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Introducción
Las enfermedades hepáticas crónicas (EHC) son un problema relevante mundial de salud, con una alta tasa de morbimortalidad anual. Muchas de ellas se presentan de forma asintomática, por lo que pueden ser subdiagnosticadas1. Una de las etiologías más frecuentes es la enfermedad hepática grasa no alcohólica (EHGNA), de alta prevalencia mundial (25%) y mayor en Sudamérica (32%)2. La evolución de las EHC puede ser progresiva, de la fibrosis hepática (FH) hacia la cirrosis hepática (CH), independiente de la etiología1. Tradicionalmente los distintos estadios de FH han sido evaluados por medio de la biopsia hepática (BH), la cual ha sido considerada el gold standard y el sistema de graduación histológico más utilizado es METAVIR3. Sin embargo, la BH tiene varias limitaciones, por tratarse de un procedimiento invasivo con riesgo de complicaciones severas (1%); la muestra de tejido obtenida representa 1/50.000 partes del volumen total hepático, lo cual podría condicionar error de muestreo. También existe variabilidad interobservador e intraobservador4.
La FH, según su severidad, es un marcador pronóstico tanto de mortalidad global como por enfermedad hepática5. Lo anterior justifica su detección temprana en población asintomática con EHC, dado que el diagnóstico precoz determina tratamiento y seguimiento efectivo de complicaciones asociadas1. A raíz de ello se han desarrollado técnicas no invasivas para determinar el grado de FH, por medio de sistema de puntuación de parámetros serológicos como APRI (índice de relación de aspartato aminotransferasa [AST]/recuento de plaquetas) y FIB-4 (índice que incluye edad, niveles de AST, alanina aminotransferasa [ALT] y recuento plaquetario) y de imágenes como elastografía por ultrasonido y resonancia magnética6.
Los marcadores serológicos no son hepatoespecíficos, pero sí de alta aplicabilidad y reproducibilidad. Los sistemas de puntuación no patentados agrupan variables clínicas y de laboratorio. Algunos son el APRI y el FIB-4. Han sido validados en metaanálisis con un valor predictivo negativo > 90% para el diagnóstico de cirrosis. Estos han sido mayormente estudiados en hepatitis crónica viral B y C y menos en EHGNA7,8.
Por otro lado, la elastografía evalúa la propiedad física de rigidez del hígado. Evalúa el comportamiento de un tejido cuando una fuerza acústica externa o internamente emitida viaja por el hígado y es monitorizada por ultrasonido o resonancia. En la medida que el hígado presenta más fibrosis es más rígido y esto se traduce en una mayor velocidad del sonido en la elastografía9.
La técnica pionera ha sido la elastografía de transición (ET), FibroScan® (de Echosens, París). Es unidimensional, ampliamente disponible y validada en metaanálisis con miles de pacientes con hepatopatías virales y EHGNA con un alto rendimiento para diagnosticar CH (área bajo la curva ROC [AUROC]: 0,93-0,96)10.
La elastografía por acoustic radiation force impulse (ARFI) es una técnica bidimensional que ha sido menos estudiada, pero con buen rendimiento para detectar CH (AUROC: 0,81-0,93)5,11,12. Tiene importantes ventajas respecto a la ET, como poderse implementar en equipo de ultrasonido habitual, lo que permite visualizar el abdomen y en especial el hígado. Es posible elegir el sitio que evaluar por el operador6,9,13. El porcentaje de falla descrito es el 2,9% en ARFI vs. 6,4% en la ET, y con mayor ventaja en pacientes con ascitis y obesidad13. Esta técnica elastográfica está disponible desde el 2011 en nuestra institución, y existen solo comunicaciones preliminares sobre su uso a nivel nacional.
El objetivo planteado es evaluar ventajas y limitaciones de la elastografía por ARFI en la evaluación del grado de FH comparando su concordancia con los sistemas serológicos APRI y FIB-4 en una población adulta con EHC de un centro de salud terciario.
