REV CHIL OBSTET GINECOL 2008; 73 (1) 35-41

Trabajos Originales

FACTORES PRONÓSTICOS DEL CARCINOMA DUCTAL IN SITU DE MAMA

Alejandra Martínez RM., Iria Aparicio R., Ginés Hernández C, María del Mar Muñoz M., Javier de Santiago G.

Servicio de Ginecología y Obstetricia, Hospital Universitario La Paz, Madrid, España.

RESUMEN

Objetivo: El objetivo primario del estudio es evaluar el impacto del índice pronóstico de Van Nuys (VNPI) en la recurrencia del carcinoma ductal in situ de mama (CDIS). Entre los objetivos secundarios se incluye la valoración de otros parámetros histológicos: el tamaño, el grado nuclear, la necrosis, la supervivencia libre de enfermedad y la supervivencia global. Método: Se analizaron los casos con diagnóstico de CDIS entre enero de 1995 a diciembre de 2000, de la base de datos de la Unidad de Mama del Hospital Universitario La Paz, Madrid, España. Se han recogido los hallazgos mamográficos, histológicos, así como la evolución de las pacientes. Resultados: Se diagnosticaron 95 CDIS en el periodo estudiado, de los que solóse incluyeron 79 casos en el análisis estadístico. El CDIS representa el 7,1% de todos los cánceres de mama en nuestro centro. La presencia de microcalcificaciones en la mamografía de cribado es el hallazgo diagnóstico mas frecuente. Ninguna de las variables clínicas analizadas se asoció a una mayor tasa de recaídas. Se asoció significativamente (p<0,05) a una mayor tasa de recurrencias el tamaño tumoral, el alto grado y la necrosis, así como el VNPI. Conclusiones: El CDIS tiene un comportamiento muy variable y ha de considerarse como entidades aisladas más que como una única enfermedad. Los parámetros biológicos e histológicos, principalmente el VNPI, podrían ayudara individualizar el tratamiento.

PALABRAS CLAVE: Carcinoma ductal in situ de mama, índice pronóstico de Van Nuys.

SUMMARY

Objective: The primary endpoint of our study was to evalúate the impact of Van Nuys Prognostic índex (VNPI) on recurrence of the breast ductal carcinoma in situ (DCIS). Secondary endpoints included other histologic features: size, nuclear grade, necrosis and architectural pattern, disease-free survival and ove-rail survival. Methods: Datábase of the breast unit was searched for patients with DCIS diagnose between January 1995 and December 2000. Clinical data, mammographic findings, pathological features, outcome and prognosis were studied. Results: Ninty five DCIS were detected at our center between 1995-2000, but only 79 patients were included in the statistical analysis. The incidence was 7.1% over the total number of breast cancers. Diagnose was made by a screening mammography in the majority of cases, and presence of microcalcifications was the most frequent mammographic finding. None of the clinical variables was asso-ciated to bigger rates of relapse. Tumour size, high grade and necrosis and VNPI had a significant associa-tion with recurrence. Conclusions: Disease outcomes are very diverse, and it is necessary to consider DCIS as different entities, more than as an isolated disease. Biologic and histological factors, mainly VNPI, allow to stratify patients according to their risk and help to individualize treatment.

KEY WORDS: Ductal carcinoma in situ of the breast, Van Nuys prognostic Índex.

INTRODUCCIÓN

El carcinoma ductal in situ (CDIS) de mama se ha convertido en una entidad frecuente con la sistematización de la mamografía de cribado. En la actualidad entre un 15-30% de los cánceres de mama son detectados en la primera mamografía (1). El CDIS es una enfermedad muy heterogénea, lo que se refleja en su forma de presentación, características histolopatológicas y radiológicas, expresión de marcadores biológicos y comportamiento clínico (2). Se han identificado factores de riesgo implicados en las recaídas y en la evolución a carcinoma invasor, tales como edad menor a 45 años, presencia de márgenes positivos, factores histológicos (pobre diferenciación nuclear y aparición de comedonecrosis) y alteraciones genéticas (3-9).

La clasificación histológica como único parámetro para determinar el tratamiento resulta inapropia-da para algunos autores y, aunque los parámetros histológicos tienen un valor pronóstico indudable, la gran variabilidad interobservador limita su uso (2).

Las variables histológicas de mayor importancia en el CDIS son: grado nuclear (alto, intermedio o bajo grado), necrosis (comedonecrosis o punctata) y patrón arquitectural (comedo, cribiforme, papilar, micropapilar y sólido) (2,10,11). El índice pronóstico de Van Nuys (VNPI) se elaboró para ayudar a elegir el tipo de terapia más adecuada (12). Combina tres factores de riesgo para la recurrencia local: tamaño tumoral, espesor de los márgenes y clasificación patológica. En 2001, la Universidad de California del Sur definió la edad como un parámetro pronóstico aislado, añadiendo esta cuarta variable al VNPI (VNPlm) y le dieron la misma importancia que a las otras tres (13).

