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1.- CONSIDERACIONES GENERALES
Los gliomas cerebrales representan el 30% de los tumores primarios del sistema nervioso central (SNC)1 . En el último tiempo, su incidencia ha ido en aumento y representa un importante problema sanitario, esto debido al pronóstico vital ominoso en lesiones de alto grado y el gran impacto en la calidad de vida en las lesiones de menor grado. Un análisis reciente del registro SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results) evidenció una menor incidencia de gliomas en población latina, con mayor sobrevida a 1 y 5 años, pese a contar con menos acceso a terapias. Los datos locales para cáncer de encéfalo (CIE-O 70-72) son antiguos (quinquenio 2003-2007) y muestran una tasa general de incidencia ajustada por edad (TAI) de 1,8 por 100.000 habitantes para hombres y 2 para mujeres 3. En regiones, llaman la atención; Antofagasta (4,6, hombres), Biobío y Valdivia (4,1, hombres) y 3,6 para mujeres en las 3 regiones mencionadas3 . En cuanto a mortalidad los datos más recientes (2016), en relación con el grupo de tumores de “Encéfalo y SNC”, reportan 485 casos anuales por esta causa, siendo 265 de ellos, hombres y 220 mujeres4 . Es interesante mencionar que, existe un porcentaje bajo (50%) de verificación histológica para tumores cerebrales malignos3 . Una serie de un centro hospitalario local, reportó en glioblastoma (GBM), una sobrevida de 6 meses5 , lo que es inferior a la sobrevida habitual, la cual bordea los 16 meses6 .
Desde el punto de vista clínico, estos pacientes se presentan con cefalea progresiva o persistente, crisis epilépticas, síntomas focales como son trastorno del lenguaje, de la marcha y trastornos visuales y trastornos cognitivos de inicio subagudo. En algunos casos la enfermedad es pesquisada como hallazgo.
A continuación, se presenta una revisión centrada fundamentalmente en, los avances en el campo del diagnóstico (a nivel imagenológico y molecular), y como estos han logrado reorganizar y optimizar el tratamiento de estos pacientes, en especial aquellos portadores de gliomas difusos OMS grado II, III y IV (del adulto). Cabe señalar que los detalles técnicos y del diario actuar clínico, como la técnica quirúrgica, las dosis y flujogramas operativos, podrán ser consultados en el Protocolo Clínico de Gliomas de Adulto, publicado por el MINSAL, en septiembre de 20197.
2.- DIAGNÓSTICO IMAGENOLÓGICO
El análisis imagenológico de preferencia es la resonancia magnética de cerebro (RMC), cuyo procedimiento debiese incluir la adquisición axial de las secuencias T2, FLAIR, difusión, T2 GRE u otra secuencia de susceptibilidad magnética (SWI), T1 SE sin y con contraste con Gadolinio. Las secuencias T2 FLAIR y T1 GAD son las más utilizadas para determinar el componente tumoral infiltrativo e hipercaptante8 . La difusión tiene un rol en identificar las áreas tumorales hipercelulares, y las secuencias de susceptibilidad magnética permiten determinar hemorragias intratumorales y la presencia de calcificaciones8 .
De las técnicas avanzadas por RMC, la perfusión por susceptibilidad dinámica de contraste T2* (DSC) es la que ha demostrado tener una mayor utilidad, mediante el uso del volumen sanguíneo cerebral relativo (VSCr), ya que con un punto de corte de 1.75, permitiría diferenciar gliomas de bajo y alto grado, con una sensibilidad de 95% y especificidad de 70%9 .
El rol de la espectroscopía es menor, ya que carece de la especificidad suficiente en la diferenciación entre patología tumoral y no tumoral; si bien las relaciones colina/N-acetil-aspartato y colina/creatina podrían aportar en la gradación tumoral de los gliomas, la técnica de perfusión sigue siendo la de primera elección en el diagnóstico10 , 11 .
3.- CIRUGÍA
Se recomienda realizar una cirugía amplia, en la medida que no se asuman riesgos elevados de alteración funcional permanente, considerando la biopsia estereotáxica en los siguientes casos; duda diagnóstica con respecto a patologías que no se beneficien de tratamiento quirúrgico como linfoma cerebral, en tumores extensos con importante componente no resecable, tumores talámicos, en pacientes con mal estado funcional (Karnofsky <70%) o en pacientes que rechacen la cirugía de exéresis19 , 20 .
