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Revista chilena de neuro-psiquiatría

versión On-line ISSN 0717-9227

Rev. chil. neuro-psiquiatr. v.44 n.1 Santiago mar. 2006

http://dx.doi.org/10.4067/S0717-92272006000100002 

Rev Chil Neuro-Psiquiat 2006; 44(1): 9-14

ARTÍCULO ORIGINAL

 

Piridoxina en el manejo de Disquinesias Tardías. Un estudio placebo controlado, randomizado, doble ciego y cruzado

Pyridoxine for drug induced dyskinesia. A placebo-controlled randomized cross-over trial

 

Pablo Venegas F.1, Mariana Sinning O.1, María Millán A.2 , Marcelo Miranda C.1, Ignacio Robles G.1, Priscilla Astudillo A.1 y Sofia Peña1

1 Departamento de Neurología Hospital Clínico Universidad de Chile, Santiago, Chile.
2 Instituto Psiquiátrico de Santiago. Chile.

Correspondencia a:


Tardive Dyskinesia is a common and disabling adverse effect of drugs acting on Dopaminergic pathways. An important proportion of patients does not respond to the conventional treatment. In this study 28 severe and refractory patients from a Psychiatric Hospital were randomized in a cross over design to placebo and high doses (500 mg per day) of Pyridoxine for 4 weeks each one. The patients were evaluated using the Abnormal Involuntary Movement Scale (AIMS) at 2 and 4 weeks of each cycle. Pyridoxine was well tolerated, and no adverse effect occurred during the study. No statistical differences between Pyridoxine and Placebo were found. Surprisingly, in both groups equally good responses were found.

Key words: Drug Induced Dyskinesia, Pyridoxine, Drug therapy, randomized controlled trial, placebo.


Resumen

Las Disquinesias tardías son reacciones adversas frecuentes e invalidantes de aquellos fármacos relacionados con la transmisión dopaminérgica. Una proporción importante de pacientes que la padecen no responden a las terapias actualmente vigentes. En este estudio se randomizó a 28 pacientes portadores de Disquinesias tardías severas y refractarias a tratamiento habitual, provenientes del Instituto Psiquiátrico de Santiago, en dos grupos que recibieron Piridoxina (500 mg al día) o placebo por 4 semanas, siguiendo un periodo de lavado de 7 días tras los cuales ambos grupos se cruzaron, manteniendo tratamiento por 4 semanas adicionales. Se utilizó la escala AIMS (Abnormal Involuntary Movement Scale) para evaluar a cada paciente en la semana 2 y 4 de cada etapa del estudio. La Piridoxina fue bien tolerada y no hubo efectos adversos en el periodo de estudio, no encontrándose diferencias significativas en la mejoría de Disquinesias Tardía entre los grupos que recibieron Piridoxina o Placebo.

Palabras clave: Disquinesias, pirodixina, farmacoterapia, ensayo clínico randomizado, placebo.


 

Introducción

La Disquinesia Tardía (DT) es una temida complicación del uso crónico de fármacos que interfieren directa o indirectamente en la transmisión dopaminérgica. Usualmente se presenta con el uso de antipsicóticos, sin embargo, puede aparecer también con el uso de bloqueadores de canales de calcio, algunos antidepresivos, antiepilépticos, proquinéticos intestinales, litio y otros(1,2).

La DT a diferencia de las complicaciones motoras agudas o subagudas que aparecen con el uso de ciertos fármacos puede persistir después de la suspensión del fármaco en cuestión. Así en un seguimiento de una gran cohorte de pacientes un 40% de ellos persistió con el cuadro 2 años después de haber suspendido el fármaco que originó la patología(3). En este caso la DT puede considerarse más una secuela que un efecto adverso.
Hay muchos tipos clínicos de DT, desde una disquinesia bucolingual hasta una distonía gene
ralizada, teniendo cada una su propio pronóstico. Las disquinesias bucolinguales son las más frecuentes, presentándose en mujeres mayores y con un buen pronóstico. En el otro extremo, formas distónicas son más frecuentes en hombres jóvenes, teniendo un mal pronóstico de recuperación.

