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Revista chilena de neuro-psiquiatría

On-line version ISSN 0717-9227

Rev. chil. neuro-psiquiatr. vol.42 no.1 Santiago Jan. 2004

http://dx.doi.org/10.4067/S0717-92272004000100005 

Rev Chil Neuro-Psiquiat 2004; 42(1): 37-42

ARTÍCULO ORIGINAL

 

Trastornos metabólicos en pacientes esquizofrénicos tratados con Clozapina

Metabolic disorders in schizophrenic patients treated with Clozapine

 

Patricia Muñoz, Roberto Gallardo

Instituto Psiquiátrico Dr. J. Horwitz B. Santiago, Chile.

Dirigir correspondencia a:


Atypical antipsychotic drugs are considered to provide major advantages in treating schizophrenic patients. However, they can cause significant increases in weight, glucose, and lipid homeostasis. Obesity is an important factor in diabetes mellitus, dyslipidemia, and arterial hypertension. Clozapine has been described as acting as an antagonistic agent of several receptors at the hypothalamic level, accentuating hyperinsulinemia and plurimetabolic syndrome, of high vascular risk in obesity. Three patients (2 women, 1 man) treated with clozapine for 5 years or more at a dosage of 300-400 mg/day were clinically monitored for their body weight, glycemia, and lipid profiles, resulting in the diagnosis of significant metabolic disorders. It is suggested that patients undergoing treatment with atypical antipsychotics should also receive adequate metabolic and nutritional evaluations.

Key words: diabetes mellitus, clozapine, hyperlipidemia


En pacientes esquizofrénicos los antipsicóticos atípicos están considerados como las drogas de mayor ventaja en el tratamiento de las psicosis. Sin embargo, pueden provocar un trastorno importante en el peso, en la homeostasis de la glucosa y de los lípidos. La obesidad es un factor importante en la patogenia de la Diabetes mellitus, dislipidemias secundarias y de hipertensión arterial. Se ha descrito que la clozapina actúa como antagonista de receptores a nivel hipotalámico, que puede generar hiperinsulinemia y el síndrome plurimetabólico (Síndrome X) de alto riesgo vascular en obesidades moderadas o severas (IMC > 30 kg/m2). Se describen tres casos (2 mujeres, 1 hombre) que fueron tratados por un período mayor de 5 años con clozapina, en dosis entre 300-400mg/día y monitorizados clínicamente (peso, glicemia y perfil lipídíco). Estas evaluaciones permitieron establecer trastornos metabólicos relevantes. Se sugiere la importancia de una adecuada evaluación metabólica y adoptar medidas nutricionales en pacientes tratados con antipsicóticos atípicos.

Palabras clave: diabetes mellitus, hiperlipidemia, clozapina


 

Introducción

Aunque las alteraciones del metabolismo de la glucosa en pacientes psicóticos ya fueron descritas antes de la introducción de las drogas antipsicóticas y luego con el uso de antipsicóticos convencionales; son los atípicos los que están más asociados con el agravamiento del metabolismo de la glucosa, exacerbación o inducción de Diabetes e hipertrigliceridemia; al producir cambios fisiológicos importantes en el peso y en la homeostasis de la glucosa y de los lípidos (1-3). La obesidad se caracteriza por un incremento de la grasa corporal a un nivel de riesgo para la salud. Su principal causa es un balance calórico positivo, condicionado por un mayor ingreso o un menor gasto energético, derivado de causas ambientales o defectos de la regulación endógena. La regulación del apetito y la saciedad estaría centrada en el hipotálamo; en el núcleo ventromedial, el que regula la saciedad y en dos áreas laterales que regulan el apetito, con interconexiones entre sí, con la corteza cerebral y con la periferia a través del sistema nervioso autónomo. Teóricamente, el hipotálamo sería un regulador del peso corporal, tanto en el ámbito de la conducta alimentaria como a nivel del gasto energético. La regulación ponderal se efectuaría por modulación del apetito, la saciedad y el gasto energético a través de la liberación de la hormona tirotrópica (TRH) y de la actividad del eje simpático-adrenal (14).

Material y Método

El objetivo de este estudio es revisar los efectos colaterales asociados al uso a largo plazo de clozapina tales como el aumento de peso, inducción de Diabetes y alteraciones en triglicéridos y presentar tres casos ilustrativos.

