CADASIL: Una forma de demencia vascular hereditaria.
Presentación de un caso clínico aparentemente esporádico

CADASIL: Hereditary vascular dementia.
Description of an apparently sporadic clinical case

David Sáez, Osvaldo Trujillo, Jorge Nogales-Gaete, Tatiana Figueroa, Daniel Valenzuela

We describe a patient with CADASIL (Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy), the first of four patients diagnosed in our service since 1998, correlating clinical, imaging, and muscular pathology (on electronic microscopy) data. The patient is a woman with no risk factors for cerebrovascular pathology who suffered two transient ischemic attacks at the age of 29. Seven years later, she developed symptoms of depression manifested as psychomotor withdrawal and progressive Parkinsonism that did not respond to pharmacological treatment. An MRI brain scan showed extensive bilateral alterations in the white matter in the frontal and occipital regions, hyperintense in T2 and hypointense in T1-weighted images, without gadolinium enhancement. They had no mass effect, were associated with leukoaraiosis, and were compatible with the diagnosis of CADASIL. Muscle biopsy showed an arteriopathy with CADASIL-type osmiophilic granular deposits in the blood vessels. No history of symptomatic dementia or cerebrovascular disorders were found among the patient’s mother, father, aunts, uncles, or grandparents. This is most likely a sporadic case. No genetic studies or biopsies were done in asymptomatic relatives.

Key words: CADASIL, arteriopathy, cerebrovascular disease, hereditary vascular dementia, leukoencephalopathy
Rev Chil Neuro-Psiquiat 2003; 41(1): 11-18

El síndrome de CADASIL (acrónimo inglés de: Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy), constituye una infrecuente causa de demencia vascular de naturaleza hereditaria, que fue identificado en la década de los 70 por Sourander y Walinder (1) y confirmada su naturaleza genética por Tournier-Lasserve en 1993 (2).

En nuestro servicio, hemos establecido el diagnóstico definitivo de CADASIL ante la presencia conjunta y concordante de elementos clínicos, imagenológicos y de microscopia electrónica de biopsia muscular, en 4 casos índices de distintas familias. El segundo y tercer caso índice presentan respectivamente, dos y un familiar, afectados clínica e imagenológicamente, sin contar en ellos con estudio genético o biopsico. En la familia del cuarto caso índice, existe sospecha clínica de 3 familiares potencialmente afectados.

La presentación esporádica constituye una situación especial en los casos descritos en la literatura, incluyendo nuestra acotada casuística, lo que nos motiva a la presente publicación, que se refiere al primer caso de CADASIL diagnosticado en nuestro servicio en 1998.

Caso Clínico: Mujer de 38 años de edad, soltera, nuligesta, con estudios universitarios incompletos, que a la fecha de su primera evaluación se desempeñaba como secretaria en un ministerio público. No tenía antecedentes familiares de importancia, no existía consumo de alcohol o drogas. Vive con su madre, viuda y es la única hija del matrimonio. Cabe destacar el antecedente de menopausia precoz (28 años) y desde entonces con terapia de sustitución hormonal.

A los 29 años presentó un episodio de paresia de hemicuerpo derecho acompañado de disartría, de instalación súbita en minutos, con caída al suelo, sin presentar compromiso de conciencia, y que revirtió completamente en lapso de 10 minutos. Este episodio se repite al día siguiente con similares características, por lo que es hospitalizada en un centro clínico universitario. Se le realizó tomografía computada de cerebro sin y con contraste, electrocardiograma, eco doppler carotídeo y ecocardiografía transtorácica que resultaron normales. Es dada de alta con indicación de flunarizina (5mg al día) y aspirina 500mg/día. Este cuadro no se vuelve a repetir.

En Abril de 1997 (35 años de edad) se estudia por sobrepeso, pesquisándose en ese entonces un carcinoma tiroideo por lo que se realiza tiroidectomía total y luego tratamiento con Yodo131 por una vez, quedando luego con sustitución hormonal. Posterior a esto su madre observa lenta y progresiva alteración de la marcha, caracterizada por pasos cortos y arrastrados, bradicinesia, dificultad en el giro, igualmente presentaba dificultad para su movilización en la cama, alteración del ritmo de sueño-vigilia, principalmente hipersomnia llegando a dormir 12 a 13 horas diarias. Presenta asimismo dificultad para concentrarse, se torna mórica y pueril negándose a acudir a su trabajo. Es evaluada por psiquíatra quien le instaura tratamiento por depresión con inhibidores de recaptación de serotonina. Evaluada por psicólogo quien describe: coeficiente intelectual normal promedio, personalidad alterada con rasgos de inmadurez y puerilidad afectiva, dificultad para contactarse con sentimientos y emociones profundas, inestabilidad emocional, alto nivel de egocentrismo, deficiente autoestima, tendencia al enmascaramiento de la problemática. Sus áreas de adaptación más alteradas son a juicio del psicólogo las familiar y sentimental y concluye en la necesidad de investigar una alteración orgánica cerebral.

