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Revista chilena de neuro-psiquiatría
versión On-line ISSN 0717-9227
Rev. chil. neuro-psiquiatr. vol.49 no.1 Santiago mar. 2011
http://dx.doi.org/10.4067/S0717-92272011000100008
REV CHIL NEURO-PSIQUIAT 2011; 49 (1): 62-68
ARTÍCULO DE REVISIÓN
El núcleo subtalámico en la fisiopatología de la enfermedad de Parkinson y su rol como diana quirúrgica
The subthalamic nucleus in the pathophysiology of Parkinson's disease and its role as a surgical target
Carlos R. Méndez-Herrera1
1 Especialista en Neurología. Centro Internacional de Restauración Neurológica (CIREN). La Habana, Cuba.
Parkinson's disease is one of the most common causes of neurological disability, it caused by selective loss of neurons at the substantia nigra, which causes an imbalance in the functioning of the basal ganglia. In the pathophysiological events underlying this disease, hyperactivity of the subthalamic nucleus is more often associated with major clinical manifestations; this structure also plays a fundamental role in motor control, making it an excellent surgical target.
Key words: Parkinson's disease, subthalamic nucleus, basal ganglia.
Resumen
La enfermedad de Parkinson es una de las causas más frecuentes de discapacidad neurológica, se produce por la pérdida selectiva de neuronas a nivel de la sustancia nigra, lo que genera un desbalance en el funcionamiento de los ganglios basales. De los eventos fisiopatológicos subyacentes en esta enfermedad, la hiperactividad del núcleo Subtalámico es el que más se relaciona con las principales manifestaciones clínicas, además esta estructura juega un papel fundamental en el control motor, lo que la convierte en una excelente diana quirúrgica.
Palabras clave: Enfermedad de Parkinson, núcleo Subtalámico, ganglios basales.
La Enfermedad de Parkinson idiopática (EPI) es el segundo trastorno neurodegenerativo más frecuente y constituye una de las principales causas de discapacidad neurológica. Sus manifestaciones o signos cardinales incluyen temblor de reposo de baja frecuencia, rigidez muscular, lentitud, pobreza de movimiento y afectación de los reflejos de recuperación postural1. Estos tiene por sustrato neuropatológico la pérdida selectiva de neuronas dopaminérgicas en la pars compacta de la sustancia nigra (SNpc)2, debido a la producción o la degradación proteosomal inadecuada de una proteína conocida como alfa-sinucleína, lo que condiciona su depósito en el citoplasma de las neuronas, como inclusiones denominadas Cuerpos de Lewy3.
El depósito de los cuerpos de Lewy sigue un patrón caudo-cefálico que según Braak y cols, se divide en seis estadios. Inicialmente se afectan las neuronas de la médula oblongada, el bulbo olfatorio y el núcleo dorsal del vago, posteriormente se comprometen en el proceso el núcleo cerúleo, el núcleo caudal del rafe y las neuronas reticulares que conforman el núcleo gigantocelular. En un tercer estadio se involucran las neuronas de la Sustancia Nigra pars compacta y en los últimos tres estadios se afectan en orden secuencial las estructuras de la corteza límbica, las áreas corticales de asociación, especialmente la prefrontal y por último las denominadas cortezas motoras y sensoriales primarias4,5.
Cuando este proceso alcanza las neuronas ni-grales (Estadio III de Braak), éstas desarrollan una vulnerabilidad selectiva a los efectos de la exitoxi-cidad, el stress oxidativo, la inflamación y/o el fallo energético mitocondrial y mueren en consecuencia, de forma progresiva y masiva, por mecanismos apoptósicos y/o necróticos2,3.
La pérdida de neuronas dopaminérgicas condiciona un desbalance de la neurotransmisión estriatal y de otras estructura de los ganglios básales (GB) (Figura 1), que a su vez es responsable de alteraciones en la actividad neuronal de los principales núcleos de salida de los GB (Globo Pálido interno (GPi) y Sustancia Nigra pars reticulata (SNpr)) y de otras estaciones de relevo o moduladoras (Núcleo Subtalámico (NST), núcleos intralaminares talámicos y Núcleo Pedúnculo-pontino (NPP))3,6,7. Como consecuencia de estas alteraciones se sobreinhibe el tálamo motor y por ésta vía se oponen a la facilitación del movimiento corticalmente generado, lo que constituye la base de los síntomas cardinales de la enfermedad7.
