones graves relacionadas con COVID-19 (Boccardi et al., 2020; Swiss Academy Of Medical Sciences, 2020). Por lo tanto, la recomendación es mantener una adecuada higiene oral durante una infección por SARS-CoV-2 para reducir la carga bacteriana en la boca y el potencial riesgo de una sobreinfección bacteriana. La higiene oral deficiente debe considerarse como factor de riesgo de complicaciones post virales, en particular, en pacientes con comorbilidades, y predispuestos a biofilms alterados, como los pacientes diabéticos, hipertensos o con enfermedad cardiovascular, por lo que una higiene oral adecuada podría contribuir a reducir el riesgo de complicaciones (Sampson et al.). En conjunto, el uso de enjuagues orales antisépticos como los que contienen cloruro de cetilpiridinio o povidona yodada, ayudan a reducir la carga viral oral en sujetos infectados, y podrían disminuir la severidad de COVID-19 y el riesgo de transmisión, ya que se limita la carga viral de las gotas generadas en el diario vivir o en los aerosoles producidos durante un procedimiento dental (Herrera et al.). Al disminuir la carga viral, la cantidad de virus expulsado por el portador podría reducirse temporalmente y, por tanto, el riesgo de transmisión sería menor.

Los adultos mayores y personas de distintas edades con afecciones médicas graves, como enfermedad pulmonar crónica, diabetes, afecciones cardíacas o enfermedad renal crónica, tienen alto riesgo de desarrollar una enfermedad grave por la infección de SARS-CoV-2, y a su vez, la salud oral deficiente aumenta el riesgo de desarrollar las mismas condiciones médicas, por lo que las acciones deben enfocarse en el mejoramiento de la salud oral en pacientes de cualquier edad, para reducir el riesgo de desarrollar enfermedades sistémicas no orales, y además, podría reducir la morbilidad de COVID-19 (Botros et al.). Un reciente estudio señala que la mantención de una adecuada barrera epitelial gingival puede ayudar a evitar que virus y bacterias patógenas de la cavidad oral entren en el torrente sanguíneo, por lo que el cepillado diario de manera regular y el uso de enjuague oral desinfectante, particularmente en pacientes diabéticos, podría ayudar a reducir las posibles consecuencias sistémicas de las infecciones por el virus del SARS-CoV-2 (Pfützner et al.).

CONCLUSIONES

El rol de la periodontitis en la severidad de COVID-19 está en estudio, con recientes resultados que afirman su interacción. Entre ambas enfermedades, se encuentran aspectos comunes que contribuyen a sustentar la hipótesis del rol de la periodontitis como factor de riesgo en los pacientes más graves afectados por COVID-19. La importancia de las citoquinas, y los fenómenos de la NETosis y la senescencia celular, los cuales se encuentran presentes en ambas enfermedades, podrían explicar esta posible relación; sin embargo, nuevos estudios se requieren para comprender mejor esta posible sinergia.

Se sugiere dar énfasis a la mantención de una buena higiene oral y el control de la enfermedad periodontal preexistente, particularmente en la población de riesgo de desarrollar COVID-19 en su forma más grave.

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Recibido: 28 de Febrero de 2021; Aprobado: 15 de Marzo de 2021

*Correspondencia a: E-mail: shernandez@uach.cl

Dirección para correspondencia: Scarlette Hernández-Vigueras Universidad Austral de Chile Instituto de Odontoestomatología Código postal 5090000 Rudloff 1640 Valdivia - CHILE.

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