SciELO - Scientific Electronic Library Online

 
vol.45 issue1Diagnosis and treatment of consequences of infant sexual abuse in three women patients of a mental health general hospitalFluent progressive aphasia: A form of inicial presentation of semantic dementia? author indexsubject indexarticles search
Home Pagealphabetic serial listing  

Services on Demand

Journal

Article

Indicators

Related links

Share


Revista chilena de neuro-psiquiatría

On-line version ISSN 0717-9227

Rev. chil. neuro-psiquiatr. vol.45 no.1 Santiago Mar. 2007

http://dx.doi.org/10.4067/S0717-92272007000100007 

  REV CHIL NEURO-PSIQUIAT 2007; 45 (1): 29-41

ARTÍCULO ORIGINAL

 

Proponiendo biomarcadores para evaluar las alteraciones en la homeostasis cerebral de hierro y su relación con la fisiopatología de la Enfermedad de Alzheimer

Proposing biomarkers to evaluate the alterations in the brain iron homeostasis and their relation with the physiopathology of Alzheimer's disease

 

Alexis Tapia-Saavedra1

1 Médico-Cirujano. Alumno Programa Doctorado en Nutrición y Alimentos de la Universidad de Chile. Laboratorio de Química de Alimentos y Materias Grasas. Facultad de Ciencias Químicas y Farmacéuticas. Universidad de Chile.

Dirección para correspondencia


Multiple lines of evidence have implicated oxidative stress and free radical damage to the pathogenesis and etiology of Alzheimer`s disease (AD). Amyloid-beta peptide contributes to oxidative damage in AD by inducing lipid peroxidation. In addition, iron might contribute to the increased susceptibility of the brain to iron-induced oxidative damage, due to its ability to catalyze the generation of free radicals in biological systems. There are several points in the iron regulation pathway in which alterations may occur, affecting iron metabolism. Altered expression and altered cellular distribution of melanotransferrin, lactotransferrin, and neuromelanin have been reported in the brain tissue of patients suffering AD. In addition, disruptions in lactotransferrin, ceruloplasmin, neuromelanin, and hemo oxygenase may result in oxidative stress. In conclusion, in AD it appears to be an excessive accumulation of iron in the brain and oxidative damage, suggesting a loss of the homeostatic mechanisms that are responsible for regulating iron in the brain.

Key words: Alzheimer's disease, iron, oxidative stress, melanotransferrin, lactotransferrin, neuromelanin, cerulolasmin, hemo oxygenase.

Resumen

En la fisiopatología de la enfermedad de Alzheimer es conocido que el péptido amiloide- beta produce daño neuronal a través del estrés oxidativo. El desarrollo de este último podría también ser favorecido por un exceso de hierro en el cerebro, observado en algunos pacientes afectados, estado al que es posible llegar por la alteración en la funcionalidad de las múltiples proteínas encargadas de la internalización y depósito del metal en el cerebro. Actualmente las proteínas melanotrasnferrina, lactotransferrina, y neuromelanina se han encontrado alteradas en forma específica en la enfermedad. De las otras proteínas involucradas no existe evidencia, sin embargo, por su función se sugiere ampliamente que también podrían estar implicadas. Además lactotransferrina, ceruloplasmina, neuromelanina y hemo oxigenasa poseen actividades en el metabolismo oxidativo, cuya desregulación podría coadyuvar al desarrollo de la patología. En este trabajo se revisan los conceptos de estrés oxidativo, hierro y proteínas encargadas de la homeostasis cerebral de hierro en relación a la fisiopatología de la enfermedad de Alzheimer.

Palabras clave: Enfermedad de Alzheimer, hierro, estrés oxidativo, melanotransferrina, lactotransferrina, neuromelanina, ceruloplasmina, hemo oxigenasa.


INTRODUCCIÓN

Durante la vida, debido a las características propias de su metabolismo, el cerebro está expuesto constantemente a las noxas producidas por el estrés oxidativo. Ciertas enfermedades de este órgano y del sistema nervioso central (SNC) se encuentran involucradas con los procesos de producción de radicales libres y daño oxidativo. Una de estas patologías es la Enfermedad de Alzheimer (EA), la causa de demencia más frecuente de la población envejecida1. Aunque actualmente su etiología y fisiopatología no se comprenden claramente, existe evidencia que involucra por un lado depósitos aumentados de hierro (Fe) en cerebros de pacientes afectados por la enfermedad2-5, y por otro lado, hay un incremento de marcadores de estrés oxidativo en el mismo tipo de pacientes6. Debido a que el Fe es uno de los metales, parte normal de la dieta, con mayor potencial prooxidante, es decir, puede producir daño oxidativo, se consideró conveniente revisar cuáles alteraciones de proteínas involucradas en los procesos de internalización y depósito a nivel de cerebro y SNC podrían relacionarse con la fisiopatología de la EA.

Enfermedad de Alzheimer

Esta patología, denominada así en honor al psiquiatra bávaro Alois Alzheimer, constituye un síndrome con características clínicas y marcadores biológicos bien definidos. Actualmente, se sugiere que una cascada patogénica común y estereotipada aparece como causa de alteraciones genéticas y de factores ambientales, incluidos los nutricionales, aún no bien establecidos. Entre otras asociaciones, componentes de la dieta como las grasas y calorías ingeridas totales han sido relacionados como factores de riesgo significativos para su desarrollo; mientras que el consumo de pescado sería un factor significativo para la disminución del riesgo. Altos niveles de ingestión de aluminio en alimentos y agua también elevan el riesgo7.