En caso de biopsias estereotáxicas de tronco cerebral, estas debieran realizarse idealmente con la asistencia de un software de planificación de la trayectoria de la cánula de biopsia, con el objeto de minimizar los riesgos de complicaciones18 . La decisión entre cirugía de exéresis o biopsia estereotáxica debiera tomarse caso a caso en un comité oncológico.
4.-DIAGNÓSTICO HISTOPATOLÓGICO/MOLECULAR
La clasificación de los tumores primarios del SNC, OMS 201612, integró a la gradación I-IV OMS, biomarcadores moleculares (comportamiento biológico de la enfermedad) como una estrategia de precisión, destinada a optimizar el tratamiento y la comprensión del pronóstico clínico de la misma.
Bajo este paradigma, se resume en la Tabla 1 , los principales biomarcadores, población en donde se sugiere estudiarlos y técnica de elección12 , 13 , 14 .
Tabla 1 Enfrentamiento de los Gliomas del Adulto, basado en Oncología Personalizada Precisión (OPP)
| Biomarcador | Población objetivo | Técnica de diagnóstico sugerida | Observaciones |
|---|---|---|---|
| Isocitrato deshidrogenasa 1 y 2 (IDH 1 y 2) y sustitución R132H de la IDH1 | Estudio basal para todos los gliomas grado II en adelante | IHQ, PCRo NGD | La R132H está presente en el 90% de los casos (IHQ) |
| Mutación K27M de la Histona H3 | Estudio basal para todos los gliomas grado II en adelante | IHQ o NGS | Su presencia se asocia a peor pronóstico (sobrevida menor a 10% a los 2 años), se trata de una mutación infrecuente |
| Co-deleción 1p19q | Estudio basal para todos los gliomas grado II en adelante | FISH o PCR | Aquellos con morfología oligodendroglial con ATRX preservado y sin sobreexpresión de p53 |
| Expresión de ATRX | Gliomas difusos Mayores 15 y menores de 55 años | IHQ | Técnicas ampliamente utilizadas |
| Expresión de p53 | |||
| Expresión de Ki67 |
Leyenda: IHQ: inmunohistoquímica; NGS secuenciación genómica; PCR: reacción de polimerasa en cadena; FISH: hibridización fluorescente in situ; ATRX: Sindrome ligado a X talasemia/retardo mental.
En relación con la tabla 1 anterior, cabe precisar los siguientes 5 enunciados;
Todo glioma en persona mayor de 55 años debiera contar con análisis de IDH1y Ki67 mediante IHQ.
Los gliomas grado II y III o GBM < de 55 años con IDH1 nativo por IHQ, se sugiere estudiar por PCR o NGS para IDH 1/2, para descartar mutaciones no detectables por IHQ.
Ante histología no definitiva de un GBM con Ki67 muy alto e IHQ de IDH1 negativa, debiera considerarse PCR o NGS para IDH1 y IDH2.
Para tumores con estudios discordantes o aquellos en donde no es posible realizar biomarcadores se reserva la sigla NOS (not otherwise specified).
BRAFV600E es una mutación infrecuente y su determinación debiera considerarse caso a caso, frente al posible uso terapia específica en estudio.
5.- TRATAMIENTO
5.1.- Cirugía
A continuación, se describen las principales consideraciones quirúrgicas para dos grandes grupos de tumores, glioma difusos grado II y luego gliomas grado II-IV.
A.- Gliomas difusos grado II
En gliomas difusos grado II OMS, la cirugía juega un rol fundamental del tratamiento, aumentando la sobrevida libre de progresión, sobrevida global y, probablemente, disminuyendo el riesgo de transformación anaplásica15 . En términos generales se recomienda realizar una cirugía amplia, en la medida que no aumenten los riesgos de alteración funcional permanente.