Material y métodos
Pacientes
Estudio descriptivo y retrospectivo de pacientes sometidos a ARFI entre junio del 2013 y mayo del 2019. Se incluyeron pacientes con edad mayor o igual a 18 años en quienes se realizó elastografía hepática por ARFI y exámenes de laboratorio contemporáneos a este (± 1 mes). Los criterios de exclusión fueron pacientes sometidos a trasplante hepático y/o portadores de hepatopatía congestiva; presencia de hepatocarcinoma y elevación de AST y/o ALT mayor a cinco veces el valor definido como normal de acuerdo con las recomendaciones de guías internacionales6.
Acoustic radiation force impulse (ARFI)
Se utilizó elastografía de ondas de corte (pSWE), conocida por ARFI. Entre junio de 2013 y septiembre de 2017 se realizaron mediciones con el software Virtual Touch Quantification, sistema ACUSON S2000 de Siemens Healthcare y desde octubre de 2017 hasta mayo de 2019 con el software Elastography Point Quantification (ElastPQ), de Philips Healthcare, implementada en los equipos de ultrasonido de la misma marca9. Ambas técnicas comercializadas han demostrado ser altamente reproducibles14-16. Se calculó la mediana de las mediciones y se cuantificó en metros por segundo (m/s) con el primer software y en kilopascales (kPa) con el cambio al segundo software.
El examen fue realizado por un solo radiólogo con experiencia en la técnica. Al inicio del examen se realizó una ecografía abdominal convencional con ayuno de seis horas, en la cual se realizó descripción del parénquima hepático destacando grado de ecogenicidad; presencia o ausencia de lesiones focales, ecoestructura y contornos hepáticos; además del tamaño del bazo, presencia de ascitis y de ateromatosis aórtica. Luego se realizaron las mediciones elastográficas en decúbito supino y brazo derecho extendido sobre la cabeza para aumentar la ventana acústica intercostal. Se generó un pulso acústico que produce ondas de corte en una pequeña ROI (region of interest), el transductor se posicionó sobre el lóbulo hepático derecho perpendicular a la cápsula y en un sitio a elegir por el operador, sin la presencia de vasos sanguíneos mayores, artefactos de reverberación ni sombras acústicas que pudieran alterar el resultado9. Se realizaron diez mediciones de velocidad de la onda cortante válidas en distintas áreas en apnea, en un intermedio entre inspiración y espiración. Se cumplió con las recomendaciones internacionales de la Federación de Ultrasonido para considerar las mediciones válidas por elastografía por ultrasonido: la realización de diez mediciones con una baja variabilidad entre mediciones (RIQ/M: rango intercuartílico/mediana) según la técnica utilizada, para mediciones en kPa < 0,3, y para m/s menor 0,159.
Los estadios de fibrosis se clasificaron en: F0-1, ausencia o mínima fibrosis; F2, intermedia o significativa; F3, fibrosis severa y F4, CH. Fueron considerados los dos últimos estadios como fibrosis avanzada.
Con la utilización del software ACUSON S2000 de Siemens se utilizó como valores de referencia de los distintos grados de fibrosis (F0-F4) los siguientes puntos de corte: < 1,15 m/s como F0; 1,15-1,37 m/s como F1; 1,37-1,45 m/s como F2; 1,45-1,75 como F3 y > 1,75 como F417.
Con la utilización del software Elastography Point Quantification los valores de referencia utilizados fueron < 6,43 kPa como F0-F1; 6,43-9,54 kPa como F2; 9,54-11,34 kPa como F3 y > 11,34 como F418.
Parámetros serológicos (APRI y FIB-4)
Se revisó la ficha clínica de cada paciente recopilando los siguientes antecedentes: etiología de la EHC, edad, sexo y datos de laboratorio como valores de AST, ALT y recuento de plaquetas. Las variables de laboratorio utilizadas para el cálculo de APRI y FIB-4 debían tener una fecha contemporánea a la elastografía, no siendo mayor de un mes de diferencia. Se utilizó como valor de referencia de AST y ALT 40 U/l. Se aplicó el cálculo de FIB-419 y de APRI20 según publicaciones previas, utilizando los puntos de corte de los estudios originales. Estos son < 1,45 y > 3,25 para descartar o diagnosticar fibrosis avanzada por FIB-4, respectivamente y puntuación < 0,5 y > 1,5 para descartar o diagnosticar fibrosis avanzada por APRI, respectivamente.