El objetivo primario del estudio es evaluar, el impacto del VNPI en las recaídas. El análisis secundario incluye el estudio de otros parámetros histológicos (tamaño tumoral, grado nuclear, necrosis y patrón arquitectural) y su asociación a la tasa de recidivas; así como el cálculo de la supervivencia libre de enfermedad y de la supervivencia global, en 95 casos de CDIS atendidos en la Unidad de Mama del Hospital Universitario La Paz, Madrid, España.

MATERIAL Y MÉTODOS

Estudio retrospectivo de las pacientes con diagnóstico de CDIS de mama desde enero de 1995 hasta diciembre de 2000 en el Hospital Universitario La Paz, Madrid, España.

Pacientes: Se identificaron 95 casos de CDIS entre 1995-2000. Se excluyeron las pacientes con carcinoma invasor o microinvasor, CDIS con afectación de la epidermis, CDIS previo o pacientes con afectación ganglionar. Finalmente, se incluyeron un total de 79 pacientes en el análisis estadístico. Los datos recogidos fueron: 1. edad, 2. estado meno-páusico, 3. método de detección, 4. hallazgos ma-mográficos, 5. tratamiento: tipo de cirugía (tumorec-tomía vs mastectomía), radioterapia, quimioterapia, uso de tamoxifeno, 6. histología: tamaño tumoral, arquitectura celular (comedocarcinoma, cribiforme, micropapilar, sólido, papilar, formas mixtas), espesor del margen quirúrgico, grado nuclear, VNPlm, estado de receptores hormonales de estrógeno (RE) y progesterona (RP) (definidos como positivos por un nivel de 10 fmol/mg o un resultado positivo en el análisis inmunohistoquímico). Los datos histológicos se recogieron siguiendo las recomendaciones de la Conferencia de Consenso sobre la clasificación del CDIS de 1998. De las recaídas se recogieron los siguientes datos: 1. localización (local, ipsilateral o contralateral, carcinoma invasor con metástasis a distancia), 2. parámetros histológicos.

Análisis estadístico: Realizado con SYSTAT, versión 10.0 (SPSS Inc.m Chicago, IL). En el análisis descriptivo, se usó mediana, media, rango y desviación estándar para variables cuantitativas y tablas de frecuencias para variables categóricas. Se consideró un p<0,05 como diferencia estadísticamente significativa. Se utilizó el test de Chi-cua-drado para variables categóricas. Las variables continuas se analizaron con la prueba no paramétrica U de Mann-Whitney. Las curvas de intervalo libre de enfermedad y de supervivencia global se calcularon según análisis de Kaplan-Meier.

RESULTADOS

Las características clínicas, mamográficas, tipo de cirugía y tratamiento han sido similares en el grupo libre de enfermedad y en el que presentó recaída (Tabla I). En el análisis de las variables histológicas hubo diferencias estadísticamente significativas para alto grado y necrosis tumoral (p<0,02), tamaño (p<0,01) y VNPI (p<0,002) (Tabla II).

Ocho pacientes (10,1%) presentaron recaída, que fue local en el 75% de los casos (en forma de CDIS o de carcinoma invasor), y en forma de carcinoma infiltrante con metástasis a distancia en el 25% restante (Figura 1). El tamaño tumoral de las recaídas locales presentó una mediana de 15 mm y una media de 17,86 mm (rango: 11-35 mm).

En las recaídas locales el tratamiento quirúrgico fue tumorectomía con linfadenectomía en un 50%, mastectomía más linfadenectomía en un 37,5%, y en el 12,5% restante (1 paciente) se realizó una resección local, ya que se trataba de una recidiva a nivel de la cicatriz de mastectomía previa con metástasis óseas y en SNC. El otro caso de recidiva infiltrante con metástasis a distancia fue una paciente con una masiva afectación ganglionar (23 de 26 ganglios analizados), en la que posteriormente se evidenció enfermedad diseminada. Ambos casos habían sido tratados inicialmente mediante mastectomía.

Permanecen libres de enfermedad el 93% a los 5 años y el 89% a los 7 años (Figura 2). En cuanto a la supervivencia global, el 89% sigue viva a los 7 años del diagnóstico (Figura 3).