Los marcadores microscópicos de la EA incluyen la presencia extracelular de ovillos neurofibrilares y los depósitos de filamentos de amiloide, llamados placas seniles. Estas últimas no son exclusivas de la enfermedad, sino que también pueden observarse en individuos normales8. El péptido que se acumula en las placas seniles es denominado Amiloide-beta (aß), y se origina de la escisión de la proteína llamada precursor ß Amiloide (ß-APP). Este precursor se expresa ampliamente en el SNC, es transportado a través de los axones y se acumula en los terminales presinápticos y en los conos en crecimiento. Una forma secretada de ß-APP (sAPP alfa) es liberada desde las neuronas en respuesta a la actividad eléctrica y puede tener funciones moduladoras en eventos tan primordiales como la excitabilidad neuronal, plasticidad sináptica, crecimiento de neuritas, sinaptogénesis y supervivencia celular. A nivel molecular modula la activación de canales de potasio (K+), receptores NMDA y del factor de transcripción NF kappa ß (9).

En cuanto a los hallazgos macroscópicos que caracterizan a este desorden, estudios con técnicas de imágenes in vivo y ex vivo han encontrado diversos cambios morfológicos, principalmente relacionados a la disminución de la masa cerebral10-16. Estas alteraciones se mencionan en la Tabla 1.


Respecto al curso de la EA es posible distinguir una progresión rápida o lenta. La sobrevida fluctúa entre 7 y 9 años. Varios factores influyen en ella. Uno es la severidad de la demencia al momento de consultar. Otros indicadores de sobre vida breve son la pérdida de 5 puntos o más en el "Minimental test" de Folstein durante el primer año de control, la aparición precoz de signos extrapiramidales o frontales, alteraciones de la marcha y caídas; también influye la edad de inicio. Aunque existen formas preseniles de evolución rápida, por razones médicas generales en un paciente de 65 años se espera una sobrevida de 8,3 años; en cambio en otro de 90, sólo de 3,4 años. Al parecer la mujer sobrevive más que el hombre. La existencia de comorbilidades como cardiopatías y diabetes mellitus disminuyen la sobrevida17.

Enfermedad de Alzheimer, estrés oxidativo y hierro

Con la edad aumenta la producción de especies reactivas de oxígeno (EROs) a las que el SNC parece ser especialmente vulnerable. Variados factores contribuyen a dicha susceptibilidad, entre estos se incluyen los bajos niveles del antioxidante natural glutatión (GSH) en las neuronas, el alto contenido de ácidos grasos poliinsaturados en las membranas celulares y el aumento relativo de los requerimientos de oxígeno debido a las elevadas necesidades metabólicas del cerebro18. Como se señaló previamente, la fisiopatología de la EA no es comprendida completamente; sin embargo, diversos hallazgos relacionan dicho proceso con el estrés oxidativo. Se propone que la neurotoxicidad del péptido ab radica en su capacidad de contribuir al daño oxidativo al inducir lipoperoxidación, la cual a su vez genera una cascada citosólica de radicales libres y de EROs, lo que conduce a un compromiso mitocondrial y citoesquelético, depleción de ATP y apoptosis19-29. Efectivamente se ha demostrado el aumento de la peroxidación lipídica en distintas áreas cerebrales y el incremento en las actividades de las enzimas antioxidantes catalasa, superóxido dismutasa, glutatión peroxidasa y glutatión reductasa en el hipocampo y en la amígdala en cerebros de pacientes con la enfermedad30-32. Por otra parte, se ha demostrado un aumento del Fe en cerebros de pacientes con Alzheimer2-5. Si consideramos el gran potencial prooxidante de este metal, es posible darse cuenta que debe existir alguna relación entre el aumento del Fe en el cerebro y el daño oxidativo encontrado en el mismo. Las reacciones de oxidación-reducción del Fe son esenciales para sus funciones como cofactor de varias reacciones enzimáticas, sin embargo, estas mismas propiedades hacen del hierro libre (Fe2+) un elemento altamente tóxico por su capacidad de generar radicales libres, por esta razón en la sangre los iones Fe circulan fuertemente unidos a la transferrina (Tf), lo que disminuye la probabilidad de su potencial reducción y de este modo se evita su interacción con el H2O2, que produce la formación del peligroso radical hidróxilo OH-° (reacción de Fenton), el que en su corta vida media, estimada en 10-9 segundos, puede dañar lípidos, proteínas, DNA y azúcares.

Hierro, dos circuitos homeostáticos

La homeostasis del Fe se encuentra finamente regulada en el cuerpo humano a nivel de su Absorción, transporte y almacenamiento, pero no de su excreción, ya que no existen vías fisiológicas para ello33. A nivel del SNC existen mecanismos específicos para las mismas funciones (internalización, transporte y depósito), los que involucran a diversas proteínas, algunas exclusivas de dicho sistema y otras también presentes en distintos compartimentos del organismo. La presencia exclusiva en el SNC de proteínas involucradas en el transporte y depósito de Fe hacen posible proponer la existencia de dos circuitos homeostáticos de este metal en el cuerpo humano, uno a nivel general y otro a nivel propio del sistema nervioso.

Homeostasis de Fe a nivel general del cuerpo humano

Ingestión, absorción, distribución

Los alimentos de la dieta contienen normalmente alrededor de 13 a 18 mg de Fe al día34, el que se encuentra presente en dos formas, el inorgánico proveniente de vegetales y sales minerales y el hemínico derivado de carnes y sangre, los que son absorbidos por mecanismos distintos35. El metal no es excretado, sino que se pierde a través de células descamadas de las vías digestiva, urinaria y aérea, estimándose en una cantidad de 14 µg/kg peso corporal/día36. Del Fe aportado por la dieta sólo se absorbe alrededor de 1 mg34. Al enterocito los iones del Fe no heme ingresan a través del Transportador de metales divalentes 1 (DMT1/DCT1), mientras que el mecanismo de la internalización del Fe heme aún permanece desconocido. Dentro del enterocito puede ser almacenado en la ferritina, o cruza su membrana basolateral y llega al plasma a través del transportador MTP1, también llamado ferroportina37.

