Rev Chil Neuro-Psiquiat 2003; 41(4): 271-279

 

Efecto diferencial de fluoxetina en psicopatología de
personalidad límite

Differential effect of fluoxetine on psychopathology of borderline
personality disorders

Hernán Silva, Sonia Jerez, Angélica Paredes, Cristián Montes, Patricia Rentería, Alejandra Ramírez,
Jezabel Salvo

Introduction. Depression and impulsivity has been associated to a dysfunction of serotonergic system and are treated with serotonin reuptake inhibitors (SSRI). In this work we study differential effects of fluoxetine on impulsivity and depressive symptoms in borderline personality disorders patients. Subjects and method. 38 borderline personality disorders patients without Axis I disorder were treated by seven weeks with flexible doses of fluoxetine. Patients were evaluated with BPRS, GAF, Hamilton Depression Rating Scale and an impulsivity scale. Temporal variations of symptomatology in high and low impulsive patients were compared. Results. Global symptomatology, depressive symptoms and impulsivity diminished. High impulsive patients present reduction in impulsivity in the first two weeks of treatment. Likewise, low impulsive patients had great reduction of depressive symptoms since the third week of treatment. Conclusions. Fluoxetine has a differential effect on impulsivity and depressive symptoms in borderline personality disorders. These results are similar to the reports of other authors in this area and suggest that ISRS act by different neurobiological mechanisms on impulsivity and depression.

Key words: borderline, personality disorders, impulsivity, depression, fluoxetine

Introducción

Múltiples evidencias sugieren que el sistema serotoninérgico tiene un importante papel en el control de las conductas agresivas e impulsivas. Experimentos efectuados en modelos animales concluyen que estas conductas aumentan cuando se reducen las concentraciones cerebrales de serotonina y pueden ser parcialmente reducidas por la administración de triptofano, precursor de serotonina (1, 2). Por otra parte, ratas que carecen del gene que codifica para el receptor de serotonina 5-HT1B (obtenidas por la técnica de "gene knock-out") exhiben conductas agresivas y preferencia por el alcohol y la cocaína en comparación con las ratas normales (3).

Hallazgos similares se han efectuado en seres humanos empleando diferentes técnicas. Los estudios de serotonina en plaquetas encuentran una relación inversa entre los niveles de este neurotransmisor y los niveles de impulsividad y agresividad (4,5). También los niveles reducidos de 5 hidroxi indol acético (5-HIAA) en líquido cefalorraquídeo (LCR) se han asociado con una variedad de medidas de agresividad, tales como criminalidad, hostilidad (evaluada clínicamente o por cuestionarios autoadministrados) e irritabilidad (revisiones en referencias 6 y 7). El empleo de pruebas neuroendocrinas, como la prueba de estimulación de prolactina por agonistas serotoninérgicos (tales como fenfluramina o buspirona), han encontrado una respuesta aplanada de prolactina en pacientes con trastornos de personalidad e intentos de suicidio o irritabilidad (8, 9).

La depresión también ha sido asociada con disfunciones del sistema serotoninérgico. Varios estudios han encontrado niveles reducidos de 5-HIAA en el LCR de pacientes depresivos, especialmente en quienes han tenido intentos de suicidio (10-12). Por su parte, una rápida disminución de los niveles de triptofano produce una baja del ánimo en sujetos sanos, o una recaída en pacientes depresivos previamente estabilizados (13-15). Varios estudios neuroendocrinos también sugieren una disfunción serotoninérgica en pacientes depresivos (16). El recuento de receptores serotoninérgicos en el cerebro de pacientes con antecedentes de depresión apunta en el mismo sentido, particularmente en los que cometen suicidio (17).

En síntesis, tanto las conductas impulsivas y agresivas como la depresión estarían asociadas a una alteración de la función serotoninérgica. Este hecho es congruente con el empleo de fármacos que aumentan la neurotransmisión serotoninérgica para tratar estas condiciones. Entre dichos fármacos, los más utilizados son los inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (ISRS).

El trastorno límite de personalidad presenta entre sus características fundamentales la impulsividad y la inestabilidad afectiva, especialmente la tendencia al ánimo disfórico y ansioso (18). La American Psychiatric Association (APA), en su guía práctica para el tratamiento de los trastornos límite de personalidad, recomienda a los ISRS como fármacos de primera línea para tratar el descontrol de impulsos y la falta de regulación afectiva (19). Estas recomendaciones están basadas en la evidencia aportada por estudios abiertos y unos pocos controlados con placebo.