Ingresa finalmente a nuestro Servicio en Abril de 1998 (36 años de edad) y al examen físico se pesquisa paciente normotensa, afebril, contextura endomesomorfa, cicatriz de tiroidectomía, examen cardiopulmonar, de abdomen y extremidades normales. Al examen neurológico destaca: paciente vigil, orientada, con lenguaje hipofluente pero sin alteraciones en semántica ni en sintaxis, es capaz de invertir los días de la semana y meses del año pero no series numéricas, con memoria inmediata, mediata y remota conservadas, abstracción y cálculo básico normales, salvo para cálculos más complejos en que demuestra gran dificultad (por ejemplo sumas de 3 dígitos y divisiones). En el examen de pares craneales sólo se observa un nistagmus horizontal bidireccional, espontáneo no agotable. En lo motor destaca trofismo y fuerza conservados, hipertonía rígida en rueda dentada, en extremidades superiores e inferiores, respuestas plantares extensoras bilateralmente. Marcha a pasos cortos, sin braceo, movimientos en cama lentos y con dificultad para subir o bajar de la misma. En pruebas cerebelosas destaca dismetría leve bilateral y disdiadococinecia a izquierda, leve desequilibrio al caminar sobre una línea. Reflejos primitivos: se obtiene reflejos glabelar y de prensión palmar. No se encuentran otros hallazgos en lo neurológico. Ingresa con diagnóstico de enfermedad cerebral multifocal probablemente de substancia blanca y parkinsonismo eventualmente secundario a flunarizina.

De sus exámenes: Perfil bioquímico normal, pruebas de vasculitis (Anticuerpos antinucleares, Anti DNA, Anti antígenos extractables del núcleo) de resultado negativo, VDRL y HIV negativo, Pruebas tiroideas normales.

Citoquímico de líquido cefalorraquídeo normal con estudio de bandas oligoclonales negativo e índice IgG suero/LCR normal.

Electromiografía y velocidad de conducción nerviosa normales, salvo por signos de paresia central.

Tomografía cerebral computada (TC) sin y con contraste revela extensas áreas hipodensas de la substancia blanca principalmente fronto-occipital bilateral, sin efecto de masa, asociadas a leucoaraiosis, que en la resonancia nuclear magnética (RNM) se aprecian en similar distribución pero con mejor definición, hiperintensas en T2 e hipointensas en T1 cuya señal no se refuerza con gadolinio (Figura 1).

Figura 1. a) TC, axial sin contraste, b) RNM T2, axial, c)RNM T2, sagital, d) RNM T1 sagital

Se realiza determinación de Arilsulfatasa A, estudio de ceruloplasmina, cupremia y cupruria los cuales son normales.

Se suspende la flunarizina desde el ingreso con lo cual se aprecia sólo mejoría parcial de la bradiquinesia, sin revertir por completo su cuadro parkinsoniano hasta el último control realizado cuatro años más tarde.

Con el cuadro clínico y los hallazgos descritos en la imagenología se plantea el diagnóstico de CADASIL. En 1998 se realizó estudio mediante microscopia electrónica de tejido de biopsia de piel y músculo estriado. En el músculo se observo el depósito de material electrondenso granular osmiofílico en los vasos sanguíneos, a la manera descrita en la arteriopatia del CADASIL (Figura 2). La biopsia de piel fue normal.

Figura 2. Microscopia electrónica de músculo estriado. Las flechas indican el material electrondenso granular osmiofílico

La evolución ulterior a su hospitalización en 1998, ha sido con progresión de sus alteraciones conductuales, tornándose más pueril y mórica, su rendimiento en pruebas de memoria mediata ha ido declinando, al igual que su capacidad de abstracción. Persiste aún su cuadro hipocinético-rígido. No ha aparecido nueva signología neurológica de tipo focal a la fecha de su última evaluación (Octubre 2002).