Más de dos tercios del Fe contenido en el cuerpo se encuentran en la hemoglobina. Cada eritrocito contiene un billón de átomos de Fe, lo que corresponde a la incorporación de 2 x 1020 átomos de Fe por día. La mayor parte del Fe sobrante se encuentra en hepatocitos y en macrófagos del sistema reticuloendotelial, los cuales sirven como depósitos. En la mioglobina, presente en el músculo estriado se encuentran alrededor de 300 mg; otros 300 mg en la médula ósea; 1.800 mg en los eritrocitos circulantes y 1.000 mg en el parénquima hepático33. En el plasma, en cantidad cercana a 3-4 mg es transportado unido a la Tf, la que lo distribuye a las células presentes en los restantes tejidos del organismo, ya que es reconocida por receptores presentes en la superficies celulares38.

Homeostasis de Fe a nivel de Cerebro

Fe en el funcionamiento cerebral

El Fe es el metal de transición más abundante en el cerebro, pero a la vez es considerado como el agente tóxico con más potencial oxidante en el mismo órgano. Como ya se mencionó, es un metal esencial para el funcionamiento de los organismos biológicos dadas todas las reacciones en que participa. Estos procesos metabólicos también se llevan a cabo en el cerebro, órgano que a pesar de corresponder al 2% del peso corporal, da cuenta del 25% del consumo de oxígeno, convirtiéndose así en el órgano que más oxígeno consume en el organismo. El alto consumo y transporte de oxígeno es la causa de su elevado contenido de Fe, pues el metal es necesario para la utilización y transporte del oxígeno. Demandas adicionales de altos niveles de Fe en el cerebro provienen de la formación de la mielina y de su mantención. Los oligodendrocitos, responsables de la producción de mielina, se encuentran enriquecidos con Fe en contraste a las demás células del sistema nervioso. Estados carenciales de Fe causan hipomielinización en roedores, y en niños provocan alteraciones en los potenciales evocados auditivos. La síntesis de neurotransmisores también es dependiente de Fe, el que es necesario como cofactor para la producción de dopamina, norepinefrina, serotonina y posiblemente GabA18.

Ingreso de Fe hacia el cerebro

En ratas se demostró que el Fe es capaz de ingresar al Sistema Nervioso por secuestro de los capilares y de los plexos coroideos, y posteriormente es liberado desde estas estructuras vasculares hacia el intersticio cerebral y al líquido cefalorraquídeo39. Se han identificado proteínas encargadas de la internalización del Fe hacia el SNC, algunas de las cuales también se encuentran presentes en otros órganos. Mutaciones que afectan la expresión y/o estructura de estas proteínas se relacionan con la EA y otras patologías sistémicas. Las proteínas encargadas de la internalización del Fe hacia el SNC y que se han encontrado alteradas en la EA son la melanotransferrina y lactotransferrina (Lf).

Melanotransferrina:

La Melanotransferrina, también denominada p97, es una proteína glicosilada inicialmente identificada en células de melanoma40,41. Su secuencia posee un 37-39% de homología con la Tf y lactoferrina42,43. Es capaz de unir Fe en forma reversible, y existe en dos formas, anclada a las membranas celulares y soluble44-45. Unida a Fe puede atravesar la barrera hematoencefálica (BHE) en forma más eficiente que la Tf, lo que ha apoyado la idea de que p97 es un importante transportador de Fe a través de la BHE en la fisiología normal, y posiblemente en las enfermedades neurodegenerativas46. Efectivamente se ha encontrado mRNA de melanotransferrina en células de la microglia asociadas a las placas seniles en pacientes con EA, lo que sugiere que su expresión se asocia con la fisiopatología de la enfermedad47. Su elevación plasmática de 3-4 veces en pacientes con EA comparado a otras demencias y sujetos controles ha permitido proponer a la p97 como un potencial marcador bioquímico de la EA48, sin embargo, dicha posibilidad no ha sido confirmada49.

Lactotransferrina (Lf):

Se localiza en el cerebro humano en distintos tipos celulares: neuronas, células de la glía y de la microvasculatura. Es capaz de cruzar la BHE en una forma nativa y en otra saturada con átomos de Fe, además es sintetizada en el cerebro. Lf no solamente se encarga del ingreso de Fe hacia el SNC, sino que tiene un papel antioxidante, ya que inhibe la formación de radicales hidroxilos y reduce la autooxidación de membranas50. Estudios postmortem en cerebros de pacientes afectados por Alzheimer encontraron muy aumentada su expresión en neuronas y células gliales, además su presencia se asoció a los depósitos de amiloide y ovillos neurofibrilares. Ya que Lf es un secuestrador de Fe, se propone que su aumento en la EA puede ser un mecanismo de defensa51.

Otras proteínas que permiten el paso de Fe a través de la BHE y cuyas alteraciones producen enfermedades sistémicas y daño en el SNC o pudieran inducirlo, pero que no han sido específicamente identificadas en la EA son ferroportina, hepcidina, DMT1, Tf y ceruloplasmina (Cp).

Ferroportina y hepcidina:

Respecto a ferroportina, estudios con técnicas de hibridización in situ e histoquímicas evidenciaron su expresión en células de la BHE, neuronas, oligodendrocitos, astrocitos, células de los plexos coroídeos y ependimales52. Hay que recordar que la ferroportina también se encuentra en la membrana basolateral de los enterocitos, en macrófagos, hepatocitos y placenta53. Mutaciones de la molécula se relacionan con la hemocromatosis hereditaria54,55. Los pacientes con este desorden poseen una absorción de Fe excesiva combinada con una disminución de la retención del mismo elemento en los macrófagos, lo que conduce a su acumulación parenquimal progresiva, con aparición de síntomas en la quinta década de la vida56. Además la alteración de su expresión se ha observado en ratones con policitemia57, la que se caracteriza por un aumento de los eritrocitos circulantes. Por otro lado, en afroamericanos su polimorfismo se relaciona con anemia moderada58. La Hepcidina, una hormona peptídica secretada por el hígado en respuestas a la carga de Fe y a la inflamación, regula postranscripcionalmente a la ferroportina. La disminución de este péptido conduce a la sobrecarga de Fe en los tejidos, mientras que el aumento de su síntesis lleva a hipoferremia y a la anemia de las inflamaciones, es decir, los cambios en la expresión de Hepcidina son acompañados por cambios inversos en la absorción intestinal de Fe53.