La impulsividad y la inestabilidad afectiva han sido consideradas dos dimensiones separadas (20). Ambas parecen estar vinculadas con la función serotoninérgica, pero en la inestabilidad afectiva también puede estar involucrados mecanismos noradrenérgicos (20, 21). Por lo tanto, las vías por las cuáles los ISRS producen la mejoría de estas dimensiones psicopatológicas pueden diferir, lo que podría manifestarse por diferentes patrones de respuesta frente a la administración de estos fármacos.

El propósito de este trabajo es estudiar el efecto diferencial de la fluoxetina sobre la impulsividad y los síntomas depresivos de un grupo de pacientes con trastorno límite de personalidad.

Metodología

Sujetos

Los pacientes fueron seleccionados entre los consultantes de la Unidad de Trastornos de Personalidad de la Clínica Psiquiátrica Universitaria. Como criterio de selección debían cumplir los criterios diagnósticos para trastorno límite de personalidad del DSM-III-R (18 ) y tener un puntaje igual o superior a 8 en la DIB-R (Gunderson´s Diagnostic Interview for Borderlines-R). El punto de corte en la DIB-R se estableció de acuerdo a los criterios de Zanarini et al (22 ).

Se excluyó a los pacientes con patología del Eje I del DSM-III-R o con enfermedades médicas de importancia y a las mujeres embarazadas. Para descartar patologías médicas se les practicó examen físico y neurológico, hemograma, VHS, perfil bioquímico y EEG estándar.

Todos los pacientes fueron debidamente informados y dieron su consentimiento escrito para participar en el estudio, el que fue aprobado por el Comité de Etica institucional.

Fueron incorporados al estudio 46 pacientes de los cuáles 38 lo completaron y ocho lo discontinuaron precozmente (segunda o tercera semana). Los que discontinuaron fueron cinco hombres y tres mujeres. Una mujer fue retirada luego de presentar un accidente tromboembólico cerebral al inicio del estudio, sin relación aparente con la administración del fármaco. Los otros siete pacientes no fueron ubicados y se desconocen las razones del abandono. Los 38 pacientes que completaron el estudio fueron 33 mujeres y 5 hombres con una edad promedio de 27,9 años y un rango entre 18 y 53 años.

Administración de fármacos

Todos los pacientes estuvieron 15 días libres de toda medicación y luego se les administró fluoxetina, en dosis flexibles, por un período de siete semanas. De acuerdo a la respuesta clínica, la dosis inicial de 20 mg, se incrementó semanalmente, pudiendo alcanzar hasta 80 mg diarios. Al final del estudio la dosis promedio fue 40,15 mg diarios. Como medicamento adicional se empleó buspirona, hasta 10 mg diarios, en los pacientes que lo requirieron.

Evaluaciones

Los pacientes fueron evaluados semanalmente por dos psiquiatras mediante las siguientes escalas: Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) (23 ), Global Assessment of Functioning (GAF), Hamilton Psychiatric Rating Scale for Depression ( 24) y una escala de evaluación clínica de la impulsividad basada en las conductas impulsivas descritas en el DSM-III-R. Estas incluyen: despilfarro, conducción irresponsable, uso de sustancias, robo en tiendas, comidas copiosas, falta de control de la ira y conductas suicidas y automutilantes impulsivas. De acuerdo a la intensidad y frecuencia de dichas conductas, se asignó un puntaje que podía variar entre 0 (ausente) y 6 (máxima).

Análisis estadísticos

Para el análisis de la variación temporal de la sintomatología se empleó la dócima t pareado de Student.

Para evaluar el efecto de la fluoxetina sobre la impulsividad, se estudió el comportamiento de dos subgrupos: uno de elevada impulsividad y otro de baja o moderada impulsividad al inicio del estudio. Como se trata de un fenómeno dimensional (es decir, que se distribuye en un continuo), la división se efectuó según cuartiles de impulsividad y se compararon los 10 pacientes con los puntajes más elevados en la escala clínica de impulsividad con los 10 que tenían los más bajos puntajes en dicha escala.

Resultados

Los resultados globales del estudio ya fueron comunicados en una publicación anterior (25 ). En este trabajo se presentan los resultados obtenidos en los dos subgrupos definidos según el nivel inicial de impulsividad.