En este registro se encontró información de 28 pacientes que habían sido sometidos a BH durante el periodo analizado. De estos, solo 13 BH tenían una temporalidad de menos de 12 meses de diferencia respecto a la elastografía por ARFI y los scores. Dado el número pequeño de BH no se realizaron mayores cálculos estadísticos.
Análisis estadístico
Se realizó estadística descriptiva general de la población estudiada, las variables categóricas con frecuencia absoluta y porcentual y las ordinales con mediana e intervalo mín.-máx. Las variables continuas se expresaron con mediana e intervalo mín.-máx., ya que no seguían distribución normal.
Para el análisis estadístico se determinó el grado de FH por ARFI como variable cualitativa, ya que el valor numérico varió, considerando que se analizaron dos periodos de tiempo con mediciones expresadas en unidades distintas (m/s y kPa) por dos softwares diferentes.
Se realizaron comparaciones de los parámetros evaluados por ARFI entre las diferentes patologías. Se compararon también las tres técnicas analizadas (ARFI, FIB-4 y APRI) según grado de fibrosis. Los test de comparación para variables categóricas fueron chi cuadrada o test exacto de Fisher según número muestral. Para variables continuas se usó t de Student o prueba de Mann-Whitney según la distribución paramétrica o no paramétrica, respectivamente. Se consideró estadísticamente significativo un valor p < 0,05. Se utilizó el software estadístico RCommander.
El estudio fue aprobado por el Comité de Ética y la Subdirección Académica de Clínica las Condes, manteniendo la confidencialidad de los antecedentes personales de los pacientes.
Resultados
Entre junio de 2013 y mayo de 2019 se realizaron 815 elastografías por ARFI en 731 pacientes. De estos, 488 sujetos cumplieron criterios de inclusión (Fig. 1). Del grupo analizado, el 56% fueron hombres, con una mediana de edad de 55 años (rango: 18-85). Las causas de EHC fueron: EHGNA, enfermedad hepática alcohólica (EHA), enfermedad hepática autoinmune agrupando la hepatitis autoinmune, colangitis biliar primaria y colangitis esclerosante primaria, hepatopatía por virus C (VHC), hepatopatía por virus B (VHB), hemocromatosis y hepatotoxicidad por fármacos (Tabla 1). La etiología más frecuente fue la EHGNA, en el 64% de los casos. En el análisis de las alteraciones de laboratorio, las transaminasas AST y ALT tuvieron una mediana de 30 y 37 U/l, valores dentro de lo permitido para una adecuada estimación de FH por ARFI (Tabla 1).
Figura 1 Flujograma de ARFI (acoustic radiation force impulse) incluidos en el análisis.CLC: Clínica Las Condes.