Se describen 3 casos clínicos de pacientes con diagnóstico de Esquizofrenia Resistente a neurolépticos convencionales; 2 de sexo femenino y 1 de sexo masculino, cuyas edades fluctúan entre 28 y 38 años, todos ellos en tratamiento con clozapina por un período mayor de cinco años y cuya edad al inicio con el fármaco fue entre 25-30 años (x = 27,3 años). Recibieron una dosis de clozapina promedio de 400 mg/día. Se registró el peso, IMC, hemograma, glicemia y triglicéridos al inicio del tratamiento y al momento del diagnóstico del trastorno metabólico.

Se utilizó el Índice de Masa Corporal (IMC) para registrar el grado de obesidad (Tabla 1).

Tabla 1
Clasificación de la obesidad según Garrow.
(IMC =Peso (kg)/Talla2 (m)


Grado

Peso

IMC


Grado 0

normopeso

20-24,9

Grado I

sobrepeso

25-29,9

Grado II

obesidad

30-39,9

Grado III

obesidad mórbida

> 40


Resultados

Caso 1: Mujer de 33 años con Esquizofrenia paranoide crónica. Inicia enfermedad mental a los 12 años. Antecedente de 4 internaciones psiquiátricas, terapia electroconvulsiva y uso, al menos, de tres esquemas diferentes de neurolépticos típicos. Se indicó clozapina a los 27 años, en marzo de 1995. Antecedentes familiares de Diabetes. Peso al inicio del tratamiento 80 kg, IMC 29,4 kg/m2, glicemia y triglicéridos normales. En noviembre de 1995 presenta enuresis, hiperglicemia (230 mg/dl) y aumento de triglicéridos (442 mg/dl). Se diagnostica Diabetes mellitus y se inicia dietoterapia y farmacoterapia (hipoglicemiantes) que no cumple satisfactoriamente. En febrero del 2001: peso 102 kg; IMC 37,5 kg/m2; glicemia 348 mg/dl y triglicéridos de 800 mg/dl; reinicia regularmente el tratamiento de Diabetes y dislipidemia. En agosto de 2001 cumple 6 años con clozapina con muy buena respuesta clínica. Peso 103 kg; IMC 37,8 kg/m2; glicemia 159 mg/dl; HbA1c (hemoglobina glicosilada) 9,3%; triglicéridos 238 mg/dl. TAC abdominal: signos de esteatosis hepática moderada a importante. Mantiene clozapina con dosis de 350 mg/día; hipoglicemiantes y dietoterapia. Evolución: Activa y estable laboralmente, síntomas psiquiátricos ausentes, vive con su madre y un hijo de 7 años.

Caso 2: Mujer de 28 años. Se diagnostica Esquizofrenia paranoide a los 19 años. Sin antecedentes familiares de Diabetes. Suspende estudios universitarios tras descompensación grave. Tratada con antipsicóticos típicos desarrolla disquinesia tardía severa y refractariedad del cuadro base. En 1993 inicia tratamiento con clozapina; pesa 57 kg; IMC 23,7 kg/m2; glicemia y triglicéridos normales. Al año presenta aumento de peso a 67 kg; IMC 27,9 kg/m2 y controles metabólicos normales. Realiza cursos de capacitación en gastronomía y pastelería comenzando actividades laborales independientes. En agosto del 2000 (séptimo año con clozapina) se diagnostica Diabetes mellitus y dislipidemia; iniciándose dietoterapia e indicación de hipoglicemiantes. Evaluación en octubre del 2001 muestra una muy buena evolución, con ausencia de síntomas positivos y presencia de algunos signos negativos leves; mejoría completa de la disquinesia tardía; mantiene trabajo independiente remunerado y vive con su madre. Peso 65 kg; IMC 27,1 kg/m2; HbA1c 5,5%; glicemia 105 mg/dl; triglicéridos 411 mg/dl. ECG std: extrasístoles ventriculares ocasionales. ECG de esfuerzo: rangos normales. Dosis de clozapina 400 mg/día.

