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INTRODUCCIÓN
A lo largo de los años, el principal objetivo de las técnicas de reproducción asistida (TRA) ha sido desarrollar estrategias para maximizar su eficacia, medida a través de la tasa de nacidos vivos1. Sin embargo, a medida que se alcanzan resultados cada vez mejores con respecto a este indicador, surge la necesidad de enfocar los esfuerzos en otros aspectos como la seguridad y los costos. Los parámetros propuestos para evaluar la seguridad de una intervención son sus complicaciones, y en el caso de la fecundación in vitro (FIV), una de las más estudiadas es el síndrome de hiperestimulación ovárica (SHO). Aunque el SHO es una complicación potencialmente grave, el desarrollo de nuevas estrategias para mitigar este riesgo ha tenido éxito, como gatillar la ovulación con agonistas de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) en vez de gonadotropina coriónica humana2.
Otras complicaciones asociadas a la FIV son los resultados maternos y perinatales adversos; y sólo durante la última década se han comenzado a dilucidar los efectos de las TRA sobre ellos, gracias a la publicación de estudios enfocados en esta variable de seguridad3.
Los primeros reportes demostraron un mayor riesgo de resultados perinatales adversos en pacientes sometidas a FIV, en comparación con embarazos espontáneos4. Una de las posibles explicaciones fue la alta tasa de embarazos múltiples observada en gestaciones obtenidas por FIV, condición relacionada a gran morbilidad perinatal, incluyendo un riesgo seis veces mayor de prematurez5. En el año 2013 un 41,1% de los embarazos obtenidos por TRA en Estados Unidos correspondieron a embarazos múltiples, en comparación con sólo el 3,5% de los nacidos en la población general6. Sin embargo, posteriormente se evidenció que el riesgo de resultados perinatales adversos tras la FIV no se explicaría sólo por la incidencia elevada de embarazos gemelares. Diversos estudios revelaron que los embarazos únicos obtenidos por FIV también presentaban una elevada morbilidad obstétrica, incluyendo el parto prematuro (PP) y bajo peso al nacer (BPN)7. Las características de los pacientes, incluida la causa de infertilidad8, factores de riesgo preconcepcionales9 y efectos propios de la FIV sobre la placenta y el embrión10, podrían asociarse con éstos resultados.
Algunos procedimientos propios de la FIV podrían influir directamente sobre estos resultados10, como por ejemplo la estimulación ovárica controlada (EOC), la inyección intracitoplasmática de esperma (ICSI), el cultivo embrionario, la vitrificación embrionaria, la transferencia diferida y la biopsia embrionaria para diagnóstico genético preimplantacional (DGP).
Además, recientes estudios han puesto su atención sobre diferentes tipos de TRA de alta complejidad que han aparecido durante las últimas décadas, incluyendo la donación de ovocitos, espermios y embriones; y la gestación subrogada. Estas técnicas podrían asociarse a peores resultados maternos y perinatales7.
El objetivo de la presente revisión es proporcionar una síntesis de la evidencia disponible acerca de los efectos sobre los resultados maternos y perinatales tanto de los diferentes procedimientos propios de la FIV como de algunos tipos de TRA de alta complejidad.
PROCEDIMIENTOS PROPIOS DE LA FIV
Estimulación ovárica controlada
La EOC es utilizada habitualmente en la FIV para aumentar la eficacia, justificándose su uso rutinario sobre el hecho de que se necesitan 3.5 ciclos de FIV no estimulados para lograr la misma tasa de nacimientos vivos que un ciclo estimulado11.
Distintos estudios se han enfocado en los posibles efectos deletéreos de la EOC sobre los resultados perinatales. Un metaanálisis reciente reportó que la EOC se asoció con un mayor riesgo de PP, con un riesgo relativo (RR) de 1.27, intervalo de confianza (IC) del 95% de 1.03–1.58; y BPN (RR 1.95, IC 95% 1.03–3.67) en comparación con la FIV con ciclo natural12. Se postula que los niveles supra fisiológicos de estradiol, producidos por las cohortes ovocitarias que se desarrollan a partir de la EOC, afectarían los procesos de decidualización y placentación en ciclos de FIV en fresco13; lo cual determinaría resultados obstétricos adversos, como el PP BPN y preeclampsia 14,15. Un estudio de cohortes evaluó la asociación entre el número de ovocitos obtenidos y riesgos perinatales como el PP y BPN, encontrando un aumento del riesgo en el grupo de pacientes con más de 20 de ovocitos recuperados en comparación con la respuesta normal, definida como 10 a 15 ovocitos recuperados16. Estudios posteriores han demostrado que los niveles suprafisiológicos de estradiol alcanzados a partir de la EOC aumentan también el riesgo de PP y BPN en embarazos obtenidos a partir de ciclos con transferencia diferida; concluyendo que su efecto va más allá del endometrio, pudiendo afectar directamente a la cohorte ovocitaria17,18.