En la Tabla 1 se presentan los puntajes iniciales y finales de las diversas escalas empleadas en el grupo total de 38 pacientes. Luego del tratamiento con fluoxetina, los sujetos presentaron una mejoría estadísticamente significativa en su funcionamiento global (como lo refleja el aumento en el puntaje del GAF), una reducción global de su psicopatología (expresado en la reducción del BPRS), y una mejoría de la impulsividad y de los síntomas depresivos (manifestada en la disminución de los puntajes de la escala de impulsividad y de depresión de Hamilton).

En las Figuras 1 a 6 se compara la respuesta de los pacientes según el nivel inicial de impulsividad. Las diferencias estadísticas entre los grupos para cada evaluación se señalan por medio de asteriscos; el nivel de significación de las diferencias se muestra al pie de las figuras.

El nivel de funcionamiento global de los sujetos más y menos impulsivos no presentó diferencias significativas a lo largo de las siete semanas de tratamiento (Figura 1).

El nivel global de psicopatología medido por BPRS no tuvo diferencias entre los dos grupos entre el inicio y la 5ª semana de tratamiento. Sólo a la 6ª semana el grupo menos impulsivo presentó una reducción mayor (Figura 2).

En cambio, el grupo con niveles más altos de impulsividad inicial mostró una marcada y precoz reducción en la escala diseñada para medir este síntoma y, a partir de la segunda semana de tratamiento, no difirió significativamente del grupo inicialmente menos impulsivo (Figura 3).

En concordancia con el resultado anterior, el ítem "hostilidad" del BPRS (otra medida de evaluación de conductas impulsivas) también disminuyó significativamente en la primera semana de tratamiento (Figura 4).

A diferencia de lo ocurrido con la impulsividad, los síntomas depresivos disminuyeron más en el grupo menos impulsivo. Esta reducción sólo se evidenció a partir de la tercera semana de tratamiento e incluso alcanzó un mayor nivel de significación en la sexta semana (Figura 5).

Tabla 1

Puntajes basales y finales de pacientes límites tratados con fluoxetina (n=38)

	Puntaje basal	DS	Puntaje final	DS	p
GAF	61,3	10,0	71,8	13,7	<0,05
BPRS	33,7	6,3	24,9	6,8	<0,001
Depresión de Hamilton	19,9	8,3	15,4	7,7	<0,001
Impulsividad	4,3	1,0	2,3	1,6	<0,001

Figura 1. GAF de pacientes límites tratados con fluoxetina según niveles de impulsividad

Figura 2. BPRS de pacientes límites tratados con fluoxetina según niveles de impulsividad

Figura 3. Escala de impulsividad de pacientes límites tratados con fluoxetina según niveles de impulsividad

Figura 4. Hostilidad del BPRS de pacientes límites tratados con fluoxetina según niveles de impulsividad

Figura 5. Escala de depresión de Hamilton de pacientes límites tratados con fluoxetina según niveles de impulsividad

Discusión

Los pacientes con trastorno límite de personalidad presentaron una respuesta diferencial al tratamiento con fluoxetina, de acuerdo a los niveles iniciales de impulsividad. Mientras los sujetos más impulsivos redujeron significativamente su impulsividad en las dos primeras semanas de tratamiento, los sujetos menos impulsivos mejoraron más los síntomas depresivos, lo que ocurrió a partir de la tercera semana de tratamiento.

Esta diferente respuesta apoya la idea de que se trata de dimensiones sintomáticas que pueden diferir en su fisiopatología y en el mecanismo de respuesta a la fluoxetina.

Desde el punto de vista clínico, también tenemos la impresión de que la reducción de la impulsividad y agresividad se presenta precozmente en los pacientes con trastorno límite tratados con ISRS, en cambio la estabilización del ánimo se observa más tardíamente, tal como ocurre en los enfermos con depresión mayor.

Otros autores también han planteado que el efecto anti-impulsivo de los ISRS no estaría relacionado con su efecto antidepresivo. Coccaro y Kavoussi estudiaron el efecto de fluoxetina, comparada con placebo, en pacientes con diversos trastornos de personalidad (26). Estos autores discuten si la respuesta antiagresiva que observaron en sus pacientes podía ser explicada por el efecto antidepresivo de la fluoxetina. De manera similar a nuestros pacientes, los que participaron en su estudio no cumplían los criterios para trastorno depresivo mayor y no presentaban puntajes elevados en la escala de Hamilton para depresión. La reducción de la agresividad no se asoció con ningún cambio sistemático en la sintomatología depresiva. Tampoco la presencia de historia de episodios depresivos o de distimia tuvo impacto en la respuesta de la agresividad a la fluoxetina. Coccaro y Kavoussi concluyen que el efecto de la fluoxetina sobre las conductas agresivas e impulsivas de sus pacientes fue independiente del estado de ánimo o del antecedente de episodios depresivos en el pasado (26).