Caso 3: Hombre de 38 años, soltero. Vive con familia de origen. Interrumpe estudios universitarios en 1992 al inicio de una Esquizofrenia pseudoneurótica. En octubre de 1993 comienza tratamiento con clozapina por intolerancia y resistencia a antipsicóticos clásicos; peso 74 kg; IMC 28,9 kg/m2; glicemia y triglicéridos normales. 1998: al 5º año de tratamiento con clozapina se diagnostica Diabetes mellitus, dislipidemia y obesidad; se indica dietoterapia e hipoglicemiantes. En septiembre de 1999 termina estudios universitarios y ejerce su profesión con regular éxito. Peso 90 kg; IMC 35,1 kg/m2; glicemia 258 mg/dl; colesterol 351 mg/dl; triglicéridos 648 mg/dl. Año 2001: mantiene síntomas positivos leves y negativos moderados con un funcionamiento laboral inestable. Peso 100 kg; IMC 39,1 kg/m2; glicemia 151 mg/dl; clozapina en dosis de 350 mg/día. Insuficiente cumplimiento de tratamiento de Diabetes y obesidad (Tabla 2).

Tabla 2
Pacientes esquizofrénicos en tratamiento con
clozapina (dosis promedio 400 mg/d)


Sexo

Edad

IMC Inicio

IMC Final


F

33

29,4 Kg/m2

37,8 Kg/m2

F

28

23,7 Kg/m2

27,1 Kg/m2

M

38

28,9 Kg/m2

39,1 Kg/m2


Conclusiones

La clozapina es el prototipo de antipsicótico atípico. Su acción terapéutica preferencial es debido a su efecto antagonista serotoninérgico (5HT1, 5HT2, 5HT3) y en menor grado como antagonista D1, D2. Además tiene una afinidad significativa por receptores muscarínicos e histamínicos H1 (8) y es antagonista adrenérgico a1, a2. Aunque no está claro aún el mecanismo de estas drogas sobre los efectos adversos metabólicos, se ha descrito que los antipsicóticos con mayor riesgo de producir alza de peso son aquellos con menor cociente D2/5 -HT2, mayor afinidad H1, H2 y actividad anticolinérgica (15, 16). Posiblemente el alza de peso por clozapina se debe al efecto antagonista 5HT2C y también esté relacionado con el efecto antagonista H1, los que son conocidos por producir alza de peso (9).

Las drogas que producen hiperprolactinemia están asociadas a la aparición de resistencia insulínica, a través del aumento del índice androgénico (fármacos con fuerte antagonismo D2, como butirofenonas o risperidona en dosis altas (18).

Los antipsicóticos atípicos pueden aumentar el riesgo de inducción de Diabetes como resultado de su efecto antagonista en receptores serotoninérgicos. La estimulación de receptores 5HT1A disminuye el nivel de glicemia, mientras que los antagonistas de estos receptores causarían una disminución de la secreción de insulina e hiperglicemia. Una segunda vía de inducción de Diabetes es a través del alza de peso, existiendo una relación clara entre obesidad y la enfermedad (9, 10). El aumento de peso en pacientes con clozapina versus haloperidol (11) y la relación alza de peso y antipsicóticos atípicos (12) se puede ver en Tabla 3.

Tabla 3
Antipsicóticos y alza de peso


Antipsicóticos

Alza de peso (%)
(Bustillo, 1996)


Clozapina

7%

Haloperidol

1%



Antipsicóticos
(10 semanas)

Alza de peso (Kg)
(Allison, 1999)


Clozapina

4,45 Kg

Olanzapina

4,15 Kg

Sertindole

2,95 Kg

Risperidona

2,10 Kg

Ziprasidona

0,04 Kg


También se ha descrito alza de peso, a corto y largo plazo, asociado a quetiapina. Un grupo de pacientes muestra un aumento mayor al 7% del peso basal en alrededor de un 25% de ellos (19). Un 55% de los pacientes tratados con clozapina sube al menos un 10% de su peso inicial.

Existe evidencia sugerente de la diferencia en la magnitud del aumento de peso inducido por diversas drogas (20); muy alta para clozapina y olanzapina; alta para quetiapina, zotepin, clorpromazina y tioridazina; moderada para risperidona y sertindole; y baja para ziprasidona, amisulpiride, haloperidol, flufenazina, pimozida y molindone.

Se ha descrito un claro aumento de triglicéridos con antipsicóticos cuya estructura deriva de una dibenzodiazepina (e.g. clozapina, olanzapina) (21). Ziprasidona parece tener la combinación más beneficiosa en este sentido ya que no hay aumento de peso, ni cambios en el metabolismo de la glucosa, el colesterol y triglicéridos séricos (22).