En tumores ubicados en áreas elocuentes, pueden utilizarse para la planificación quirúrgica, técnicas avanzadas de RMC como la RMC funcional y la tractografía, también se debe considerar la cirugía en vigila y el mapeo cerebral intraoperatorio para aquellos tumores ubicados en ciertas áreas más críticas (por ejemplo, las relacionadas al lenguaje). Se sugiere la monitorización neurofisiológica intraoperatoria para tumores ubicados con relación al área motora16 .
El grado de exéresis dependerá de la cercanía o infiltración de áreas corticales o subcorticales elocuentes. En estos tumores, que, habitualmente no captan contraste, el objetivo de la resección es abarcar toda el área que muestre hiperintensidad en una secuencia T2 FLAIR17 .
B.- Gliomas grado III y IV
Se intentará la resección de la masa que muestra captación de contraste en la RMC (T1 con GAD) y las lesiones necróticas. Se sugiere tomar las mismas consideraciones para preservación de áreas elocuentes, utilizando cirugía vigil y monitorización electrofisiológica cuando sea necesario.
6.- RADIOQUIMIOTERAPIA (RT-QT)
6.1.- Gliomas grado II (Astrocitoma y Oligodendroglioma)
6.1.1.- Primera línea IDH mutado
En términos de riesgo clínico, aparecen en esta clasificación los siguientes tipos:
Bajo riesgo; como aquellos pacientes menores de 40 años con exéresis completa o casi completa e IDH 1 o 2 mutado. Se sugiere observación y seguimiento con RMC periódica21 .
Alto riesgo: como aquellos pacientes menores de 40 años con biopsia o resección parcial, pacientes con edad igual o mayor a 40 años independiente del grado de resección tumoral, gliomas OMS II de bajo riesgo en progresión tumoral o gliomas grado II NOS. Se sugiere iniciar RT-QT secuencial con procarbacina, lomustina y vincristina (PCV), procarbacina y lomustina (PC) o temozolomida21 , 22 .
Estas conductas se fundamentan en los resultados del estudio RTOG 9802, reportando una prolongación de la sobrevida global (SG) de 5,5 años en términos absolutos (13,3 años de SG con RT-QT secuencial versus 7,8 años en el grupo de RT)21. La alta toxicidad de PCV, ha hecho que muchos centros realicen RT-QT secuencial con temozolomida como droga de primera opción. Dada la escasa penetrancia de vincristina en el SNC y la toxicidad asociada a su uso, algunos centros prefieren el tratamiento con PC. Existe alguna evidencia retrospectiva que muestra resultados comparables al esquema con PCV23 .
El tratamiento con monoterapia (RT o QT), fue explorado por el trabajo EORTC/NCIC-CTG/RTOG/MRC-CTU (EORTC 22033-26033 fase III)24 , demostrándose una sobrevida libre de progresión (SLP) para los pacientes con mutación de IDH y co-deleción 1p/19q de 5 años. La QT exclusiva, se puede considerar en pacientes jóvenes, dada la toxicidad cognitiva que está bien reportada para la RT a largo plazo. Sin embargo, los pacientes tratados con RT-QT secuencial presentan más del doble de sobrevida libre de progresión22 .
5.1.2.- Primera línea IDH nativo
Dado el peor pronóstico de este grupo (la sobrevida libre de progresión con monoterapia en el trabajo EORTC 22033-26033 fue de sólo 19 a 23 meses) se discute que las alternativas terapéuticas de monoterapia (RT o QT) o de RT-QT secuencial, sean insuficientes, y por tanto es necesario un tratamiento más agresivo como RT-QT según protocolo Stupp6, de manera similar, al tratamiento para los GBM. Sin embargo, esta opción terapéutica no está explorada en estudios fase III, por lo que la sugerencia, es, evaluar caso a caso, según el criterio de cada centro y su respectivo comité oncológico21 .
Segunda línea
Frente a la progresión, el manejo dependerá del tratamiento recibido en primera línea, e involucra la evaluación de; reoperación, reirradiación y/o uso de agentes alquilantes (temozolomida/PC o PCV)21 . Se puede considerar repetir el esquema previamente utilizado si la progresión ocurre a partir de 5 meses de terminado el tratamiento previo o bien cambiar de esquema23 . En gliomas de bajo grado IDH nativo puede usarse lomustina homologando el tratamiento de GBM24 .