Tabla 1 Características de los pacientes incluidos en el análisis
| n = 488 | N (%) |
|---|---|
| Edad mediana (rango) | 55 (18-85) |
| Sexo | |
| Masculino | 273 (56) |
| Femenino | 215 (44) |
| Diagnóstico | |
| EHGNA | 313 (64) |
| Enfermedad hepática autoinmune* | 91 (19) |
| Hepatopatía por VHC | 31 (6) |
| Enfermedad hepática alcohólica | 19 (4) |
| Hepatopatía por VHB | 13 (3) |
| Hemocromatosis | 7 (1) |
| Hepatotoxicidad por fármaco | 3 (1) |
| Otros | 11 (2) |
| Exámenes | |
| AST U/l (mediana; rango) | 30 (10-183) |
| ALT U/l (mediana; rango) | 37 (2-192) |
| Plaquetas 109/l (mediana; rango) | 200 (40-530) |
| Fibrosis | |
| ARFI | |
| F0-F1 | 404 (83) |
| F2 | 29 (6) |
| F3-F4 | 55 (11) |
| FIB-4 | |
| F0-F1 (< 1,45) | 275 (56) |
| Intermedia (1,45-3,25) | 168 (34) |
| F3-F4 (> 3,25) | 45 (9) |
| APRI | |
| F0-F1 (< 0,5) | 297 (61) |
| Intermedia (0,5-1,5) | 162 (33) |
| F3-F4 (> 1,5) | 29 (6) |
*Enfermedad hepática autoinmune considera: hepatitis autoinmune, colangitis biliar primaria y colangitis esclerosante primaria.EHGNA: enfermedad hepática grasa no alcohólica; AST: aspartato aminotransferasa; ALT: alanina aminotransferasa; ARFI: acoustic radiation force impulse; FIB-4: índice que incluye edad, niveles de AST, ALT y recuento plaquetario; APRI: índice de relación de AST/recuento de plaquetas; VHB: virus de la hepatitis B; VHC: virus de la hepatitis C.
Todos los pacientes sometidos a elastografía por ARFI pudieron ser sometidos a las diez mediciones recomendadas y se obtuvieron valores confiables. En 404 pacientes (83%) estudiados por ARFI no se documentó fibrosis o esta fue mínima (F0-F1). La presencia de fibrosis avanzada (F3-F4) se observó en 55 pacientes (11%). Los restantes 29 pacientes fueron calificados como F2 (Tabla 1). Los índices serológicos no invasivos FIB-4 y APRI mostraron similar tendencia hacia una mayor proporción de pacientes con ausencia o mínima fibrosis, 275 (56%) y 297 (61%), respectivamente. Aquellos con fibrosis avanzada (F3-F4) correspondieron a 45 (9%) y 29 (6%) pacientes, respectivamente (Tabla 1).
Se catalogó como esplenomegalia el diámetro del bazo mayor a 11 centímetros, siendo más frecuente en F3-F4 (40%; p < 0,001). La ecogenicidad hepática aumentada fue mayor en aquellos con EHGNA (93%), así como en EHA (84%) y VHC (74%) (p < 0,001). Solo tres pacientes tenían ascitis. La ateromatosis aórtica no mostró una diferencia significativa entre las distintas etiologías (Tabla 2).
Tabla 2 Resultados ARFI de acuerdo con cada patología
| Diagnóstico | EHGNA n = 313 (%) | Enfermedad hepática autoinmune* n = 91 (%) | VHC n = 31 (%) | VHB n = 13 (%) | Enfermedad hepática alcohólica n = 19 (%) | Hemocromatosis n = 7 (%) | Hepatotoxicidad por fármaco n = 3 (%) | Otros n = 11 (%) | Valor p |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Fibrosis | |||||||||
| F0-F1 | 279 (89) | 66 (73) | 20 (65) | 10 (77) | 9 (47) | 7 (100) | 3 (100) | 10 (91) | < 0,001 |
| F2 | 13 (4) | 11 (12) | 2 (6) | 1 (8) | 2 (11) | 0 | 0 | 0 | 0,080 |
| F3-F4 | 21 (7) | 14 (15) | 9 (29) | 2 (15) | 8 (42) | 0 | 0 | 1 (9) | < 0,001 |
| Esplenomegalia | 36 (12) | 11 (12) | 9 (29) | 4 (31) | 6 (32) | 0 | 0 | 0 | 0,003 |
| Ecogenicidad | |||||||||
| aumentada | 292 (93) | 45 (49) | 23 (74) | 5 (38) | 16 (84) | 6 (86) | 3 (100) | 4 (36) | < 0,001 |
| Ascitis | 0 | 2 (2) | 1 (3) | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | - |
| Ateromatosis aórtica | 59 (19) | 19 (21) | 7 (23) | 1 (8) | 4 (21) | 0 | 2 (67) | 4 (36) | 0,815 |
*Enfermedad hepática autoinmune considera: hepatitis autoinmune, colangitis biliar primaria y colangitis esclerosante primaria.EHGNA: enfermedad hepática grasa no alcohólica; ARFI: acoustic radiation force impulse; VHB: virus de la hepatitis B; VHC: virus de la hepatitis C.