Los antipsicóticos atípicos no sólo inducen Diabetes a través del alza ponderal en pacientes predispuestos sino también pueden producir una insuficiencia insulínica y a veces cetoacidosis (2). Clozapina está asociada con el empeoramiento de la tolerancia a la glucosa incluyendo la exacerbación de Diabetes mellitus o su inducción (6). El tratamiento con clozapina produce una mejoría del puntaje del BPRS (Escala Breve de Evaluación Psiquiátrica) pero no se alteran significativamente los niveles de colesterol total y otros lípidos con la excepción de los triglicéridos. El único hallazgo significativo en los lípidos séricos es la hipertrigliceridemia (13). El advenimiento de los antipsicóticos atípicos ha favorecido exitosamente el tratamiento de pacientes con esquizofrenia y otros trastornos, tanto por su eficacia como por la baja incidencia de efectos extrapiramidales provocados por otras drogas. El uso de antipsicóticos atípicos como clozapina presentan efectos colaterales de tipo metabólico que incluyen la combinación de aumento de peso, hiperglicemia, hipertrigliceridemia, resistencia insulínica y ocasionalmente Diabetes mellitus (3, 6). Eventualmente el empleo de antipsicóticos como clozapina y olanzapina en pacientes predispuestos (4) puede desarrollar hiperglicemia. Esta alza ponderal produce una fuerte molestia en el paciente y, por lo tanto, se traduce en frecuente suspensión del tratamiento farmacológico (1). La clozapina también puede inducir el desarrollo de hipertensión arterial, la que se normaliza al discontinuar el tratamiento (7) y recaen con la reinstalación de la droga (5). Los antipsicóticos atípicos podrían aumentar el riesgo de la inducción de Diabetes mellitus a través de dos mecanismos; el primero por su efecto antagonista en receptores serotoninérgicos y el segundo a través del alza de peso. Debido al incremento de casos de Diabetes y de intolerancia a la glucosa con clozapina y otros antipsicóticos atípicos se sugiere que todos los pacientes tratados con estos fármacos sean monitorizados clínicamente, en especial a los pacientes con antipsicóticos atípicos que tengan historia familiar de Diabetes mellitus tipo II y con antecedentes de resistencia a insulina (7). El psiquiatra debe cumplir un rol activo en el cuidado del paciente con una enfermedad mental crónica con un completo monitoreo del paciente en forma regular que incluya: peso, talla, presión arterial, palpación de tiroides, evaluación de masa corporal (IMC), exámenes de laboratorio (hemograma y VHS; perfil bioquímico, estudio de lípidos, TSH y T4 libre, curva de tolerancia a la glucosa con Insulinemia, electrólitos plasmáticos, orina completa), electrocardiograma estándar y de esfuerzo. La búsqueda de estrategias para la prevención y tratamiento de estos efectos adversos está centrada en medidas nutricionales, ejercicio físico regular, una elección adecuada del antipsicótico atípico basada en su eficacia para cada paciente específico (17, 20). No considerar estos aspectos del tratamiento puede comprometer la salud y la falta de adherencia de los pacientes a la farmacoterapia de cuadros psiquiátricos graves. El paciente debe ser informado de los efectos adversos como forma de lograr su cooperación y prevenir un aumento de peso excesivo. La relación riesgo/beneficio es un paradigma en la medicina y la decisión sobre la elección de una droga sobre otra debe estar guiada por consideraciones sobre su eficacia, su eficiencia y su perfil de efectos adversos (17). En la elección del tratamiento en los trastornos psicóticos y aún más, en esquizofrenia; la balanza se inclina hacia el uso de estos fármacos (antipsicóticos atípicos); ya que todos los estudios demuestran una evidente mejoría en la calidad de vida de los enfermos. El psiquiatra debe estar atento a la asociación de estas drogas con el aumento de peso, hiperglicemia y Diabetes, realizando un seguimiento acucioso de estos aspectos metabólicos en el paciente.

 

Referencias

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Correspondencia:
Patricia Muñoz
Instituto Psiquiátrico Dr. J. Horwitz B.
Santiago - Chile
E-mail: patihome@hotmail.com

Recibido: diciembre de 2002
Aceptado: diciembre de 2003

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