DMT1:

Respecto a DMT1 (DCT1), transportador de Fe involucrado a nivel intestinal y recientemente en riñones59, se ha encontrado la presencia de su mRNA en neuronas, células endoteliales de los plexos coroideos y en la sustancia nigra. La localización celular de este transportador y su caracterización funcional sugieren que juega un papel en el transporte de Fe dentro del cerebro60,61. Mutaciones del transportador se asocian con escasa viabilidad de ratones debido a la deficiencia de Fe y anemia62,63. Aunque DMT1 solamente ha sido encontrado en las neuronas en cantidades moderadas, a causa de su rol fisiológico en el transporte de Fe, se sugiere que defectos en esta proteína de membrana juegan un rol crucial en el desbalance del Fe en el cerebro y en la muerte neuronal en las enfermedades neurodegenerativas. Sin embargo, no existen hallazgos específicos en Alzheimer.

Transferrina (Tf) y su receptor:

Estudios con técnicas de perfusión en ratas demuestran la internalización en capilares cerebrales de Tf libre y unida a Fe, lo que necesita de la presencia del receptor de transferrina (TfR)39, el que se encuentra en células endoteliales de capilares cerebrales, células epiteliales de los plexos coroideos, neuronas y probablemente en células de la glía64. Sin embargo, estudios en cultivos evidenciaron que la transcitosis de Fe por la BHE es mediada sólo en parte por la acción de la Tf65,66 lo que coincide con que el Fe es capaz de ingresar al cerebro unido a otras proteínas transportadoras, como las señaladas previamente. Dietas deficientes en Fe causan la disminución del metal en el cerebro, y un aumento de los niveles de Tf y TfR en el tálamo y la corteza. Paradójicamente los niveles del mRNA de Tf disminuyen y el mRNA del TfR no se altera67. A pesar de que mutaciones en el TfR se asocian con la aparición de hemocromatosis68-72, y saturaciones elevadas de Tf, con un mayor riesgo de mortalidad respecto a todas las causas73-75, estos elementos no se han descrito en la EA.

Ceruloplasmina (Cp):

Transporta más del 95% del cobre plasmático, actúa como ferroxidasa dependiente de cobre, oxidando iones de Fe de forma ferrosa (Fe2+) a férrica (Fe3+), lo que acelera la incorporación de Fe a la apotransferrina. La ausencia de Cp en la aceruloplasminemia resulta en la acumulación de Fe en los ganglios basales y en la retina, lo que se asocia a degeneración neuronal en estos tejidos. El estado redox de la célula es afectado por esta proteína ya que Cp tiene propiedades antioxidantes referidas a su actividad ferroxidasa, y contribuye a la defensa antioxidante al secuestrar H2O2. Sin embargo, en ausencia de apoferritina, Cp puede actuar como prooxidante. A pesar de la gran importancia de esta proteína en el transporte del Cu, no es capaz de cruzar la BHE, pero es expresada en la células gliales adyacentes a la microvasculatura del cerebro y en las neuronas pigmentadas dopaminérgicas. La síntesis de Cp es transcripcionalmente regulada por el Fe y puede aumentar en estados de inflamación y por el estrés oxidativo76. Estudios en animales demostraron que la expresión de Cp en el cerebro es dependiente de la edad, de manera que es escasa al momento del nacimiento, pero se incrementa en la adultez77. La importancia de Cp in vivo es más claramente ilustrada por estudios en pacientes con aceruloplasminemia, quienes poseen un masivo depósito de Fe en varios órganos, entre los que se incluye el cerebro, lo que conduce a neurodegeneración y síntomas neurológicos tales como descoordinación motora, y otros déficits a edades entre 45 y 55 años. La severa acumulación de Fe en estos pacientes sugiere que Cp previene esta acumulación in vivo. En ratones Cp -/- se demostró que junto a la acumulación de Fe se produjo un aumento del daño por radicales libres en el SNC, medidos como un aumento de peroxidación lipídica en el bulbo olfatorio y en la médula espinal a nivel cervical; también hubo alteraciones motoras76. Si bien en pacientes con Alzheimer se ha encontrado niveles plasmáticos aumentados de cobre78, esto no se asocia con variaciones de la ceruloplasmina79.

Almacenamiento de Fe en el cerebro

El conocimiento respecto a la distribución subcelular de Fe dentro del cerebro es escaso. Se sabe que este mineral se encuentra unido a varias proteínas. A continuación se describe la acción de una serie de proteínas que participan en sus depósitos.

Ferritina:

Tiene dos formas moleculares la L-ferritina y la H-ferritina. En contraste a la Tf, los niveles de ferritina en el cerebro humano son más altos en los núcleos de células no neuronales del sistema extrapiramidal. Actualmente no hay hallazgos que la relacionen con la fisiopatología de la EA.

Neuromelanina:

La molécula llamada neuromelanina (NM), presente en las neuronas dopaminérgicas de la pars compacta, une muy bien iones de metales, especialmente Fe. Por lo tanto, el incremento del contenido de metales pesados en regiones que poseen melanina puede resultar en alteraciones de la distribución local y reactividad de tales metales. De todos los componentes inorgánicos el Fe ha demostrado estar en más altas concentraciones dentro de las moléculas de NM. Más aun, su contenido en NM de sujetos normales de edades entre 70 a 90 años da cuenta del 10-20% del Fe total contenido en el Sistema Nervioso. Al parecer la cantidad de Fe unido a la NM determina si esta molécula actúa como un agente citoprotector que secuestra iones metálicos con actividad redox dentro de la célula, o si en presencia de exceso de Fe promueve la formación de radicales libres, es decir, la NM puede actuar como antioxidante o prooxidante dependiendo de la disponibilidad de Fe77. Respecto a la EA se encontró una disminución de NM en cerebros de pacientes afectados80. Esto hace suponer que su ausencia permite que el Fe no se encuentre depositado, sino libre para participar en la generación de EROs.