Discusión

El cuadro clínico en esta enfermedad, se caracteriza por cuatro expresiones: enfermedad cerebrovascular isquémica, demencia, migraña con aura y alteraciones del animo (3). En una mirada cronológica la migraña, aparece alrededor de los 20 a 30 años de edad en aproximadamente un tercio de los pacientes (4). Posteriormente comienzan a presentar episodios de déficit neurológico focal de naturaleza vascular, ya sea de tipo crisis isquémica transitoria o bien infartos plenamente establecidos. Finalmente sobreviene la demencia, la que es explicada por el deterioro acumulativo de los sucesivos infartos cerebrales (5). Una forma de presentación clínica considera expresiones de tipo psiquiátrico, aún antes del inicio de la demencia, entre las posibles formas se incluyen los episodios sicóticos, manías, depresiones, conducta abúlica (6-8). En orden de frecuencia las manifestaciones cerebrovasculares son las más frecuentes 85% seguidas por la demencia 40%, migraña 20 -30% y alteraciones del animo 20% (3).

El diagnóstico de CADASIL debe sospecharse fundamentalmente en pacientes jóvenes con episodios cerebrovasculares, ya sea crisis isquémicas transitorias o infartos cerebrales constituidos, en ausencia de factores de riesgo conocidos (Tabla 1) o bien cuando frente a su existencia, estos no tienen el impacto sobre otros parénquimas como ocurre en la diabetes mellitus y en la hipertensión arterial. En estos casos deberá pesquisarse antecedentes familiares y buscar dirigidamente otros elementos del cuadro clínico.

Tabla 1

Principales factores de riesgo de enfermedad
cerebrovascular isquémica

¾Hipertensión Arterial.

¾Diabetes Mellitus.

¾Tabaquismo crónico.

¾Dislipidemias.

¾Cardiológico:

00Arritmias (Ej: Arritmia completa por fibrilación auricular aguda o crónica).

00Valvulopatia Mitro aórtica.

00Infarto Agudo al Miocardio.

00Miocardiopatías.

00Otras: Foramen oval persistente, Endocarditis.

¾Vasculopatias:

00Ateromatosis Carotidea.

00Disección arterial cervicocefálica.

00Vasculitis (Ej: Infecciosas, autoinmunes, por drogas).

¾Hematológicas:

00Trombofilias.

00Policitemia vera.

Son de ayuda en el diagnóstico los exámenes imagenológicos como la TC o la RNM. La TC muestra habitualmente una imagen de leucoaraiosis periventricular e infartos lacunares, especialmente en substancia blanca profunda, ganglios basales y protuberancia mientras que la RNM muestra en secuencia T1 los infartos lacunares descritos en la TC y en imagen ponderada en T2 se aprecia una imagen hiperintensa que compromete gran parte de la substancia blanca (9-16).

La confirmación del diagnóstico se logra establecer mediante el estudio genético (2, 17, 18), o bien mediante la biopsia de piel y músculo o cerebro meníngea y su correspondiente estudio por microscopía electrónica, en la que se aprecian en la pared de los vasos sanguíneos el depósito de un material osmiofílico granular (19-22).

La paciente cuyo caso presentamos, inicio su cuadro a fines de la tercera década de vida con episodios catalogables como crisis isquémicas transitorias y diez años mas tarde inicia alteraciones conductuales y un cuadro depresivo. Las crisis isquémicas transitorias son poco frecuentes en pacientes jóvenes, sin factores de riesgo para patología cerebrovascular considerables como clásicos (Tabla 1), por lo que el CADASIL es una entidad a considerar en el diagnóstico diferencial de las patologías que son posibles de observar en este grupo etáreo. En relación a sus hallazgos psiquiátricos estos son un elemento común de encontrar en este cuadro clínico, como un factor secundario dentro del mismo. Esta paciente fue controlada por psiquiatra y una evaluación psicológica planteo la necesidad de descartar patología orgánica, lo que mediante el estudio de imágenes llevo al diagnóstico presuntivo de CADASIL, hecho que posteriormente fue confirmado por estudio de músculo estriado con microscopia electrónica, en donde se evidenciaron los hallazgos típicos de está arteriopatía, la que siendo una enfermedad sistémica, tiene sin embargo manifestaciones atribuibles sólo al sistema nervioso central, en lo que conocemos actualmente. Lo habitual es que en los pacientes luego del diagnóstico del caso índice se encuentren otros casos similares en la familia, lo que no ocurre aquí. No encontramos antecedentes de cuadros demenciales ni cerebrovasculares sintomáticos en otros parientes de la paciente, madre, padre, tíos, abuelos, aun cuando hay que tener en cuenta que el padre tuvo una muerte prematura debido a otras causas, lo que limita el potencial tiempo de expresión de la enfermedad. Todo lo anterior hace probable que se trate de un caso esporádico, aun cuando no lo podemos asegurar por la metodología de estudio clínico empleada, que no incluyo estudio genético ni biopsia de los parientes asintomáticos. Por lo demás se han documentado casos esporádicos en los cuales se ha comprobado la alteración del gen Notch3, la que en estos casos constituye una mutación de novo (23).

