Efectos fisiológicos de los péptidos bioactivos derivados de las proteínas del lactosuero en la salud: Una revisión

Herrera-Ponce, Ana Luisa; Alarcón-Rojo, Alma Delia; Salmeron, Iván; Rodríguez-Figueroa, José Carlos; Herrera-Ponce, Ana Luisa; Alarcón-Rojo, Alma Delia; Salmeron, Iván; Rodríguez-Figueroa, José Carlos

doi:10.4067/s0717-75182019000200205

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Revista chilena de nutrición

versión On-line ISSN 0717-7518

Rev. chil. nutr. vol.46 no.2 Santiago abr. 2019

http://dx.doi.org/10.4067/s0717-75182019000200205

Artículo Revisión

Efectos fisiológicos de los péptidos bioactivos derivados de las proteínas del lactosuero en la salud: Una revisión

Physiological health effects of whey protein-derived bioactive peptides: A review

Ana Luisa Herrera-Ponce¹

Alma Delia Alarcón-Rojo¹

Iván Salmeron²

José Carlos Rodríguez-Figueroa³

^¹Facultad de Zootecnia y Ecología. Universidad Autónoma de Chihuahua. Chihuahua, Chihuahua, México

^²Facultad de Ciencias Químicas. Universidad Autónoma de Chihuahua. Chihuahua, Chihuahua, México

^³Departamento de Ingeniería Química. Universidad de Sonora. Hermosillo, Sonora, México

RESUMEN

El lactosuero es un subproducto derivado de la elaboración de queso. La calidad de la composición química de las proteínas del lactosuero las convierte en un sustrato ideal para la generación de péptidos con actividad biológica. La presente revisión tiene por objetivo analizar y discutir los efectos fisiológicos de los péptidos bioactivos derivados de las proteínas del lactosuero (PBDL) en la salud. Asimismo, este trabajo muestra detalladamente las estructuras químicas de las secuencias de los PBDL capaces de ejercer efectos favorables in vitro e in vivo e influir positivamente en los sistemas cardiovascular, endócrino e inmunológico. Sin embargo, las metodologías para generar PBDL de manera controlada, la dosificación y las concentraciones óptimas han sido poco exploradas. Por lo que es importante llevar a cabo investigación de frontera que permita avanzar el umbral del conocimiento vislumbrando la posibilidad de utilizar los PBDL como coadyuvantes en la prevención y tratamiento de enfermedades.

Palabras clave: Beneficios a la salud; Péptidos bioactivos; Proteínas derivadas del lactosuero

ABSTRACT

Whey is a by-product of cheese production. The relevant chemical composition of whey proteins makes them an ideal substrate to release peptides with biological activity. The objective of this manuscript was to analyze and discuss the effects of whey-derived proteins bioactive peptides in health. Moreover, this review shows in detail sequences able to benefit human systems. Several in vitro and in vivo studies showed the capacity of these bioactive peptides to positively influence cardiovascular, endocrine and immune systems. However, the methodologies to obtain them in a controlled way, as well as dose and optimum concentrations have been scarcely explored. Therefore, it is necessary to conduct new research to improve knowledge that focuses on the possibility of using whey-derived bioactive peptides in the prevention and treatment of diseases.

Keywords: Bioactive peptides; Health benefits; Whey-derived proteins

INTRODUCCIÓN

El lactosuero es un subproducto generado durante la elaboración de queso. Este contiene los componentes químicos hidrofílicos de la leche¹. En general, 1 kg de queso se produce a partir de 10 litros de leche, lo que genera 9 litros de lactosuero. Por otro lado, el consumo de queso va en aumento, por lo que se estima un incremento de 130 millones de toneladas de lactosuero por año²^,³.

El lactosuero se caracteriza por la calidad de los componentes químicos que lo conforman. Este subproducto está constituido por agua (93%, v/v), lactosa (4.5–5%, p/v), proteína (0.6-0.8%, p/v), lípidos (0.4-0.5%, p/v) y minerales (8–10% extracto seco)⁴, tales como calcio, magnesio, sodio, potasio, fosfato, citrato y cloruro⁵.