Se observó con mayor frecuencia fibrosis avanzada (F3-F4) por ARFI en EHA (42%) y VHC (29%) (p < 0,001), y F0-F1 en EHGNA (89%), VHB (77%) y enfermedad hepática autoinmune (73%) (p < 0,001) (Tabla 2).
Al comparar el grado de FH por ARFI con FIB-4 y APRI, se observó una tendencia a una mayor concordancia al aumentar los grados de fibrosis, siendo concordante en F3-4 entre todas ellas. Al comparar ausencia o mínima fibrosis (F0-F1), existe dispersión de los valores en los índices serológicos, con una mediana de estos de 1,26 para FIB-4 y 0,34 para APRI. A su vez en pacientes con fibrosis avanzada (F3-F4) por ARFI la mediana de FIB-4 fue 2,6 y la de APRI fue de 1,03 puntos (Fig. 2).
Discusión
La elastografía por ARFI, si bien es una técnica menos estudiada a nivel global, no ha mostrado ser inferior para diagnosticar fibrosis severa/cirrosis respecto a ET y podría tener ventajas6,13. Al momento de someter a los pacientes a este tipo de estudio, estos se deben seleccionar según las recomendaciones internacionales para obtener resultados válidos y representativos de la condición de FH6.
Analizamos la ARFI en nuestra población con EHC comparándola con los sistemas de puntuación serológicos no patentados FIB-4 y APRI, disponibles en nuestro centro, y encontramos concordancia entre ellos en estadios de fibrosis avanzado (F3-F4). Si bien los índices serológicos pueden discriminar ambos extremos de FH, en nuestro estudio, hubo una dispersión mayor de sus valores en F0-F1, a su vez estos índices no aportan hallazgos característicos y complementarios ecográficos sobre las EHC, como lo hace la ARFI. Podríamos especular que la mayor dispersión de los índices serológicos podría deberse en parte por no tratarse de marcadores hepáticos puros y por lo tanto no específicos. Por otro lado, utilizando ARFI no encontramos problemas en la aplicabilidad de la técnica en la población estudiada.
En nuestro estudio la principal etiología de EHC fue EHGNA, esperable por la alta prevalencia en la población, en paralelo con el aumento de la obesidad y diabetes. La mediana de edad en los pacientes estudiados fue 55 años, población laboralmente activa en la cual un diagnóstico y tratamiento oportuno podría generar impacto en la carga de la enfermedad reflejada en indicadores como años de vida saludables perdidos (AVISA). Esto es relevante, considerando que la cirrosis se ubica dentro de las primeras 10 causas con mayor AVISA en Chile21.
El aumento de ecogenicidad sugerente de esteatosis se observó asociado en forma significativa con EHGNA, EHA y VHC, asociación conocida y esperable. Sin embargo, destaca el aumento de la ecogenicidad sospechoso de esteatosis en casi el 50% de aquellos con enfermedad hepática autoinmune, pudiendo reflejar posiblemente la coexistencia de ambas enfermedades.
La BH clásicamente está indicada en EHC para estudio diagnóstico en enfermedades difusas, para establecer el pronóstico por medio de la determinación del grado de fibrosis y para evaluar el tratamiento recibido22. En la última década los estudios no invasivos han reemplazado en muchos casos su utilización para conocer el grado de FH, sin embargo, sigue siendo el gold standard ante resultados no concluyentes y para establecer el diagnóstico etiológico diferencial cuando esté indicado23. De hecho en nuestro estudio se encontró la realización de BH en solo 28 sujetos en todo el periodo estudiado, cuya indicación fue aclarar etiología y no para establecer el grado de FH.