Una vez instalada, el primer paso en el tratamiento de una DT es suspender el fármaco responsable del cuadro. Existe un larga lista de fármacos que se han utilizado como tratamiento específico DT, la mayoría con pobre respuesta(4-8). Recién en Diciembre del 2001, Lerner y colaboradores reportaron el primer estudio placebo controlado, usando Piridoxina en pacientes esquizofrénicos(9). Este estudio, aunque con un reducido número de pacientes demostró utilidad de Piridoxina en casos leves a moderados a una dosis de 400 mg al día.

Basándonos en esto y en nuestra práctica clínica diaria en donde hemos obtenido resultados positivos con el uso de Piridoxina en casos seleccionados de DT, hemos diseñado este estudio para evaluar efectividad y seguridad de Piridoxina en el tratamiento de formas severas y refractarias a tratamiento habitual de DT.

Métodos

Se realizó una evaluación neurológica a pacientes del Instituto Psiquiátrico Dr. José Horwitz Barak reclutándose aquellos que presentaban DT. La mayoría de los seleccionados pemanecían internados por años, debido a cusas sociales, en el pabellón de larga estadía.

El diagnóstico psiquiátrico más frecuente fue esquizofrenia. Los hallazgos clínicos de los pacientes se detallan en la Tabla 1. En la Tabla 2 se detallan los fármacos utilizados por los pacientes, con la dosis promedio que cada uno recibió. El estudio fue aprobado por Comité de Ética de del Instituto Psiquiátrico y los pacientes o sus tutores fueron informados sobre el propósito del estudio firmando consentimiento informado para dar su aprobación.

Los pacientes fueron divididos en 2 grupos (grupo A y grupo B) siendo randomizados a recibir placebo o piridoxina utilizando el software EPI INFO® 4.0.

Los pacientes recibieron Piridoxina 500 mg al día en 5 tabletas (2 en la mañana, 1 después de almuerzo y 2 después de la cena) o placebo (con la misma distribución de tabletas). Las tabletas de Piridoxina y placebo fueron idénticas en apariencia, sabor y olor, siendo suministradas por Laboratorios Silesia, Santiago de Chile.

El estudio fue realizado en 2 etapas. En una primera instancia los pacientes recibieron placebo o Piridoxina por 28 días, tras los cuales y tras un periodo de lavado de 7 días, se realizó el cruce de ambos grupos, recibiendo otro periodo de tratamiento de 28 días. Registros videográficos y evaluaciones clínica, fueron obtenidas al inicio y transcurridos 14 y 28 días de tratamiento en cada fase del estudio y en cada paciente. Ver esquema 1.

La intensidad de DT se graduó con la escala Abnormal Involuntary Movement Scale (AIMS) a los 14 y 28 días de cada etapa del estudio. Todas las evaluaciones clínicas fueron realizadas por investigadores ciegos (PVF y MMA). Preferimos no incluir en el análisis de los resultados impresión de los médicos tratantes sobre el tratamiento, debido a que en la dinámica de funcionamiento de los pabellones de larga estadía, por el largo tiempo que los pacientes permanecen internados más por razones sociales que médicas, las evaluaciones de los médicos tratantes es de una periodicidad variable.

El análisis de los resultados se realizó comparando los valores de AIMS, con análisis de varianza, utilizando el software EPI INFO® 4.0.



Esquema 1. Fases del estudio.

Resultados

Se reclutó a 28 pacientes portadores de DT de los cuales 25 completaron el estudio. En aquellos 3 que no lo hicieron, ésto se debió a cambio de domicilio en 2 casos y retiro de consentimiento en el restante. La mayoría de los pacientes fueron mujeres con formas de disquinesia bucolingual. En la Tabla 1 se detalla las características de los pacientes.

Tanto Piridoxina a dosis de 500 miligramos al día como placebo fueron seguros durante todo el estudio, sin que se observaran efectos adversos. Especial cuidado se tuvo en la búsqueda de síntomas sensitivos y gastrointestinales, sin que estos fueran detectados.