Las proteínas del lactosuero juegan un papel importante en la nutrición, funcionalidad y actividad biológica¹^,⁵. El perfil proteico se muestra en la tabla 1. Estudios previos han reportado que las proteínas séricas presentan el mayor valor biológico⁶. Estas poseen péptidos encriptados que podrían ser liberados a través de procesos fermentativos⁷ o utilizando enzimas propias de la digestión natural o comerciales⁶. La especificidad de la relación enzimas-proteínas del lactosuero condiciona factores tales como composición, hidrofobicidad del C-terminal, masa molecular y orden de los aminoácidos en las secuencias peptídicas⁸, lo que impacta en la actividad biológica⁹. La interacción de estos factores puede generar péptidos inmunomoduladores, antihipertensivos, hipolipidémicos, antimicrobianos, antidiabéticos, anticarcinogénicos y antioxidantes, entre otros¹⁰^,¹¹ capaces de beneficiar la funcionalidad de los sistemas cardiovascular, endócrino e inmunológico¹⁰.

Tabla 1 Perfil proteico del lactosuero.

Proteína	Concentración (mg/L)	Peso molecular (kDa)	Cantidad de aminoácidos⁴⁹
β-lactoglobulina	1300⁴⁹	18,277⁵⁰	162
α-lactoalbúmina	1200⁵⁰	14,175⁴9	123
Seroalbúmina	400⁴⁹	66,267⁴⁹	582
Inmunoglobulinas	300-600⁴⁸	25,000 – 50,000⁴⁹	N R
Lactoferrina	50-70⁴⁸	80,000⁴⁹	700
Lactoperoxidasa	8-20⁴⁸	70,000⁴⁹	612
Glicomacropéptido	1200⁵⁰	6700⁴⁹	64
Factor de crecimiento insulínico tipo 1 (IGF I)	<0.001⁴⁸
	N R	N R
Factor de crecimiento insulínico tipo 2 (IGF II)	<0.001⁴⁸	N R	N R
Factor de crecimiento transformante beta (TGF-β)	<0.01⁴⁸	N R	N R
Betacelulina	<0.002⁴⁸	N R	N R

N R= No reportado. (48= Simthers, 2008, 49= Eigel et al., 1984, 50= Brew et al., 1970)

El presente trabajo tiene por objetivo analizar y discutir los efectos fisiológicos de los péptidos bioactivos derivados de las proteínas del lactosuero en la salud, así como explorar las características de las estructuras químicas de las secuencias peptídicas asociadas a las actividades biológicas.

Las bases de datos de Elsevier, Springer, Wiley, Pubmed-NCBI, Scielo y Nature fueron consultadas para la elaboración de esta revisión. Los términos de búsqueda incluyeron: “whey peptides, angiotensin I-converting enzyme, antioxidant peptides, bioactive peptides sequences, cheese whey, antihypertensive activity, dipeptidyl peptidase-IV inhibitor, type 2 diabetes, immune function y whey protein hydrolysate”. Se seleccionaron los artículos publicados en inglés y español durante los años 1997 y 2018.

Sistema cardiovascular

Las enfermedades cardiovasculares son la principal causa de muerte a nivel mundial¹². Un tercio de la población mundial padece hipertensión arterial¹³. En la actualidad, para controlar esta enfermedad se prescriben fármacos tales como captopril, enalapril, lisinopril y alacepril. Sin embargo, se ha demostrado que la medicación a largo plazo puede tener efectos secundarios adversos¹⁰. Por lo que es importante explorar alternativas innovadoras que permitan mitigar este padecimiento¹⁴.

En los últimos años se ha estudiado el efecto de los péptidos en la salud. Los péptidos bioactivos derivados de las proteínas del lactosuero (PBDL) han demostrado influir positivamente sobre el sistema cardiovascular¹⁵. Estos han mostrado actividades hipocolesterolémica, antitrombótica, antioxidante y antihipertensiva¹⁶, por lo que su empleo podría coadyuvar en la prevención y el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. Además, se ha reportado que los péptidos bioactivos de origen natural tienen alta afinidad por tejidos celulares por lo que son lentamente eliminados lo que les confiere mayor efecto antihipertensivo que las sustancias sintéticas¹⁷.

Uno de los principales mecanismos que regulan la presión arterial es el Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona. En donde la enzima convertidora de la angiotensina (ECA) hidroliza la angiotensina I en angiotensina II, la cual es un potente vasoconstrictor que incrementa la presión arterial¹⁸. En consecuencia, esta reacción produce la inactivación de la bradiquinina, que es un péptido vasodilatador¹¹. Estudios previos han reportado la capacidad de los PBDL para inhibir competitivamente la actividad de la ECA, impidiendo así la liberación de angiotensina II y con ello vasodilatar el sistema. Cabe señalar que estos péptidos también pueden disminuir la alta presión arterial a través de otros mecanismos tales como la inhibición de la enzima convertidora de la endotelina, regulación inducida por efecto opioide, inhibición de la renina, inmunomodulación y antioxidación¹⁹.