Es importante recalcar la importancia de las alteraciones psiquiátricas en el cuadro clínico, si bien no homogéneas en su manifestación y en su frecuencia de presentación (6-8). Ellas en una paciente joven, con antecedentes de enfermedad cerebrovascular, sea del tipo crisis isquémicas transitorias como en esta paciente, o bien infartos plenamente constituidos, deben poner en alerta al médico sobre la posibilidad de la existencia de un CADASIL. En otro de nuestros pacientes que nos ha correspondido estudiar con diagnóstico confirmado mediante biopsia hemos encontrado que el caso índice tenía dos hermanas con diagnóstico de esquizofrenia llamando poderosamente la atención su aparición tardía en la cuarta y quinta década respectivamente, sin embargo no terminamos aún el estudio de esta familia para poder definir si la naturaleza de su trastorno obedece a esta arteriopatía. La presencia de signología extrapiramidal, fundamentalmente parkinsonismo, ha sido comunicada en el CADASIL (8), y si bien en este caso podría argumentarse que se trataba de un parkinsonismo por flunarizina, creemos que esto debe descartarse, dado lo extenso del seguimiento (4 años) sin que el parkinsonismo desapareciera luego de la suspensión del fármaco y a la rareza de su presentación a esa edad.

Considerando que la enfermedad no tiene aún un tratamiento conocido, la importancia de su diagnóstico precoz es el poder dar el consejo genético, dada su alta penetrancia y desincentivar el empleo de tratamientos probadamente inconducentes, en una situación de evolución catastrófica.

Presentamos un caso de CADASIL (acrónimo inglés de arteriopatía cerebral autosómica dominante con infartos subcorticales y leucoencefalopatía), que corresponde al primero de una serie de 4 casos diagnosticados en nuestro servicio desde 1998, con correlato clínico, imageno-lógico y de ultrapatología muscular (microscopia electrónica). Se trata de una paciente mujer con historia de dos crisis isquémicas cerebrales transitorias a los 29 años, sin factores de riesgo tradicionales para patología cerebrovascular, que luego de 7 años desarrolló síntomas de tipo depresivos, asociados a un cuadro de retraimiento sicomotor y parkinsonismo de carácter progresivo y sin respuesta a terapia farmacológica convencional. En su estudio, la resonancia nuclear magnética de cerebro mostró extensas alteraciones en sustancia blanca a nivel fronto-occipital, bilaterales, hiperintensas en T2 e hipointensas en T1, cuya señal no se reforzó con gadolinio, sin efecto de masa, asociadas a leucoaraiosis, compatibles con el diagnóstico de CADASIL. El estudio de una biopsia muscular mediante microscopia electrónica, confirmó una arteriopatia con depósito de material granular osmiofílico en los vasos sanguíneos, tipo CADASIL. No encontramos antecedentes de cuadros demenciales ni cerebrovasculares sintomáticos en otros parientes de la paciente, madre, padre, tíos, abuelos, por lo que es probable que se trate de un cuadro esporádico. No realizamos estudio genético ni biopsico de los parientes asintomáticos. Las características de la paciente ilustran cuando sospechar el diagnóstico de CADASIL, aún frente a un caso aparentemente esporádico.

Palabras clave: arteriopatía cerebral autosómica, leucoencefalopatía, patología cerebrovascular, demencia vascular

Referencias

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3. Bousser M, Tournier-Lasserve E. Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy: from stroke to vessel wall physiology. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2001; 70:285-287

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David Sáez
Servicio de Neurología
Hospital Barros Luco Trudeau
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Fono: 2866691

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Servicio de Neurología Hospital Barros Luco Trudeau, Departamento de Neurología Sur,
Facultad de Medicina, Universidad de Chile.

Recibido: noviembre de 2002
Aceptado: marzo de 2003