6.2.- Gliomas Anaplásicos OMS grado III (Astrocitomas u Oligodendrogliomas)
6.2.1.- Primera línea, para Gliomas Grado III con IDH 1 o 2 mutado y co-deleción 1p/19q presente u Oligodendroglioma Anaplásico NOS.
La sugerencia es RT-QT secuencial con PCV, PC o temozolomida
Esto, se basa en los resultados de 2 trabajos prospectivos randomizados multicéntricos que evaluaron el tratamiento con RT versus RT-QT secuencial con esquema PCV, QT post-RT (EORTC 26951) y QT pre RT (RTOG 9402)27 , 28 . Ambos encontraron beneficio en los dos esquemas secuenciales al compararlos con RT exclusiva para aquellos pacientes con co-deleción 1p/19q e IDH mutado. Si consideramos el trabajo RTOG, los pacientes con co-deleción 1p/19q la terapia combinada, mejoraban la SG en más de 7 años (duplica la SG media: 14,7 años versus 7,3 años) y la sobrevida libre de progresión (SLP) (8,4 años versus 2,9 años) al compararla con RT; en los pacientes sin co-deleción pero con IDH mutado también se observa beneficio en SG (5,5 versus 3,3 años)27 .
6.2.2.- Primera línea, para Gliomas Grado III con IDH 1 o 2 mutado y sin co-deleción 1p19q.
La sugerencia es RT-QT secuencial con PCV/PC/temozolomida.
La sugerencia es RT-QT concomitante y adyuvante con temozolomida (protocolo de Stupp).
El estudio CATNON, que es un estudio fase III multicéntrico en gliomas anaplásicos sin co-deleción 1p19q, aleatorizó pacientes en 4 ramas: RT con 59,4 Gy con y sin 12 ciclos adyuvantes de temozolomida y RTQT concomitante con y sin 12 ciclos adyuvantes de temozolomida. El primer reporte agrupó las terapias según la aleatorización o no a QT adyuvante, encontrando un beneficio importante en la SLP en los pacientes que recibieron los 12 ciclos de QT adyuvante con temozolomida (42 meses versus 19 meses). También hubo beneficio en términos de SG; la mediana de sobrevida global aún no ha sido alcanzada en pacientes con QT adyuvante versus 41 meses en quienes no la recibieron (p<0,003)29 .
6.2.3.- Primera línea, Gliomas Grado III con IDH 1 y 2 nativo, Astrocitoma Anaplásico NOS u Oligoastrocitoma Anaplásico NOS.
Este subgrupo es de peor pronóstico y aún no hay datos disponibles respecto al efecto específico en pacientes con IDH nativo (estudio CATNON). Se sugiere tratarlos con RT-QT según protocolo Stupp, aunque también pudiesen tratarse con RT-QT secuencial con temozolomida 12 ciclos29 .
Segunda línea
El manejo del glioma anaplásico en recurrencia puede considerar reoperación, reirradiación e incluso la utilización de agentes alquilantes (temozolomida/PC o PCV/lomustina)24 .
6.3.- Glioblastoma (Glioma grado IV)
Primera línea
La indicación de terapia adyuvante debe ser realizada basado en estado clínico y probabilidad de sobrevida del paciente, considerando factores clínicos, como edad, calidad de vida medida por escala de Karnofsky (KPI) o ECOG, grado de resección tumoral y estatus mental. Se debe tener en cuenta la definición de paciente frágil, como aquellos mayores de 65 años y a aquellos cuyo estado no le permite realizar su autocuidado (no autovalente)30 .
A.- Pacientes no autovalentes
La sugerencia es una derivación a cuidados paliativos, pudiendo considerarse un esquema de radioterapia hipofraccionada (reducción en dosis y duración del tratamiento) o radioterapia paliativa30 .