La efectividad antihipertensiva de las secuencias de los PBDL está asociada a las características estructurales. En general, estos se constituyen por 2-20 aminoácidos¹¹, peso molecular (PM) menor a 3 kDa²⁰ e incluyen residuos hidrofóbicos y con carga positiva en el C-terminal²¹. El efecto in vivo e in vitro de estas secuencias sobre el sistema cardiovascular se muestra en las tablas 2 y 3. Estas muestran el origen de la fracción proteica del lactosuero, la enzima hidrolítica, así como la secuencia peptídica liberada asociada al mecanismo de acción y a la magnitud en la que ejerce la bioactividad.

Tabla 2 PBDL evaluados in vivo con influencia en el sistema cardiovascular.

Proteína	Enzima	Fragmento peptídico	Secuencia de aminoácidos	Masa (Da)	IC₅₀ (μM)	Disminución de presión (mm Hg)		Referencia
						PS	PD
β-lactoglobulina bovina	Termolisina Proteinasa K	103-105 78-80	LLF IPA	392 300	79.8 N R	20.0 31.0	N R N R	51 22
α-lactoalbúmina bovina	Pepsina y tripsina	50-53	YGLF	N R	126.0	23.0	17.0	23, 52
Lactosuero	Bacterias ácido lácticas y flavorzima	N R	YPYY	N R	90.9	15.9	15.6	53

PBDL= Péptidos bioactivos derivados de las proteínas del lactosueroWPDBP= Whey protein-derived bioactive peptidePS= Presión arterial sistólicaPD= Presión arterial diastólicaN R= No reportadoIC₅₀= Concentración peptídica necesaria para inhibir la actividad de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA) en un 50%.

Tabla 3 PBDL evaluados in vitro con influencia en el sistema cardiovascular.

Proteína	Enzima	Fragmento peptídico	Secuencia de aminoácidos	Masa (Da)	Fundamento	IC₅₀ (μM)	Referencia
β-lactoglobulina bovina	Tripsina	142-148	ALPMHIR	837		42.6	54
β-lactoglobulina bovina	Pepsina y Corolasa PP®	11-14	DIQK	502	IECA	580	55
		40-42	RVY	436		205.6
		76-80	TKIPA	528		141
		77-80	KIPA	427		141
		78-83	IPAVFK	674		1029
		96-100	DTDYK	640		946
		122-124	LVR	386		14
		146-148	HIR	424		42.6
β-lactoglobulina bovina	Proteasas (Lactobacillus helveticus LB10)	148-153	RLSFNP	N R	IECA	177.4	56
β-lactoglobulina bovina	Tripsina	15-20	VAGTWY	700	IECA	1682.0	46
		139-141	ALK	331		>1000
		9-14	GLDIQK	673		580.0
		125-135	TPEVDDEALEK	1240		>1000
		78-83	IPAVFK	674		144.8
β-lactoglobulina bovina	Termoasa, Accelerzyme® CPG, Peptidasa R y ProteAX	10-19	LDIQKVAGTW	N R	IECA	21.0	57
		12-19	IQKVAGTW	N R		51
		95-99	LDTDY	N R		121
		140-147	LKALPMH	N R		11
		149-155	LSFNPTQ	N R		106
β-lactoglobulina bovina	Corolasa PP®	24-26	MAA	292	IECA	515.5	58
		15-18	VAGT	347		610
β-lactoglobulina caprina	Termolisina	46-53	LKPTPEGN	854	IECA	>2700	59
		122-125	LVRT	488		2470
		103-105	LLF	392		79.8
		58-31	LQKW	573		34.7
β-lactoglobulina caprina	Pepsina	113-122	PEQSLACQCL	N R	IECA	4.5	15
β-lactoglobulina ovina	Tripsina	1-8	IIVTQTMK	933	IECA	70.8	60
		71-77	IIAEKTK	803		67.6
		84-91	IDALNENK	916		71.2
		92-100	VLVLDTDYK	1064		56.4
		(61-69)	WENGECAEK (S-S)	2618		56.5
		S-S(149-162)	LAFNPTQLNGECHV
		(61-70)	WENGECAEKK (S-S)	2748		56.5
		S-S(149-162)	LAFNPTQLNGECHV
		21-40	SLAMAASDISLLDAQSAPLR	2030		50.7
		41-60	VYVEELKPTPEGNLEILLQK	2311		50.7
		102-124	YLLFCMENSAEPEQSLACQCLVR	2648		43.6
		71-75	IIAEKb	574		67.6
α-lactoalbúmina bovina	Termoasa PC10F, ProteAX y Accelerzyma® CGP	17-26 104-110	GYGGVSLPEW WLAHKAL	N R	IECA	57
α-lactoalbúmina caprina	Proteasas (Candida parapsilosis y Lactobacillus paracasei)	104-108 17-26	WLAHK GYGGVSLPEW	IECA IECA		N R 2.0	61
Lactoferrina bovina	Pepsina y tripsina	130-135 186-192	GILRPY REPYFGY	717 930	IECE	52.0 40.0	62