Hemo oxigenasa:

La proteína hemo oxigenasa 1 (HO-1) media el catabolismo del grupo heme a biliverdina en el cerebro y otros tejidos. Su expresión es inducida por la dopamina, el estrés oxidativo y los iones metálicos. En el cerebro es expresada principalmente en los astrocitos, y cuando es up regulada promueve el depósito de Fe en las mitocondrias. Por otra parte, HO-1 protege a las células, ya que degrada metaloporfirinas prooxidantes y parece facilitar la salida de Fe desde las células. En modelos animales y en niños con ausencia de HO-1 o con mutaciones, se ha observado que se produce una acumulación de hierro celular. En otras circunstancias HO-1 puede exacerbar el estrés oxidativo al liberar iones ferrosos durante la degradación del grupo heme. Interesantemente la transfección del cDNA humano de OH-1 a astrocitos de rata induce la expresión de la enzima mitocondrial antioxidante MnSOD. De otra forma la inducción MnSOD es abolida al administrar antioxidantes, esto indica que HO-1 puede promover estrés oxidativo dentro de los astrocitos77.

DISCUSIÓN

El cerebro es un órgano que debido a sus funciones metabólicas requiere un gran consumo de oxígeno y de la presencia de Fe. Esta asociación lo hace muy susceptible al daño oxidativo, el cual se involucra en las fisiopatologías de diversos trastornos neurodegenerativos, entre los cuales se encuentra la EA. La fisiopatología de la enfermedad se asocia fuertemente por un lado con el estrés oxidativo, pues a través de este mecanismo el péptido ab produce daño en neuronas y células de la glía. Por otra parte, también se relaciona con una alteración cerebral de la homeostasis del Fe, lo que se refleja en los elevados depósitos del metal tanto intra como extracelulares que se han evidenciado en pacientes afectados por la patología. Estos dos aspectos permiten suponer que si bien la alteración de la homeostasis cerebral de Fe no es la causa inicial de la EA, puede contribuir fuertemente potenciando su desarrollo al favorecer la existencia de un ambiente favorable al estrés oxidativo, debilitando las defensas antioxidante naturales como el GSH, lo que haría más fácil que el péptido ab ejerza su neurotoxicidad.

El SNC se encuentra protegido del ingreso de moléculas "extrañas" por medio de la BHE, y es esta separación la que deben traspasar los iones de Fe para poder acumularse en el cerebro. Los procesos de internalización del metal hacia este órgano y su posterior almacenamiento o depósito se encuentran mediados por múltiples proteínas con funciones específicas, las que se resumen en la Tabla 2. Las disfunciones de estas proteínas debido a mutaciones, se encuentran relacionadas con desórdenes bien caracterizados a nivel sistémico. Además las expresiones de melanotrasnferrina, lactotransferrina, y neuromelanina se han encontrado alteradas en forma específica en la EA. Del resto no existe evidencia actual, sin embargo, por su función se sugiere ampliamente que también podrían verse afectadas en el Alzheimer. Además la lactotransferrina, ceruloplasmina, neuromelanina y hemo oxigenasa poseen actividades implicadas en el metabolismo oxidativo, y cuya desregulación podría coadyuvar al desarrollo de la patología.


Por lo tanto, se puede hipotetizar que la alteración de la homeostasis del Fe cerebral, se puede producir por disfunciones de las proteínas encargadas de su regulación, como consecuencia de polimorfismos naturales o como sumatoria de pequeñas mutaciones acumuladas en el tiempo. Estos defectos en las proteínas, aunque no son suficientes para generar una patología por sí solas, bien pueden en conjunto potenciar el desarrollo de algún desorden neurdegenerativo. Es decir, en un cerebro susceptible a la enfermedad, en el que además exista un exceso de Fe se puede crear un ambiente de estrés oxidativo facilitador de la acción neurotóxica del péptido ab, lo que a su vez permite la progresión de la EA.

 

REFERENCIAS

1. Small G W, Rabins P V, Barry P P, Buckholtz N S, DeKosky S T, Ferris S H, et al. Diagnosis and treatment of Alzheimer disease and related disorders. Consensus statement of the American Association for Geriatric Psychiatry, the Alzheimer's Association, and the American Geriatrics Society. JAMA 1997; 278: 1363-71.         [ Links ]

2. Loeffler D A, Connor J R, Juneau P L, Snyder B S, Kanaley L, DeMaggio A J, et al. Transferrin and iron in normal, Alzheimer's disease, and Parkinson's disease brain regions. J Neurochem 1995; 65: 710-24.         [ Links ]

3. Deibel M A, Ehmann W D, Markesbery W R. Copper, iron, and zinc imbalances in severely degenerated brain regions in Alzheimer's disease: possible relation to oxidative stress. J Neurol Sci 1996; 143: 137-42.         [ Links ]

4. Beauchemin D, Kisilevsky R. A method based on ICP-MS for the analysis of Alzheimer's amyloid plaques. Anal Chem 1998; 70: 1026-9.         [ Links ]

5. Bartzokis G, Tishler T A. MRI evaluation of basal ganglia ferritin iron and neurotoxicity in Alzheimer´s and Huntington´s disease. Cell Mol Biol 2000; 46: 821-33.         [ Links ]

6. Perry G, Cash A D, Smith M A. Alzheimer Disease and Oxidative Stress. J Biomed Biotechnol 2002; 2: 120-3.         [ Links ]

7. Grant W B, Campbell A, Itzhaki R F, Savory J. The significance of environmental factors in the etiology of Alzheimer's disease. J Alzheimers Dis 2002; 4: 179-89.         [ Links ]

8. Selkoe D J. Alzheimer disease: mechanistic understanding predicts novel therapies. Ann Intern Med 2004; 140: 627-38.         [ Links ]