DISCUSIÓN

La incidencia de CDIS asintomático en nuestra serie representa el 77,2% de los casos. Esta cifra ha aumentado a lo largo de los años a raíz de la introducción del cribado sistemático de mama, lo que se refleja en el estudio de Meijnen y cois (14), con un aumento en la incidencia de CDIS asintomático del 47 al 77% desde 1986 a 2002.

Ninguna de las variables clínicas se asoció a un mayor número de recaídas. La edad es menor en el grupo de las recaídas (media 56,59 vs 50,63 años), si bien no alcanzó significación estadística.

Sin embargo, hay un 39,4% de pacientes menores de 55 años en el grupo con seguimiento libre de enfermedad, cifra que aumenta al 75% (p<0,06), diferencia no significativa, entre las pacientes que han sufrido una recaída. Muchos autores identifican una edad menor a 45 años como un factor pronóstico adverso, que potencia la recidiva ipsilateral (1,7).

Este subgrupo de pacientes parece tener factores histológicos más desfavorables como peor grado de diferenciación celular, mayor proporción de necrosis y mayor afectación de márgenes quirúrgicos, probablemente debido a un menor tamaño en la biopsia inicial (15).

Arquitectura celular: No encontramos diferencias en cuanto a los distintos tipos histológicos de tumor. Aunque para la mayoría de los autores el subtipo comedocarcinoma confiere peor pronóstico (2,16,17), en nuestra serie, el escaso número de recaídas y la superposición de distintos patrones arquitecturales dificultan la interpretación de los datos. Además, debido a la interpretación subjetiva del patrón arquitectural y de la coexistencia de varios patrones, distintos patólogos pueden no coincidir en el tipo de CDIS (18).

Grado nuclear: Un pobre grado de diferenciación tumoral es considerado por muchos autores como el factor pronóstico histológico más importante ya que se asocia a una mayor tasa de recaídas y a un menor intervalo de tiempo hasta la recaída (3,8,19-21). A pesar de no alcanzar significación estadística (p<0,075) en nuestra serie, el 71,4% de las pacientes que tienen una recidiva presentan un grado nuclear tipo 3, frente al 32,4% de las que están libres de enfermedad, dato que coincide con la literatura. El grado 3 no sólo se ha relacionado con las recidivas locales (3,8,19-21), sino también con un menor intervalo libre de enfermedad (8), diseminación a distancia y muerte (7). En nuestra serie, las dos únicas pacientes con carcinoma infiltrante y metástasis a distancia presentaban un grado nuclear 3 al diagnóstico. Se ha asociado un alto grado nuclear más necrosis con un riesgo extremo de recurrencia (22,23), dato que coincide con nuestra serie. El 26,9% de las pacientes libres de enfermedad cumplen ambas características, frente a un 71,4% en el grupo que presentó una recaída (p<0,002).

Tamaño tumoral: El tamaño tumoral al diagnóstico influye en la evolución de la paciente (2,8), se ha evidenciado que existe una mayor tasa de recaídas y un menor intervalo de tiempo hasta la recidiva en pacientes con un tamaño tumoral elevado (8). También nosotros encontramos tal diferencia, con una mayor tasa de recaídas en el subgrupo de pacientes con tamaño tumoral superior (p<0,01). Esta mayor tasa de recaídas podría ser debida a una asociación con multifocalidad y con focos de microinfiltración no detectados.

Margen quirúrgico: El margen quirúrgico es un dato clave en la tasa de recurrencias, y para muchos autores constituye el factor más determinante en el pronóstico (1,4,7,23-25). Es importante tener en cuenta que pueden existir dificultades técnicas en la valoración histológica y radiológica del espesor del margen quirúrgico (26,27). La recurrencia local tras cirugía conservadora se debe en muchos casos a una cirugía inadecuada con persistencia de enfermedad residual. Es por ello, que la mayoría de las recurrencias locales tras cirugía conservadora en el CDIS aparecen en el mismo foco o muy cerca de la lesión primaria (25). Un margen quirúrgico amplio, superior a 10 mm, permite por ello un excelente control local.