La FH avanzada (F3-F4) se observó principalmente en población con EHA, pudiendo explicarse por una búsqueda de atención más tardía en población alcohólica. Por otro lado, la hepatitis por VHC también se asoció a FH avanzada, pero esta etiología ya tiene un tratamiento antiviral altamente efectivo que esperamos revierta este problema en el futuro.
Especial atención debería tenerse en aquellos pacientes portadores de EHGNA a pesar de la baja frecuencia de FH avanzada, dado que constituye la principal causa de EHC en Latinoamérica y es más agresiva en muchos casos24. Los factores de riesgo de progresión de la FH en EHGNA incluyen mayor edad (> 45-50 años), presencia de diabetes, síndrome metabólico y etnia hispano-americana25. Por ello, la difusión de estos métodos no invasivos de medición de FH debería incluir una amplia gama de especialidades médicas relacionadas con esta patología.
Los valores de referencia para cada estadio de FH por técnica de ARFI no están del todo claros en la literatura y existen diferencias según la etiología y la población estudiada6. Los puntos de corte utilizados en nuestro estudio para fibrosis avanzada fueron > 1,45 m/s y > 9 kPa según el periodo evaluado, por la utilización de softwares distintos. Nuestros valores, en comparación a otros, podrían sobrestimar la CH, pero evitarían perder pacientes que requieran vigilancia y tratamiento estrecho.
Las limitaciones del estudio fueron el hecho que se trata de un estudio retrospectivo y no comparativo con otras técnicas elastográficas ni BH. Sin embargo, es importante señalar la existencia de una nutrida evidencia, antes comentada, que avala las similitudes en la capacidad diagnóstica con ET (FibroScan®).
Consideramos que las fortalezas del estudio fueron que evalúa un número importante de pacientes con una técnica menos estudiada en nuestro medio y que ha demostrado ser comparable en el rendimiento para detectar FH avanzada respecto a ET. Podría además tener otras ventajas: a) dado que está integrado al equipo de ultrasonido, se obtiene información adicional sobre otros órganos intraabdominales, presencia de lesiones focales hepáticas y los hallazgos propios de EHC; b) puede localizar en forma más adecuada el sitio a estudiar (ROI), evitando estructuras que puedan generar resultados erróneos, y c) tiene menor tasa de falla en sus mediciones, lo que es especialmente importante en población con obesidad, muy frecuentemente asociada a EHGNA, principal etiología de EHC encontrada en nuestra serie.
Al comparar los test serológicos con estudios elastográficos como ET, estos últimos han demostrado ser superiores para diagnosticar y descartar CH8. Con base en lo anterior se han desarrollado algoritmos secuenciales de estudio para evaluar FH en población con EHC aplicando en primera instancia sistemas de puntuación serológicos no patentados y a continuación en pacientes de riesgo intermedio o alto, imágenes elastográficas con muy buenos resultados6,26.
Después de este estudio, consideramos que utilizar índices serológicos como APRI y FIB-4, así como contar con la elastografia por ARFI, nos permite tener una buena aproximación para diagnosticar fibrosis avanzada en portadores de EHC. Pero con ARFI podemos conocer a la vez elementos imagenológicos del hígado que permitan adicionar elementos ante la sospecha de cirrosis. Dado lo anterior, la BH podría reservarse ante dudas diagnósticas etiológicas y en general no se justificaría para determinar el grado de FH. Es llamativo el incremento de la prevalencia de EHGNA en nuestro medio y la utilización de métodos ARFI sería de extrema utilidad para diagnosticar cirrosis, especialmente por su aplicabilidad en población por lo general obesa.
En conclusión, en nuestro medio la elastografía por ARFI resultó ser un método concordante con índices bioquímicos como ARFI y FIB-4, más estudiados y validados, para el diagnóstico de fibrosis avanzada en población con EHC y demostró ciertas ventajas sobre estos por tratarse de un método imagenológico que entrega información morfológica adicional y por ser hepatoespecífico.