B.- Pacientes sobre 65 años autovalentes
En adultos mayores portadores de GBM, la sobrevida es menor, por presentar tumores de mayor agresividad y mayores complicaciones con el tratamiento31 . En pacientes mayores de 65 años con KPI mayor o igual a 70% se recomienda realizar RT hipofraccionada con temozolomida concomitante y adyuvante dado que el estudio EOTRC 26062-22061 fase III demostró mayor SG con este esquema al ser comparado con RT hipofraccionada sin quimioterapia (9,5 versus 7,6 meses p<0,0001)32 . Frente a pacientes con fragilidad o comorbilidades importantes se puede considerar monoterapia. En RT no existe diferencia en SG entre un esquema hipofraccionado (5,6 meses) y el esquema estándar (5,1 meses)33 . En adultos mayores con MGMT metilado, se puede considerar monoterapia de QT con temozolomida34 , 35 .
C.- En menores de 65 años autovalentes
Esto se basa en el trabajo EORTC-NCIC de Stupp6,que demostró que el esquema de RT-QT concomitante y adyuvante con temozolomida (Protocolo de Stupp) aumenta la sobrevida global de 12,1 a 14,6 meses, aumentando el porcentaje de sobrevida a 5 años en 8% absoluto (10 versus 2%) al compararlo con RT exclusiva6 .
Segunda línea
El manejo del GBM en recurrencia considera las opciones de reoperación, reirradiación y uso de agentes alquilantes. Se puede considerar repetir el esquema de temozolomida previamente utilizado si la progresión ocurre a partir de 5 meses de terminado el tratamiento23 . El estudio EORTC 26101 comparó el tratamiento con lomustina (monoterapia) vs lomustina más bevacizumab, sin demostrar demostrar ventajas en SG24 . El estudio Belob, un estudio Fase II con tres ramas paralelas mostró sobrevidas similares ante el uso de lomustina y bevacizumab como monoterapia36 .
El resumen de del manejo médico-quirúrgico, aquí recientemente planteado, se encuentra consolidado en la Figura 1 .
7- SEGUIMIENTO
El seguimiento será de por vida21 . Se recomienda realizar control con RMC a intervalos decrecientes. La RMC, debe incluir adquisición axial de las secuencias T2, FLAIR, difusión, T2 GRE u otra secuencia de susceptibilidad magnética (SWI), T1 SE sin y con contraste. De estar disponibles, incluir secuencias T1 volumétrico con contraste y perfusiones DCE, DSC y/o ASL. El uso de las técnicas de perfusión en el seguimiento de los gliomas tratados permite una mejor aproximación a la diferenciación entre fenómenos atribuibles a tratamiento v/s progresión tumoral37 .
Las alteraciones del encéfalo, secundarias a la terapia, constituyen un espectro que, considera tanto aquellas de aparición precoz (pseudoprogresión) como las de instalación tardía (radionecrosis). Se define pseudoprogresión como el desarrollo de nuevas lesiones captantes de contraste, habitualmente asociadas a edema, que se producen dentro de los primeros 6 meses de completado el tratamiento, las cuales mejoran o resuelven de manera espontánea38 . Por otro lado, la aparición de lesiones por radionecrosis típicamente ocurre entre 9 a 12 meses después de terminado el tratamiento. Ambos procesos corresponden a los extremos de un continuo conocido como “cambios relacionados al tratamiento” y, si bien obedecen a mecanismos fisiopatológicos diferentes, tal vez su distinción más relevante clínicamente, es que aquellos pacientes que evolucionan con pseudoprogresión tienen un pronóstico más favorable, mientras que los que desarrollan radionecrosis experimentan un deterioro neurológico más acentuado, por tanto, un peor pronóstico funcional.
8.- MANEJO SINTOMÁTICO
GENERAL
El principal fármaco para el manejo de la cefalea y sintomatología deficitaria son los corticoides. Se han comparado dosis de dexametasona de 16, 8 y 4 mg con efecto muy similar a la semana de tratamiento. La sugerencia es iniciar con una dosis mayor, para luego reducir a una dosis que mitigue los síntomas o el retiro39 . Se pueden asociar paracetamol o antiinflamatorios en forma horaria. Los derivados de opioides también deben considerarse para este tipo de dolor40.
Es muy importante indicar rehabilitación en busca de una mejoría funcional. Se sugiere mantener una rutina de ejercicio saludable, esto podría ser efectuado por kinesiólogos o profesores de educación física especializado en ejercicio en paciente oncológico39 .