VNPlm: En un intento de predecir las recurrencias en el CDIS algunos autores han hallado correlación significativa con el VNPI (21,23,28-30). El desarrollo del VNPlm ha permitido establecer una gradación de riesgo para ayudar a decidir entre una terapia u otra. En los CDIS con puntuaciones bajas se podría hacer una excisión aislada, en los que presentan puntuaciones intermedias habría que añadir radioterapia (Rt) o bien hacer una reexcisión de los márgenes si son <10 mm, y en los CDIS con puntuaciones altas habría que considerar además de la Rt, la mastectomía con reconstrucción inmediata, si es posible realizarla, o la resección si fuese técnicamente viable (28). En nuestra serie, el 71,4% de las pacientes en el grupo de las recaídas presentaron un VNPlm alto, mientras que no hubo ninguna entre las pacientes con un VNPlm bajo. Sin embargo, sólo se practicó mastectomía al 33,3% de las pacientes con VNPlm alto. Aunque hay diversos estudios que muestran una menor tasa de recurrencia en las pacientes con mastectomía (alrededor del 1%), la falta de diferencia en las tasas de supervivencia respecto a la cirugía conservadora, hace que se opte cada vez más por conservar la mama (25). En la actualidad, la mastectomía está quedando relegada a lesiones grandes, tumores multicéntricos, persistencia de un foco de calcificaciones tras la cirugía, afectación del margen quirúrgico, otras contraindicaciones para conservar la mama, o por elección personal de la paciente (4,20).

Radioterapia (Rt): En nuestra serie se han tratado con tumorectomía y radioterapia un 38,2% de las pacientes, y no se han encontrado diferencias entre estas pacientes frente a las tratadas sin Rt. Esto probablemente debido al escaso número de pacientes (3 pacientes) que se han tratado con tumorectomía aislada. En los tres estudios prospectivos más relevantes que comparan tumorectomía más Rt versus tumorectomía aislada (1,9,16,17,31), aparecen diferencias a favor de la Rt. En el estudio NASBP B-17 (16,17,31) la incidencia de recurrencia local es del 26,8% en el grupo tratado con tumorectomía aislada frente a un 12,1% en el grupo con Rt, y la de recidiva de CDIS es del 13,4% y del 8,2% al añadir Rt. Sin embargo, el espesor del margen quirúrgico y la mamografía post-cirugía no se determinaron, lo que limita la validez del estudio al desconocer si la excisión tumoral fue completa. En el EORTC (1), el intervalo libre de enfermedad es significativamente mayor en el grupo de Rt. Obtienen cifras de recurrencia local a los 4 años de 16% en el grupo tratado con tumorectomía aislada frente a un 9% en el grupo con Rt. El UK CCCR (9) también encontró una disminución en la tasa de recurrencia local en el grupo de pacientes tratadas con Rt superior al 50%. Sin embargo, en ninguno de los tres estudios aparecen mejoras en la supervivencia, y ninguno de los tres distingue cuál es el subgrupo de pacientes que realmente se beneficia de la Rt. Las lesiones con un margen igual o superior a 10 mm tienen una supervivencia libre de enfermedad muy buena y el añadir Rt al tratamiento no reduciría las tasas de recurrencia local (7). En nuestra serie no se encontró una asociación entre el uso de Rt y la tasa de recidiva, pero la mayoría de los autores concluyen que la radioterapia tras cirugía conservadora disminuye la probabilidad de recaída. Sin embargo, tumores bien diferenciados con márgenes superiores a 10 mm y con un VNPI bajo, probablemente no se beneficiarían de tal efecto (1,21,23,25). Además del mayor costo de la Rt, esta se acompaña de efectos secundarios en un pequeño grupo de pacientes y, si se usa en el CDIS, impide de nuevo su uso en una eventual recurrencia invasiva (7). Por ello, sería importante examinar qué subgrupo de pacientes es el que se beneficiaría más de la Rt. Así, en las pacientes de bajo riesgo podría plantearse la tumorectomía aislada (20,33).

Tamoxifeno (TMX): El número de pacientes tratadas con TMX es similar en ambos grupos. El estudio prospectivo NASBP-B24 (4,31) a 8 años, muestra una disminución en el riesgo de cáncer de mama ipsilateral si se añade TMX. Sin embargo, no se intentó identificar si algún subgrupo de pacientes no se beneficiaría del TMX, ni se evaluó la sobre-expresión del c-erbB-2, y el papel del TMX sin la administración de radioterapia es especulativo. El estudio UK CCCR (9), no encuentra diferencias en el uso de TMX y la tasa de recaídas. Ninguno de los dos estudios evidencia diferencias en la supervivencia.

CONCLUSIONES

El CDIS es una enfermedad muy heterogénea con un comportamiento clínico diverso y hay que considerar la enfermedad como distintos tipos de lesiones, más que como una entidad aislada. En nuestra cohorte de pacientes, los parámetros que se han asociado con un peor pronóstico son: el tamaño tumoral, el grado nuclear más necrosis y el VNPlm.

Los factores histológicos, principalmente el VNPlm, pueden servir de guía para estratificar a las pacientes según el riesgo y ayudarnos en las decisiones terapéuticas. Se requieren estudios prospectivos y randomizados amplios para determinar la importancia de los factores histológicos en el pronóstico de forma que se pueda individualizar y optimizar el tratamiento.

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