9. Mattson M P. Cellular actions of beta-amyloid precursor protein and its soluble and fibrillogenic derivatives. Physiol. Rev 1997; 77: 1081-132.         [ Links ]

10. Price J L, Ko A I, Wade M J, Tsou S K, McKeel D W, Morris J C. Neuron number in the entorhinal cortex and CA1 in preclinical Alzheimer disease. Arch Neurol 2001; 58: 1395-402.         [ Links ]

11. Scahill R I, Schott J M, Stevens J M, Rossor M N, Fox N C. Mapping the evolution of regional atrophy in alzheimer's disease: unbiased analysis of fluid-registered serial MRI. Pnas 2002; 99: 4703-7.         [ Links ]

12. Bartzokis G, Cummings J L, Sultzer D, Henderson V W, Nuechterlein K H, Mintz J. White matter structural integrity in healthy aging adults and patients with Alzheimer disease. Arch Neurol 2003; 60: 393-8.         [ Links ]

13. Smith A D. Imaging the progression of Alzheimer pathology through the brain. Proc Nat Acad Sci Usa 2002; 99: 4135-7.         [ Links ]

14. Fox N, Scahill R, Crum W, Rossor M. Correlation between rates of brain atrophy and cognitive decline in AD. Neurology 1999; 52: 1687-9.         [ Links ]

15. Stoub T R, Bulgakova M, Leurgans S, Bennett D A, Fleischman D, Turner D A, et al. MRI predictors of risk of incident Alzheimer disease: a longitudinal study. Neurology 2005; 64: 1520-4.         [ Links ]

16. Jack C R Jr, Petersen R C, Xu Y, O'Brien P C, Smith G E, Ivnik R J, et al. Rates of hippocampal atrophy correlate with change in clinical status in aging and AD. Neurology 2000; 55: 484-9.         [ Links ]

17. Donoso A, Behrens M. Variabilidad y variantes de la enfermedad de Alzheimer. Rev Méd Chile 2005; 133: 477-82.         [ Links ]

18. Thompson K J. Shoham S. Connor JR. Iron and neurodegenerative disorders. Brain Res Bull 2001; 55: 155-64.         [ Links ]

19. Dhitavat S, Ortiz D, Rogers E, Rivera E, Shea T B. Folate, vitamin E, and acetyl-l-carnitine provide synergistic protection against oxidative stress resulting from exposure of human neuroblastoma cells to amyloid-beta. Brain Res. 2005; 1061: 114-7.         [ Links ]

20. Echeverria V, Clerman A, Dore S. Stimulation of PGE receptors EP2 and EP4 protects cultured neurons against oxidative stress and cell death following beta-amyloid exposure. Eur J Neurosci. 2005; 22: 2199-206.         [ Links ]

21. Liang X, Wang Q, Hand T, Wu L, Breyer R M, Montine T J, et al. Deletion of the prostaglandin E2 EP2 receptor reduces oxidative damage and amyloid burden in a model of Alzheimer's disease. J Neurosci. 2005; 25: 10180-7.         [ Links ]

22. Murakami K, Irie K, Ohigashi H, Hara H, Nagao M, Shimizu T, et al. Formation and stabilization model of the 42-mer abeta radical: implications for the long-lasting oxidative stress in Alzheimer's disease. J Am Chem Soc 2005; 127: 15168-74.         [ Links ]

23. Qi X L, Xiu J, Shan K R, Xiao Y, Gu R, Liu R Y, et al. Oxidative stress induced by beta-amyloid peptide(1-42) is involved in the altered composition of cellular membrane lipids and the decreased expression of nicotinic receptors in human SH-SY5Y neuroblastoma cells. Neurochem Int. 2005; 46: 613-21.         [ Links ]

24. Sultana R, Ravagna A, Mohmmad-abdul H, Calabrese V, Butterfield D A. Ferulic acid ethyl ester protects neurons against amyloid beta- peptide (1-42)-induced oxidative stress and neurotoxicity: relationship to antioxidant activity. J Neurochem. 2005; 92: 749-58.         [ Links ]

25. Butterfield D A, Boyd-Kimball D. The critical role of methionine 35 in Alzheimer's amyloid beta-peptide (1-42)-induced oxidative stress and neurotoxicity. Biochim Biophys Acta 2005; 1703: 149-56.         [ Links ]

26. Boyd-Kimball D, Mohmmad abdul H, Reed T, Sultana R, Butterfield D A. Role of phenylalanine 20 in Alzheimer's amyloid beta-peptide (1-42)-induced oxidative stress and neurotoxicity. Chem Res Toxicol 2004; 17: 1743-9.         [ Links ]

27. Gibson G L, Allsop D, Austen B M. Induction of cellular oxidative stress by the beta-amyloid peptide involved in Alzheimer's disease. Protein Pept Lett 2004; 11: 257-70.         [ Links ]

28. Pérez-Severiano F, Salvatierra-Sánchez R, Rodríguez-Pérez M, Cuevas-Martínez E Y, Guevara J, Limon D, et al. S-Allylcysteine prevents amyloid-beta peptide-induced oxidative stress in rat hippocampus and ameliorates learning deficits. Eur J Pharmacol 2004; 489: 197-202.         [ Links ]

29. Abramov A Y, Canevari L, Duchen M R. Beta-amyloid peptides induce mitochondrial dysfunction and oxidative stress in astrocytes and death of neurons through activation of NADPH oxidase. J Neurosci 2004; 24: 565-75.         [ Links ]

30. Lovell M A, Ehmann W D, Butler S M, Markesbery W R. Elevated thiobarbituric acid-reactive substances and antioxidant enzyme activity in the brain in Alzheimer's disease. Neurology 1995; 45: 1594-601.         [ Links ]

31. Zemlan F P, Thienhaus O J, Bosmann H B. Superoxide dismutase activity in Alzheimer's disease: possible mechanism for paired helical filament formation. Brain Res. 1989; 476: 160-162         [ Links ]