Por otro lado, en lo infecciosos, la neumonía por pneumocistis jirovecii se presenta entre el 1,7 y el 6,2% de estos pacientes, como resultado del tratamiento combinado de QT y corticoides. Se recomienda el uso de profilaxis con cotrimoxazol-sulfametoxazol en aquellos pacientes en QT, en especial, si utilizan corticoides y presentan linfopenia39 .
En relación con la posibilidad de actividad epileptogénica, se sugiere administrar antiepilépticos durante el período perioperatorio. De no existir crisis al debut, el antiepiléptico debe ser retirado a los siete días de la cirugía. De existir crisis se sugiere utilizar anticonvulsivantes no inductores enzimáticos41 . El ácido valproico aumenta la mielosupresión al utilizarse en conjunto con temozolomida y lomustina41 . En etapas avanzadas los pacientes suelen presentar trastornos de la deglución, se sugiere el uso de clonazepam sublingual o midazolam subcutáneo o el uso de fármacos endovenosos41 (ver Tabla 2 ).
Tabla 2 Dosis y frecuencia de fármacos antiepilépticos utilizados
| Deglución conservada | Dosis diaria | Frecuencia |
|---|---|---|
| Levetiracetam | 1000- 3000mg | cada 12 horas |
| Clobazam | 10- 30 mg | cada 12 horas |
| Lacosamida | 200- 400mg | cada 12 horas |
| Lamotrigina | 100- 300mg | cada 24 horas |
| Ácido Valproico | 800- 2400mg | cada 8 horas |
| Fenitoína | 200- 600mg | cada 12 horas |
| Carbamacepina | 400- 1800mg | cada 12 horas |
| Trastorno de deglución | ||
| Clonazepam sublingual | 0,5mg-1mg | cada 6 horas |
| Midazolam subcutáneo | A partir de 5mg | variable |
mg: miligramo
Fatiga, náuseas y constipación son síntomas frecuentes; toda acción para mejorar la fatiga como el ejercicio y uso de fármacos (modafinilo o metilfenidato), si bien puede ser parcialmente efectiva tiene bajo nivel de evidencia42 .
El delirium puede ser tratado con olanzapina, risperidona, aripiprazol y haloperidol que han demostrado efectividad en el manejo. En etapas terminales estaría indicada sedación43 , 44 .
Frente al compromiso de conciencia se sugiere no utilizar sondas nasogástricas ni colocar gastrostomía, hay consenso en que resultan fútiles, ya que no se logra mejora de calidad de vida y se favorece la aspiración bronquial44 ,45.
9.- CONCLUSIONES Y PERSPECTIVAS FUTURAS
En este trabajo de consenso, construido por un panel de expertos nacionales y seleccionando la mejor evidencia disponible, pudimos examinar los principales avances en el diagnóstico y manejo de este problema sanitario, del mismo modo, también pudimos detectar los principales vacíos de conocimiento médico y científico, internacional y nacional, como también, vislumbrar los desafíos locales que tenemos, con objeto de ponernos al día en el manejo integral de este tipo de pacientes.
En ese contexto, cabe señalar los siguientes hechos; (i) existe una necesidad mayor en relación con, lograr un registro actualizado de tumores del sistema nervioso central (ii) las técnica diagnósticas imagenológicas son complejas y requieren tecnología sofisticada y profesionales altamente entrenados, (iii) el desarrollo e implementación de la oncología molecular y/o de precisión, es un proceso ineludible para la práctica clínica actual y el control de los gliomas de adulto, (iv) la neurocirugía moderna debe apoyarse necesariamente de la imagenología intervencional y la neurofisiología clínica intraoperatoria, (v) a la fecha existe un minoritario abanico de desarrollos terapéuticos dirigidos (biológicos), si se le compara con otras área de la oncología, en este sentido, se esperan mayores avances en el corto plazo.
Por último, se hace imperativo avanzar en la consolidación de comités oncológicos multidisciplinarios que puedan desarrollar al mismo tiempo, una sistemática labor asistencial, como también, una robusta actividad investigativa con un claro enfoque básico-clínico y/o traslacional.