En 1989 Albin, Young y Penny propusieron la división del circuito motor en dos sistemas de proyección palidal a partir de poblaciones neuronales diferentes en el putamen y que alcanzan los núcleos de salida a través de rutas diferentes, quedando segregado en un circuito directo y uno indirecto8,9. El circuito motor directo que es monosináptico tiene su origen en neuronas estriatales gabaérgicas que coexpresan sustancia P, dinorfina y receptores dopaminérgicos de la familia D1, cuyas prolongaciones van a hacer sinapsis directamente en los núcleos de salida (GPi y SNpr)9. Por otro lado, el circuito motor indirecto tiene su origen en neuronas gabaérgicas putaminales que coexpresan en-cefalina y receptores dopaminérgicos de la familia D2, proyectando sus axones al globo pálido externo (GPe). Este núcleo a su vez proyecta sus axones al NST expresando ácido gamma amino butírico (GABA) como neurotransmisor. Las neuronas de proyección del NST que expresan ácido glutámico como neurotransmisor van a realizar sinapsis con el GPi y la SNpr9-11. Las proyecciones de los núcleos de salida son gabaérgicas y establecen relevo sináp-tico en los núcleos ventral anterior y ventro- lateral del tálamo antes de seguir su ruta hacia las áreas corticales que le dieron origen, cerrando así el circuito córtico-ganglios basales-tálamo-cortical11-13.
Recientemente se ha demostrado que el parkinsonismo está relacionado a una hiperactividad del NST con hipersincronización de las oscilaciones de baja frecuencia entre el NST y el Globo Pálido (GP), lo que de alguna forma interfiere con la capacidad de iniciar o detener programas motores en la corteza14-19. También se ha sugerido que el parkinsonismo puede relacionarse a cambios neuroplásticos de la vía directa como consecuencia de la denervación dopaminérgica, sobre todo a nivel del estriado y en los núcleos de salida de los GB (SNpr/GPi). Esto condiciona un trastorno del aprendizaje procedural y con ello un retardo del procesamiento de la información y de la activación cortical, justificando la hipocinesia20.
De todos estos eventos patofisiológicos, la hiperactividad del NST parece ser el evento mejor vinculado a las manifestaciones motoras de la EPI, varios experimentos han abordado el problema, quedando fehacientemente demostrado que la lesión quirúrgica o estimulación del NST, revierte significativamente el parkinsonismo tanto en modelos de experimentación como en sujetos parkinsonianos21-28.
A principios del siglo pasado se relacionó la lesión del NST con la aparición de disquinesias de tipo corea balismo, apareciendo estas sobre todo cuando había un compromiso importante de la aferencia hacia el Globo Pálido externo (GPe). Se sugería que al menos un 20% del núcleo debería estar destruido para que se desarrollase un hemibalismo. En posteriores estudios, se ha demostrado que lesiones más pequeñas incluso restringidas al 4% del núcleo son suficientes para inducir disquinesias29-31. Esta situación provocó que la cirugía funcional utilizando al NST como diana fuera prácticamente desechada. Sin embargo, a principios de los años 90 diversos estudios realizados otorgaron al NST un papel destacado en el control del movimiento, colocándolo una vez más como diana quirúrgica tentativa26,32.
El NST se encuentra en el diencéfalo, es una estructura pequeña y muy vascularizada. El mismo está formado por neuronas de proyección con grandes axones y un rico árbol dendrítico a través de los cuales realiza sinapsis con un importante grupo de estructuras entre ellas: GP en sus dos porciones, SNpr, NPP, SNpc, estriado, corteza cerebral y formación reticular mesencefálica y pontina; no obstante sus principales aferencias se dirigen a ambos segmentos del GP y a la SNpr. El neuro-transmisor que expresa es el ácido glutámico33. De forma simultánea este núcleo recibe aferencia de la corteza cerebral, a través de una vía hiperdirecta que igualmente expresa ácido glutámico como neurotransmisor, y del GPe formando parte de la vía indirecta del circuito motor, cuya conexión es francamente inhibitoria y expresa Ácido Gamma Amino Butírico (GABA). También recibe aferencia desde el NPP, SNpc, complejo parafasicular del tálamo y núcleo dorsal del rafe 9,33,34. Por todo esto el NST se involucra en importantes aspectos de la conducta motora35,36.
El NST al igual que otras estructuras de los GB presenta una divergencia de la información según los cinco circuitos descritos por Alexander y De-Long8,9,19,37,38 y se ha demostrado mediante estudios de registro y estimulación eléctrica en animales de experimentación que las neuronas del circuito motor, es decir, aquellas que al ser estimuladas evocan una respuesta motora, se encuentran localizadas en su gran mayoría en la región dorso lateral del núcleo34,39,40. Nambu y cols (1996), concluyeron en estudios realizados en monos que este núcleo en su área sensitivo motora presenta una doble representación somatotópica que se presenta en forma de imagen en espejo. La zona más lateral recibe influencia de la corteza motora primaria (M1) y la zona más medial la recibe del Área Motora Suplementaria (AMS). El mapa del cuerpo está representado de manera que los extremos o polos más mediales y laterales corresponden a la representación de la cara. Los miembros inferiores se encuentran representados en el sitio de unión de ambos segmentos medial y lateral de la región dorso lateral del núcleo y por último los miembros superiores están representados entre la cara y los miembros inferiores en ambos lados, tanto en el que recibe inervación de M1 como el que la recibe del AMS (Figura 2)41.