Inyección intracitoplasmática de esperma (icsi)
Uno de los primeros estudios de cohorte retrospectivo que comparó los resultados perinatales en nacimientos únicos obtenidos por ICSI no encontró diferencias significativas en cuanto a PP (odds ratio (OR) 1.17, IC 95% 0.95–1.46) y BPN (OR 1.14, IC 95% 0.91–1.44) comparado con concepciones naturales19, lo cual fue confirmado posteriormente con una gran cohorte de niños nacidos por ICSI. Si bien no se observaron diferencias en embarazos únicos obtenidos por ICSI versus embarazos espontáneos en cuanto a BPN; si se reportó un menor riesgo al comparar embarazos espontáneos versus ICSI con espermios obtenidos por recuperación espermática testicular (OR 0.58, IC del 95% 0,44–0,77)20. Un reciente estudio de cohorte retrospectivo de 141030 pacientes estadounidenses reportó tasas más elevadas de defectos congénitos en embarazos obtenidos por ICSI en comparación con la FIV convencional (3.0% versus 2.5% respectivamente; OR 1.2, IC 95% 1.2–1.3)21. Tomando en cuenta esos resultados, y que aproximadamente la mitad de las ICSI se realizaron en parejas infértiles sin factor masculino; los autores advierten que la ICSI podría estar siendo indicada en exceso21.
Cultivo extendido y transferencia de blastocistos
Durante la última década se ha producido en todo el mundo un aumento exponencial de los ciclos con transferencia embrionaria en etapa de blastocisto, en desmedro de la transferencia de embriones en etapa de clivaje22. Las primeras revisiones sistemáticas y metanálisis reportaron que la transferencia de blastocistos se asoció con un mayor riesgo de PP comparado con la transferencia en etapa de clivaje; sin embargo, destacaron que este efecto sólo se observa al comparar transferencias embrionarias en fresco; y que otras variables confusoras, como el número de embriones transferidos, podrían afectar los resultados de forma importante23,24. La transferencia de blastocistos se ha asociado además con un riesgo mayor de nacidos grandes para la edad gestacional, a la vez que la transferencia en etapa de clivaje con un riesgo mayor de nacidos pequeños para la edad gestacional23.
Recientes publicaciones basadas en grandes cohortes retrospectivas han realizado seguimientos intentando aislar el factor criopreservación, reportando que luego de transferir blastocistos en fresco, no existen diferencias en cuanto al riesgo de PP (RR 1.00, IC 99.5% 0.79–1.25), BPN (RR 0.92, IC 99.5% 0.73–1.16) y malformaciones congénitas (RR 1.16, IC 99.5% 0.90–1.49) comparado con la transferencia en etapa de clivaje25; lo que contrasta con otro estudio que sí observó un mayor riesgo de PP (OR 1.33, IC 95% 1.09–1.62) luego de transferir blastocistos vitrificados; concluyendo que factores asociados a la criopreservación tendrían un mayor efecto sobre los resultados perinatales que el cultivo extendido a blastocisto26. Distintos cambios epigenéticos inducidos por la criopreservación podrían afectar al embrión y con ello los resultados perinatales27.
Vitrificación embrionaria
Los primeros protocolos de criopreservación utilizaron la congelación lenta de embriones en etapa de clivaje. Posteriormente, la introducción de medios de cultivo más complejos permitió la generación de embriones de mejor calidad, extendiendo el cultivo hasta la etapa de blastocisto, lo cual junto al desarrollo de técnicas de vitrificación, han determinado que actualmente la técnica de criopreservación más utilizada sea la vitrificación de blastocistos28.
Inicialmente existió preocupación con respecto a la seguridad de la vitrificación, debido a las altas concentraciones de crioprotectores potencialmente tóxicas requeridas y la exposición de los embriones a contaminantes ambientales29; sin embargo surgieron nuevos métodos de vitrificación más seguros. Estudios retrospectivos previos han reportado que los embarazos a partir de FIV con congelación lenta versus vitrificación no presentan diferencias en cuanto a la incidencia de PP, mortalidad perinatal, SHE, diabetes, placenta previa y desprendimiento placentario30, ni tampoco un efecto sobre el peso al nacer31. Estos hallazgos fueron confirmados recientemente por un estudio de cohorte retrospectivo multicéntrico de 3199 nacidos únicos, reportando que la vitrificación no se asoció con un mayor riesgo de resultados adversos en comparación con la congelación lenta, incluyendo PP, BPN y macrosomía32. En este estudio se controlaron variables confusoras importantes, como el sexo masculino, puesto que el posible efecto de la criopreservación sobre el peso al nacer podría ser potencialmente específico en el sexo masculino33. Considerando su superioridad en cuanto a las tasas de nacidos vivos y la no inferioridad en los resultados perinatales, la transición desde la congelación lenta a la vitrificación de embriones resulta tranquilizadora.