PBDL= Péptidos bioactivos derivados de las proteínas del lactosuero. WPDBP= Whey protein-derived bioactive peptide. IC₅₀= Concentración peptídica necesaria para inhibir la actividad de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA) en un 50%. N R= No reportado. ᵃIC₅₀= μg/ml. ^bTambién posee la capacidad de supresión de la absorción de colesterol IECA= Inhibición de la enzima convertidora de la angiotensina. IECE= Inhibición de la enzima convertidora de endotelina (ECE) expresado como porcentaje.

Hasta el momento, las secuencias peptídicas constituidas principalmente por aminoácidos hidrofóbicos IPA e YGLF han generado la máxima reducción de la presión arterial sistólica, 31²² y 23²³ mm Hg, respectivamente (Tabla 2). Cabe señalar que ambas secuencias se derivaron de la fracción α–lactoalbúmina. Por otro lado, se demostró que la presión arterial sistólica y diastólica no fue diferente significativamente entre los animales que ingirieron fracciones proteicas de leche fermentada con L. lactis NRRL B-5057 y captopril durante 2 semanas²⁰. Asimismo, estudios in vitro demostraron que el péptido GYGGVSLPEW proveniente de la fracción α–lactoalbúmina, fue el que presentó la mayor capacidad para inhibir la actividad de la ECA (Tabla 3). Sin embargo, es necesario llevar a cabo ensayos in vivo que permitan establecer la magnitud de su potencial antihipertensivo.

Otra de las actividades biológicas que impactan positivamente al sistema cardiovascular es la hipocolesterolémica. La suplementación con proteína de lactosuero hidrolizada aumentó el colesterol de alta densidad en un modelo murino. De igual forma, los péptidos HIRL (f146-149) o β-lactotensina e IIAEK (f71-75) o lactostatina, ambos derivados de la β-lactoglobulina, disminuyeron los niveles de colesterol sérico y aumentaron la cantidad de colesterol de alta densidad en ratas²⁴. También se ha reportado que este último péptido induce la transcripción de la enzima colesterol 7-α-hidroxilasa (CYP7A1), lo que genera un efecto hipocolesterolémico por la estimulación de la secreción de ácido biliar²⁵.

Sistema endócrino

La diabetes tipo 2 es una enfermedad constituida por un desorden crónico metabólico. Esta se caracteriza por la resistencia y la disminución de los niveles de insulina¹¹, la cual es la más prevalente y está considerada como un problema de salud pública a nivel mundial. En el año 2000 se estimó que había 171 millones de diabéticos en el mundo, sin embargo, esta cifra podría alcanzar los 366 millones para el año 2030²⁶.

En los últimos años se ha encontrado que la ingesta de proteínas de lactosuero ejerce un efecto fisiológico benéfico en el control del metabolismo de la glucosa. Estudios han reportado propiedades insulinotrópicas y reductoras de glucosa de las proteínas del lactosuero en sujetos sanos y con diabetes tipo 2. Las proteínas del lactosuero al parecer actúan vía aminoácidos y PBDL una vez liberados tras la digestión gastrointestinal. Estos últimos estimulan la liberación de diversas hormonas gastrointestinales tales como colecistoquinina, péptido YY, péptidos inhibidores de las incretinas gástricas y el péptido similar al glucagón tipo 1, lo que potencializa la secreción de insulina a partir de las células β²⁷.

Otra importante estrategia terapéutica en el tratamiento de la diabetes tipo 2 es la inhibición de la dipeptidil peptidasa-IV (DPP-IV). Investigaciones previas han demostrado que estos péptidos bioactivos podrían ser utilizados por presentar capacidad inhibitoria endógena de la actividad de la enzima DPP-IV en el tracto gastrointestinal, previniendo la degradación de las incretinas insulinotrópicas GLP-1 y GIP²⁷^,²⁸.