32. Pappolla M A, Omar R A, Kim K S, Robakis N K. Immunohistochemical evidence of oxidative stress in Alzheimer's disease. Am J Pathol 1992; 140: 621-8.         [ Links ]

33. Andrews N. Disorders of iron metabolism. N Engl J Med 1999; 341: 1986-95.         [ Links ]

34. Miret S, Simpson R. Physiology and molecular biology of dietary iron absortion. Ann Rev Nutr 2003; 23: 283-301.         [ Links ]

35. Pizarro F, Olivares M, Kain J. Hierro y zinc en la dieta de la población de Santiago. Rev Chil Nutr 2005; 32: 19-27.         [ Links ]

36. Green R. Body iron excretion in man. A colloborative study. Am J Med 1968; 45: 336-53.         [ Links ]

37. Abboud S, Haile D J. A novel mammalian iron-regulated protein involved in intracellular iron metabolism. J Biol Chem 2000; 275: 19906-12.         [ Links ]

38. Knutson M, Wessling-Resnick M. Iron metabolism in the reticuloendothelial system. Crit Rev Biochem Mol Biol 2003; 38: 61-88.         [ Links ]

39. Deane R, Zheng W, Zlokovic B V. Brain capillary endothelium and choroid plexus epithelium regulate transport of transferrin-bound and free iron into the rat brain. J Neurochem 2004; 88: 813-20.         [ Links ]

40. Brown J P, Woodbury R G, Hart C E, Hellstrom I, Hellstrom K E. Quantitative analysis of melanoma-associated antigen p97 in normal and neoplastic tissues. Proc Natl Acad Sci U S A 1981; 78: 539-43.         [ Links ]

41. Brown J P, Hewick R M, Hellstrom I, Hellstrom K E, Doolittle R F, Dreyer W J. Human melanoma-associated antigen p97 is structurally and functionally related to transferrin. Nature 1982; 296: 171-3.         [ Links ]

42. Rose T M, Plowman G D, Teplow D B, Dreyer W J, Hellstrom K E, Brown J P. Primary structure of the human melanoma-associated antigen p97 (melanotransferrin) deduced from the mRNA sequence. Proc Natl Acad Sci U S A 1986; 83: 1261-5.         [ Links ]

43. Baker EN, Baker H M, Smith C A, Stebbins M R, Kahn M, Hellstrom KE, et al. Human melanotransferrin (p97) has only one functional iron-binding site. FEBS Lett 1992; 298: 215-8.         [ Links ]

44. Alemany R, Vila M R, Franci C, Egea G, Real F X, Thomson T M. Glycosyl phosphatidylinositol membrane anchoring of melanotransferrin (p97): apical compartmentalization in intestinal epithelial cells. J Cell Sci 1993; 104: 1155-62.         [ Links ]

45. Food M R, Rothenberger S, Gabathuler R, Haidl I D, Reid G, Jefferies W. A. Transport and expression in human melanomas of a transferrin-like glycosylphosphatidylinositol-anchored protein. J Biol Chem 1994: 269; 3034-40         [ Links ]

46. Moroo I, Ujiie M, Walker B L, Tiong J W, Vitalis T Z, Karkan D, et al. Identification of a novel route of iron transcytosis across the mammalian blood-brain barrier. Microcirculation 2003; 10: 457-62.         [ Links ]

47. Yamada T, Tsujioka Y, Taguchi J, Takahashi M, Tsuboi Y, Moroo I, et al. Melanotransferrin is produced by senile plaque-associated reactive Microglia in Alzheimer's disease. Brain Res 1999; 845: 1-5.         [ Links ]

48. Kim D K, Seo M Y, Lim S W, Kim S, Kim J W, Carroll B J, et al. Serum melanotransferrin, p97 as a biochemical marker of Alzheimer's disease. Neuropsychopharmacology 2001; 25: 84-90.         [ Links ]

49. Desrosiers R R, Bertrand Y, Nguyen Q T, Demeule M, Gabathuler R, Kennard M L, et al. Expression of melanotransferrin isoforms in human serum: relevance to Alzheimer's disease. Biochem J 2003; 374: 463-71.         [ Links ]

50. Berg D, Gerlach M, Youdim M B, Double K L, Zecca L, Riederer P, et al. Brain iron pathways and their relevance to Parkinson's disease. J Neurochem 2001; 79: 225-36.         [ Links ]

51. Kawamata T, Tooyama I, Yamada T, Walker D G, Mcgeer P L. Lactotransferrin immunocytochemistry in Alzheimer and normal human brain. Am J Pathol 1993; 142: 1574-1585         [ Links ]

52. Wu L J, Leenders A G, Cooperman S, Meyron-Holtz E, Smith S, Land W, et al. Expression of the iron transporter ferroportin in synaptic vesicles and the blood-brain barrier. Brain Res 2004; 1001: 108-17.         [ Links ]

53. Nemeth E, Tuttle M S, Powelson J, Vaughn M B, Donovan A, Ward D M, et al. Hepcidin regulates cellular iron efflux by binding to ferroportin and inducing its internalization. Science 2004; 306: 2090-3.         [ Links ]

54. Kohgo Y. A novel ferroportin disease in a japanese patient. Internal Medicine 2005; 44: 393-4.         [ Links ]

55. Roetto A, Merryweather-Clarke A T, Daraio F, Livesey K, Pointon J J, Barbabietola G, et al. A valine deletion of ferroportin 1: a common mutation in hemochromastosis type 4. Blood 2002; 100: 733-4.         [ Links ]

56. Cazzola M. Genetic disorders of iron overload and the novel "ferroportin disease". Haematologica 2003; 88: 721-4.         [ Links ]

57. Mok H, Jelinek J, Pai S, Cattanach B M, Prchal J T, Youssoufian H, et al. Disruption of ferroportin 1 regulation causes dynamic alterations in iron homeostasis and erythropoiesis in polycythaemia mice. Development 2004; 131: 1859-68.         [ Links ]