Transferencia diferida
Una reciente revisión sistemática y metanálisis reportó que embarazos únicos obtenidos por transferencia diferida presentaron un menor riesgo de PP (RR 0.90; IC 95% 0.84–0.97) y BPN (RR 0.72; IC 95% 0.67–0.77) comparado con la transferencia de embriones en fresco; sin embargo presentaron un mayor riesgo de síndrome hipertensivo del embarazo (SHE) (RR 1.29; IC 95% 1.07–1.56) y nacidos grandes para la edad gestacional (RR 1.54; IC 95% 1.48–1.61)34. Un metanálisis de ensayos clínicos randomizados confirmó un riesgo mayor de preeclampsia (RR 1.79; IC 95% 1.03–3.09) luego de la transferencia diferida; no obstante, no reportó diferencias en cuanto al PP35.
Nuevos ensayos clínicos randomizados han buscado identificar estos riesgos en diferentes poblaciones de pacientes sometidas a FIV con transferencia diferida versus transferencia en fresco, reportándose un mayor riesgo de preeclampsia y nacidos grandes para la edad gestacional con transferencia diferida tanto en pacientes normo ovulatorias36 como en anovulatorias37, grupo asociado a una hiperrespuesta a la EOC.
Los malos resultados observados tras la transferencia en fresco podrían explicarse por los efectos de la EOC explicados más arriba; mientras que los asociados a la transferencia diferida se atribuyen a factores inducidos por la criopreservación y la preparación endometrial artificial sobre la placentación, probablemente por mecanismos epigenéticos y hormonales38.
Biopsia embrionaria y diagnóstico genético preimplantacional
El uso del DGP ha aumentado sostenidamente, principalmente debido a la reducción en el riesgo de abortos y embarazos con aneuploidías, reducción del tiempo necesario para conseguir un nacido vivo, y permitir que parejas portadoras de patologías asociadas a la mutación de un solo gen tengan un hijo no afectado39. A pesar de estas ventajas, recientes estudios se han enfocado en determinar los riesgos potenciales de realizar una biopsia embrionaria de trofoectodermo en etapa de clivaje o blastocisto sobre los resultados perinatales. Un estudio de cohorte retrospectiva no encontró diferencias en cuanto al riesgo de PP (OR 0.66, IC 95% 0.45–0.98) o BPN (OR 0.58, IC 95%: 0.38–0.88) en embarazos obtenidos por FIV con DGP comparado con FIV sin DGP40; lo cual fue confirmado en un estudio posterior39, el cual sin embargo reportó un riesgo elevado de preeclampsia (OR 3.02, IC 95% 1.10–8.29) en el grupo de FIV con biopsia de trofoectodermo. La remoción de células del trofoectodermo, que están destinadas a formar la placenta, podría estar relacionada con un desarrollo placentario anormal y la aparición de preeclampsia, elemento que debe ser explorado en futuros estudios.
TRA ESPECIALES DE ALTA COMPLEJIDAD
Donación de ovocitos
La donación de ovocitos (DO) es una alternativa de tratamiento en mujeres de edad avanzada o con baja reserva ovárica, reportandose elevadas tasas de éxito41. En los últimos años, se ha observado un aumento en el número de ciclos de DO realizados en todo el mundo, alcanzando un 15,4% del total de ciclos en Latinoamérica en 201642 y un 7,2% de los ciclos en Europa en 2014, destacando España con un 27,9%43.
Los embarazos obtenidos por DO se han asociado con un mayor riesgo de resultados maternos y perinatales adversos en comparación con embarazos espontáneos44. Una reciente revisión sistemática y metanálisis reportó que los embarazos obtenidos por DO presentan un riesgo mayor de SHE (OR 2.63, IC 95% 2.17–3.18), preeclampsia (OR 2.64, IC 95% 2.29–3.04), preeclampsia severa (OR 3.22, IC 95% 2.30–4.49), PP (OR 1.57, IC 95% 1.33–1.86) y BPN (OR 1.25, IC 95% 1.20–1.30) comparado con los embarazos obtenidos por FIV autóloga45. El mayor riesgo de trastornos hipertensivos podría estar asociado a factores como la edad materna avanzada y una mayor prevalencia de patologías médicas, a la vez que a defectos en la placentación inducidos por la preparación endometrial artificial y una eventual incompatibilidad inmunológica a antígenos derivados del feto46.