Piridoxina mejoró de manera considerable todas las formas de DT, disminuyendo de manera significativa el puntaje de AIMS después de 28 días de tratamiento, sin embargo, el placebo también lo hizo. Al comparar el cambio inducido tanto por Piridoxina como por placebo, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas. En la Tabla 3 se describen los puntajes de la escala AIMS de ambos grupos, esto es la sumatoria de los puntajes al recibir placebo y la sumatoria de los puntajes al recibir piridoxina. Como se trató de un estudio cruzado el número de pacientes fue el mismo, 25, para cada grupo. En la tabla 4 se describen los puntajes de la escala AIMS obtenidos a los 28 días de tratamiento en la fase de piridoxina y placebo para cada grupo.


Discusión

A pesar de las variadas alternativas utilizadas en DT, sólo existen escasos ensayos clínicos controlados. La Vitamina E fue útil en un estudio, pero no en otro(10,11), Melatonina y aminoácidos de cadena han demostrado utilidad en estudios placebo controlados, al ser utilizados en grupos específicos de DT y sólo en determinadas poblaciones de pacientes(12,13).

La Piridoxina ha sido utilizada desde 1978 para tratar DT(14), reportándose casos anecdóticos con buenos resultados, aunque sólo en el año 2001 se realizó el primer ensayo clínico controlado con ella, como ya se había mencionado antes(9). El mecanismo de acción de Piridoxina así como la fisiopatología de la DT no es del todo conocida, sin embargo, existe evidencia de que el bloqueo crónico de receptores dopaminérgicos D2 induce en una primera etapa cambios funcionales en los circuitos de ganglios basales y luego de mantenerse el bloqueo se producen cambios morfológicos en ocasiones incluso definitivos(15,16). La Piridoxina es un cofactor de varias enzimas que participan en el metabolismo de la Dopamina, como lo es la decarboxilasa de amionoácidos aromáticos. Esta enzima transforma Levodopa en Dopamina y 5 Hidroxitriptofano fosforilado en Serotonina. En suma la Piridoxina está relacionada en el metabolismo de Catecolaminas y por esta vía tendría un rol terapéutico en DT(1).

En nuestro estudio los resultados no corroboraron los descritos previamente, esto es efectividad superior de Piridoxina por sobre placebo en DT. De manera sorprendente el efecto placebo que observamos fue mucho mayor al esperado; la población de pacientes estudiados tenía un alta proporción de demencia o patología psiquiátrica crónica, lo que hacía poco probable encontrar un efecto placebo significativo. Por lo tanto la primera conclusión que obtuvimos es que cualquier tratamiento en DT tiene un importante efecto placebo, incluso en pacientes dementes o con patología psiquiátrica crónica.

Probablemente no se obtuvo una respuesta superior a placebo debido a que la población en la que el estudio se llevó a cabo tenía múltiples factores de mal pronóstico para DT. La evolución de DT en la mayoría de los casos era muy prolongada, refractaria a otras terapias, incluidos antipsicóticos atípicos como clozapina y muchos eran dementes o tenían patología neurológica asociada.

Por lo tanto, según este estudio Piridoxina no es superior a placebo en casos de DT severa.

Finalmente, consideramos que se requiere un estudio placebo controlado, para demostrar utilidad de piridoxina en formas acatísicas de DT y en pacientes sin tratamiento previo, en los cuales sólo existen reportes de casos aislados en donde esta terapia sería beneficiosa(17).

 

Referencias

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Correspondencia:

Dr. Pablo Venegas Francke
Profesor Asistente Neurología,
Unidad de Trastornos del Movimiento,
Hospital Clínico Universidad de Chile.
Dirección Postal: Los Laureles 7042, La Reina,
Santiago, Chile.
Teléfono: 56-2-6788260
Fax: 56-2-7378546
Correo electrónico: pablovf@mi.cl

Recibido: 2 de Junio 2005
Aceptado: 30 de Noviembre 2005

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