58. Gordeuk V R, Caleffi A, Corradini E, Ferrara F, Jones R A, Castro O, et al. Iron overload in africans and african-americans and a common mutation in the scl40a1 (ferroportin 1) gene. Blood Cells Mol Dis 2003; 31: 299-304.         [ Links ]

59. Canonne-Hergaux F, Gros P. Expression of the iron transporter dmt1 in kidney from normal and anemic mk mice. Kidney Int 2002; 62: 147-56.         [ Links ]

60. Gunshin H, Mackenzie B, Berger U V, Gunshin Y, Romero M F, Boron W F, et al. Cloning and characterization of a mammalian proton-coupled metal-ion transporter. Nature 1997; 388: 482-8.         [ Links ]

61. Andrews N. Iron transport across biological membranes. Nutr Rev 1999; 57: 114-23         [ Links ]

62. Fleming M, Trenor C, Su M. Microcytic anemia mice have a mutation in Nramp2, a candidate iron transporter gene. Nat Genet 1997; 16: 383-6.         [ Links ]

63. Canonne-Hergaux F, Fleming MD, Levy JE, Gauthier S, Ralph T, Picard V, et al. The Nramp2/DMT1 iron transporter is induced in the duodenum of microcytic anemia mk mice but is not properly targeted to the intestinal brush border. Blood 2000; 96: 3964-3970         [ Links ]

64. Moos T, Morgan E H. Transferrin and transferrin receptor function in brain barrier systems. Cell Mol Neurobiol 2000; 20: 77-95.         [ Links ]

65. Burdo J R, Antonetti D A, Wolpert E B, Connor J R. Mechanisms and regulation of transferrin and iron transport in a model blood-brain barrier system. Neuroscience 2003; 121: 883-90.         [ Links ]

66. Beard J L, Wiesinger J A, Li N, Connor J R. Brain iron uptake in hypotransferrinemic mice: influence of systemic iron status. J Neurosci Res 2005; 79: 254-61.         [ Links ]

67. Han J, Day J R, Connor J R, Beard J L. Gene expression of transferrin and transferrin receptor in brains of control vs iron-deficient rats. Nutr Neurosci 2003; 6: 1-10.         [ Links ]

68. Roetto A, Totaro A, Piperno A, Piga A, Longo F, Garozzo G, et al. New mutation inactivating transferrin receptor 2 in hemochromatosis type 3. Blood 2001; 97: 2555-60.         [ Links ]

69. Mattman A, Huntsman D, Lockitch G, Langlois S, Buskard N, Ralston D, et al. Transferrin receptor 2 (TfR2) and HFE mutational analysis in non-C282Y iron overload: identification of a novel TfR2 mutation. Blood 2002; 100: 1075-7.         [ Links ]

70. Girelli D, Bozzini C, Roetto A, Alberti F, Daraio F, Colombari R, et al. Clinical and histopathological findings in a family with hemochromatosis type 3, carrying a new mutation in transferring receptor 2 gene. Gastroenterology 2002; 122: 1295-1302         [ Links ]

71. Barton E H, West P A, Rivers C A, Barton J C, Acton R T. Transferrin receptor-2 (TFR2) mutation Y250X in Alabama Caucasian and African American subjects with and without primary iron overload. Blood Cells Mol Dis 2001; 27: 279-84.         [ Links ]

72. Koyama C, Wakusawa S, Hayashi H, Suzuki R, Yano M, Yoshioka K, et al. Two novel mutations, L490R and V561X, of the transferrin receptor 2 gene in Japanese patients with hemochromatosis. Haematologica. 2005; 90: 302-7.         [ Links ]

73. Mainous A G 3rd, Gill J M, Carek P J. Elevated serum transferrin saturation and mortality. Ann Fam Med 2004; 2: 133-8.         [ Links ]

74. Wells B J, Mainous A G 3rd, King D E, Gill J M, Carek P J, Geesey M E. The combined effect of transferrin saturation and low density lipoprotein on mortality. Fam Med 2004; 36: 324-329.         [ Links ]

75. Mainous A G 3rd, Wells B, Carek P J, Gill J M, Geesey M E. The mortality risk of elevated serum transferrin saturation and consumption of dietary iron. Ann Fam Med 2004; 2: 139-44.         [ Links ]

76. Patel B N, Dunn R J, Jeong S Y, Zhu Q, Julien J P, David S. Ceruloplasmin regulates iron levels in the CNS and prevents free radical injury. J Neurosci 2002; 22: 6578-86.         [ Links ]

77. Chang Y Z, Qian Z M, Wang K, Zhu L, Yang X D, Du J R, et al. Effects of development and iron status on ceruloplasmin expression in rat brain. J Cell Physiol 2005; 204: 623-31.         [ Links ]

78. Squitti R, Lupoi D, Pasqualetti P, Dal Forno G, Vernieri F, Chiovenda P, et al. Elevation of serum copper levels in Alzheimer's disease. Neurology 2002; 59: 1153-61.         [ Links ]

79. Squitti R, Pasqualetti P, Dal Forno G, Moffa F, Cassetta E. Excess of serum copper not related to ceruloplasmin in alzheimer disease Neurology 2005; 64: 1040-6.         [ Links ]

80. Reyes M G, Faraldi F, Rydman R, Wang C C. Decreased nigral neuromelanin in Alzheimer's disease. Neurol Res 2003; 25: 179-82.         [ Links ]

 

Correspondencia:

Alexis Tapia-Saavedra
Dirección: Puquios 4134. Ñuñoa. Santiago. Chile. Código Postal: 6852995
Teléfono: 09-8734512
Fax: (56-2) 2716436
E-mail: alexist@ciq.uchile.cl

Recibido: 24 de abril de 2006
Aceptado: 7 de diciembre de 2006

 

Creative Commons License All the contents of this journal, except where otherwise noted, is licensed under a Creative Commons Attribution License