Donación de espermios
La evidencia en relación a este aspecto es antigua y escasa, observándose un mayor riesgo de SHE con semen donado47. Se postula la hipótesis de que exponerse al semen paterno antes de la concepción tendría un efecto protector, mientras que el uso de semen donado posterior a un embarazo con semen paterno podría aumentar el riesgo de preeclampsia a través de un mecanismo inmune similar a la donación de ovocitos.
Un reciente metanálisis de estudios observacionales mostró que los nacidos a través de semen donado no presentaron mayor riesgo de PP, BPN o malformaciones congénitas versus nacidos de embarazos espontáneos48.
Donación de embriones
El alza de los ciclos de FIV ha generado un mayor número de embriones criopreservados residuales, aumentando los ciclos con donación embrionaria. No obstante, se conoce poco sobre los resultados de estos embarazos. Un estudio retrospectivo estadounidense de 6773 ciclos de embriodonación, reportó que del total de nacidos vivos, 1,482 (76.8%) fueron de término y peso adecuado, acorde con lo reportado en FIV convencional49. Es difícil concluir el riesgo obstétrico de la embriodonación pues existen muchas variables confusoras como las comorbilidades de la receptora, intentos de FIV fallidos, tiempo de infertilidad y el que en su mayoría los embriones donados son congelados.
Gestación subrogada
La gestación subrogada consiste en realizar una FIV utilizando los gametos de los padres, donantes o ambos, y que luego se transfieren a otra receptora gestacional50. En los últimos años se ha observado un aumento en los ciclos de subrogación en ciertas regiones del mundo debido la legalización de la subrogación en ciertos países y al turismo de subrogación asociado. Un estudio realizado en algunos estados de EEUU, donde la subrogación comercial está permitida, reportó que los ciclos de subrogación se cuadruplicaron entre 1999 a 2013, incluyéndose entre las causas más frecuentes: ciclos previos de FIV fallidos, parejas masculinas del mismo sexo, edad materna avanzada y patologías médicas que hacen que el embarazo sea inseguro51.
Sin embargo, la evidencia disponible en relación a los resultados perinatales es limitada y contradictoria. Una revisión sistemática de 2016 mostró tasas similares de SHE, PP y defectos congénitos al comparar gestaciones subrogadas con FIV autóloga52, en concordancia con estudio posterior, que utilizando una gran base de datos del Reino Unido tampoco reportó diferencias significativas en cuanto al riesgo de PP o anomalías congénitas53. Contrariamente, un estudio anterior reportó que las pacientes sometidas a gestación subrogada presentaron un riesgo menor de metrorragia del tercer trimestre, hipertensión inducida por el embarazo y tener un recién nacido BPN54.
Sin embargo, al comparar los embarazos obtenidos por gestación subrogada con sus propias concepciones espontáneas previas, un estudio demostró un mayor riesgo de resultados adversos, incluyendo una mayor tasa de gemelos, PP, BPN, diabetes gestacional, SHE y hemorragia posparto55. Adicionalmente, un reciente estudio holandés reportó que la incidencia de SHE en las gestaciones subrogadas fue del 20,6%, el doble de lo esperado56.
El impacto de la FIV en estos riesgos es incierto, sin embargo es importante destacar que los ciclos de gestación subrogada se asocian con otros factores que pueden influir sobre los resultados perinatales adversos, incluyendo una mayor proporción transferencia de embriones congelados, ovocitos de donantes, biopsia de trofoectodermo para diagnóstico genético preimplantacional y transferencia de 2 embriones en comparación con ciclos autólogos de FIV. 57. Futuros estudios deben contar con un mayor número de pacientes y ajuste de variables confusoras.
CONCLUSIONES
Las pacientes con embarazos obtenidos por FIV, autóloga o con donación de gametos, deben estar claramente informadas del mayor riesgo de complicaciones asociadas, y que éste aumento del riesgo materno y perinatal es independiente del embarazo múltiple.
Se requiere de un cuidadoso control preconcepcional a fin de poder optimizar el estado de salud de los pacientes que se someten a FIV, identificando y tratando aquellos trastornos modificables. Además, se debe hacer un esfuerzo para optimizar la seguridad de la FIV en sus distintas fases; controlando aspectos cruciales como la EOC, prevención del SHO o transferencia de un embrión único, a fin de prevenir y reducir las complicaciones. Finalmente, se requieren estudios prospectivos con grandes cohortes y ensayos clínicos randomizados que permitan aclarar la contribución de cada factor sobre los resultados maternos y perinatales.