Por su parte Salzman et al, llevaron a cabo un estudio comparativo de fluoxetina y placebo, de 12 semanas de duración, en 27 pacientes con trastorno límite de personalidad o con rasgos de trastorno límite (27). Estos autores encontraron que la fluoxetina produjo una significativa reducción de la rabia y de la depresión y una mejoría del funcionamiento global. Estos autores también señalan que la mejoría observada en la agresividad fue independiente de la mejoría del ánimo depresivo o de la ansiedad (27).

Verkes et al, estudiaron el efecto de la administración de paroxetina en pacientes con conductas suicidas a repetición, muchos de los cuáles presentaban trastorno de personalidad (28). La paroxetina no demostró un efecto significativo sobre el ánimo depresivo o la desesperanza, no obstante tuvo un efecto temporal de reducción de la rabia e impulsividad. Este efecto apareció en las dos primeras semanas de tratamiento, lo que concuerda con lo encontrado en el presente trabajo y apoya la idea de que se trata de un efecto precoz.

En conclusión, los resultados de este trabajo concuerdan con lo señalado por otros autores en el sentido de que los ISRS tienen un efecto diferencial sobre la impulsividad o agresividad y los síntomas depresivos en los trastornos de personalidad. En general, los estudios en esta área se han visto limitados por la escasez de trabajos de doble ciego, prolongados y con un número elevado de pacientes. La carencia de trabajos de este tipo puede deberse a las conocidas dificultades que presenta el incorporar y mantener pacientes con trastornos de personalidad en protocolos de investigación por períodos prolongados. Se trata de sujetos inestables y que presentan elevadas tasas de abandono de los tratamientos.

En la medida en que progresa el conocimiento acerca de los sistemas cerebrales de neurotransmisión, se ha hecho evidente de que se trata de estructuras complejas y altamente relacionadas entre sí. La existencia de diversos receptores de serotonina, que parecen estar asociados a diferentes funciones y la existencia de variadas conexiones funcionales de las vías serotoninérgicas, contribuye a esta complejidad (29). En la medida en que progrese el conocimiento en esta área, se estará en condiciones de comprender mejor el mecanismo de acción de los fármacos y su efecto sobre las diversas dimensiones sintomáticas de los trastornos de personalidad.

Introducción. Tanto la depresión como la impulsividad han sido asociadas a disfunciones del sistema serotoninérgico y ambas responden al tratamiento con inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina. En este trabajo se estudia el efecto diferencial de fluoxetina sobre la impulsividad y los síntomas depresivos en pacientes con trastorno límite de personalidad. Sujetos y método. A 38 pacientes con trastorno límite de personalidad y sin patología del Eje I, se les administró fluoxetina en dosis flexibles por siete semanas. Fueron evaluados semanalmente mediante BPRS, GAF, escala de depresión de Hamilton y una escala de impulsividad. Se estudió la variación temporal del puntaje de estas escalas en dos grupos de pacientes: uno con elevada impulsividad y otro con baja impulsividad. Resultados. Hubo una mejoría de la sintomatología global y de los síntomas depresivos y la impulsividad en el grupo total de pacientes. En el grupo de sujetos más impulsivo hubo una mayor reducción de la impulsividad en las dos primeras semanas de tratamiento. En cambio, en los pacientes menos impulsivos hubo una mayor reducción de los síntomas depresivos a partir de la tercera semana de tratamiento. Ambas diferencias fueron estadísticamente significativas. Conclusiones. La fluoxetina tuvo un efecto diferencial sobre los síntomas depresivos y la impulsividad en los pacientes con trastorno límite de personalidad estudiados. Estos resultados concuerdan con los de otros autores y sugieren que los ISRS actúan por diferentes mecanismos neurobiológicos en ambos tipos de síntomas.

Palabras clave: trastorno límite, personalidad, impulsividad, depresión, fluoxetina

Referencias

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Recibido: noviembre de 2003
Aceptado: diciembre de 2003