Resultados similares obtuvieron María C. y cols, a través de registro Neuronal unitario. En este estudio se concluyó también que las neuronas del NST presentan tres tipos o patrones de descarga. El 60,5% presenta descargas de tipo irregular, otro grupo presentó descargas tónicas en aproximadamente el 24% y sólo en el 15,5% la actividad era de tipo oscilatoria. De los registro oscilatorios 38 tenían la misma frecuencia de descarga que la del temblor y de estos el 84% se encontraban en el área sensitivo motora, por lo que el NST podría tener alguna influencia en la aparición del temblor. Finalmente, con este estudio se concluyó que la somatotópia del NST y sus características electro-fisiológicas son muy similares en el hombre y en los monos39.
Estudios de los últimos 5 años proponen la idea de que el NST constituye otra puerta de entrada de los ganglios basales a aferencias corticales19,42-44. En el mono el NST recibe aferencia somatotópicamen-te organizada de manera directa desde la corteza41. Al realizar la estimulación de M1, AMS y áreas Premotoras se induce una respuesta de excitación de corta latencia, seguida de inhibición y excitación tardía de las neuronas de ambos segmentos del globo pálido. Esta excitación se deriva a través de una vía córtico-subtalámico-pálido; mientras la inhibición y excitación tardía es mediada por los circuitos directo e indirecto del circuito motor clásico44. Estas observaciones sugieren una vía hiperdirecta entre la corteza y el NST, esta es una vía de alta velocidad de conducción, superior a la velocidad de conducción de las vías indirectas y directas del modelo clásico43,44.
El NST ocupa una posición crucial dentro de los GB pues además de constituir otra puerta de entrada como ya habíamos mencionado, logra un balance de la actividad del GP a través de una vía monosináptica excitatoria y una vía disináptica inhibitoria. La estimulación del NST provoca la excitación del GPe y este a su vez provoca a través de la liberación de GABA una fuerte inhibición del GPi y de él mismo a través de axones colaterales recurrentes. Por otro lado, el NST provoca a través de un circuito monosináptico la excitación del GPi. El adecuado balance de este doble efecto del NST sobre ambas porciones del GP es necesario para la facilitación del movimiento y la ejecución sin dificultad de los programas motores44.
A través de estudios en animales de experimentación como monos y ratas con parkinsonismo inducido y en pacientes con enfermedad de Parkinson se ha encontrado que existen diferentes patrones de descarga de las neuronas del NST39,45-48. En condiciones normales la mayoría de las neuronas del NST presentan un patrón de descarga de tipo tónica con una frecuencia media entre 5 y 65 HZ y un pequeño grupo presenta descarga de tipo fásica. En condición parkinsoniana ocurre un incremento en el porcentaje de este último tipo de descargas lo que se piensa está en relación con la acción desinhibitoria que ejerce la vía hiperdirecta glutamatérgica córtico subtalámica47-49. En algunos estudios a través de la utilización de potenciales de campo local se ha encontrado en paciente con EPI la presencia de actividad sincrónica oscilatoria en el NST evocada por le estimulación cortical. Esta actividad es de alta frecuencia en el rango de frecuencia beta y la misma propicia la presencia de actividad oscilatoria sincrónica en los ganglios basales lo que contribuye a la aparición del cortejo sintomático de la enfermedad14,16,18,48.
Las neuronas del NST expresan como neuro-transmisor al AG agente altamente neurotóxico en determinadas circunstancias, especialmente cuando existe un fallo en el metabolismo oxidativo como ocurre en la enfermedad de Parkinson. Las principales eferencias del NST van dirigidas a los núcleos de salida de los GB pero también proyecta a la SNpc, esta última proyección no es muy densa pero cobra especial interés en el contexto de la neuroprotección en la EPI, ya que las neuronas dopaminérgicas supervivientes en la SNpc de los pacientes con EPI estarían expuestas a elevadas concentraciones de AG resultante de la hiperactividad de las neuronas del NST33,50.
La consecuencia lógica de esta línea de pensamiento sería que las estrategias terapeúticas encaminadas a frenar la hiperactividad del NST, además de poseer una acción antiparkinsoniana sintomática, podrían tener un efecto neuroprotec-tor indirecto51.
Conclusiones
Todos los elementos antes expuestos son los que hacen del Núcleo Subtalámico una estructura de crucial importancia en el control motor, así tam- por lo que se convierte en una diana perfecta para bién, lo ubica en la génesis de la mayor parte de los la cirugía estereotáxica como arma terapéutica en signos cardinales de la enfermedad de Parkinson esta entidad clínica.
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Recibido: 27/09/2010 Aceptado: 14/12/2010
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