Diversas investigaciones in vitro e in vivo han demostrado la capacidad de los péptidos bioactivos derivados de las proteínas del lactosuero para reducir los niveles de glucosa. Hasta el momento no se conoce con exactitud el mecanismo de acción que se ejerce sobre la actividad enzimática de la DPP-IV. Sin embargo, las características estructurales juegan un papel clave en la inhibición de esta enzima¹¹. Estos péptidos bioactivos presentan un PM < 2 kDa²⁷, poseen grupos hidrofóbicos e incluyen prolina, alanina, leucina y valina en la segunda posición del grupo amino terminal²⁸. Los PBDL que inhiben la actividad de la DPP-IV se muestran en el Tabla 4. La máxima capacidad inhibitoria reportada es de 86% y 73%, la cual está asociada a las secuencias NLEIILR y LKPTPEGDL, respectivamente (Tabla 4). Ambas secuencias peptídicas fueron producto de la hidrólisis de la fracción β–lactoglobulina con papaína y pepsina, respectivamente.

Tabla 4 PBDL evaluados in vitro con influencia en el sistema endócrinoa.

Proteína	Enzima	Fragmento peptídico	Secuencia de aminoácidos	Masa (Da)	Inhibición (%)	IC₅₀ (μM)	Referencia
β-lactoglobulina bovina	Tripsina	78-82	IPAVF	540	50	44.7	63
		125-135	TPEVDDEALEK	1240	50	319.5
		78-83	IPAVFK	670	50	143
		92-100	VLVLDTDYK	1060	50	424.4
β-lactoglobulina bovina	Pepsina	78-86	IPAVFKIDA	973	38	191	28
		46-57	LKPTPEGDLEIL	1325	67	57
		46-54	LKPTPEGDL	969	73	45
		1-9	LIVTQTMKG	990	10	N R
		1-11	LIVTQTMKGLD	1219	9	N R	14
		1-13	LIVTQTMKGLDIQ	1460	8	N R	28
		2-11	IVTQTMKGLD	1105	22	N R
		2-13	IVTQTMKGLDIQ	1347	20	N R
		41-53	ELKPTPEGD	985	3	N R
		123-130	VRTPEVDD	930	20	N R
β-lactoglobulina bovina	Tripsina	71-75	IIAEK	574	50	>1000	46
		9-14	GLDIQK	673	50	>1000
		125-135	TPEVDDEALEK	1240	50	578.7
		142-148	ALPMHIR	837	50	>1000
		78-83	IPAVFK	670	50	149.1
		139-141	ALK	331	50	>1000
		104-110	WLAHKAL	838	33	286
β-lactoglobulina bovina	Papaina	71-77	NLEIILR	870	86	N R	64
		143–155	TQMVDEEIMEKFR	1,656	70	N R
β-lactoglobulina bovina	Termoasa Peptidasa,	46-55	LKPTPEGDLE	N R	N R	42	57
	ProteAX y Accelerzyma®	46-57	LKPTPEGDLEIL	N R	N R	57
		94-99	VLDTDY	N R	N R	471
	CGP	140-147	LKALPMH	N R	N R	193
α-lactoalbúmina bovina	Pepsina	104-117	WLAHKALCSEKLDQ	1642	44	141	28
		105-115	LAHKALCSEKL	1212	41	165
		105-117	LAHKALCSEKLDQ	1455	22	N R
		104-117	AHKALCSEKLDQ	1342	9	N R
		106-117	KALCSEKLDQ	1134	14	N R
		107-117	ALCSEKLDQ	1006	9	N R
		110-117	LCSEKLDQ	935	46	186
		4-9	TKCEVF	725	23	N R
		4-11	TKCEVFRE	1011	41	166
		10-18	RELKDLKGY	1121	2	N R
		10-19	RELKDLKGYG	1178	3	N R
		10-20	RELKDLKGYGG	1235	9	N R
		10-23	RELKDLKGYGGVSL	1535	11	N R
		N R	TFHTSGYDTQA	1227	6	N R
		40-49	AIVQNNDSTE	1090	5	N R
		41-49	IVQNNDSTE	1019	13	N R
		41-50	IVQNNDSTEY	1182	23	N R
		95-103	ILDKVGINY	1034	34	263
		41-53	IVQNNDSTEYGLF	1500	37	337
		10-22	RELKDLKGYGGVS	1422	7	N R
α-lactoalbúmina bovina	Termoasa PC10F, Peptidasa R, ProteAX y Accelerzyma® CGP	12-25	LKGYGGVSLPE	N R	N R	486	57

^aPBDL inhibidores de la enzima dipeptil peptidasa-IV. PBDL= Péptidos bioactivos derivados de las proteínas del lactosuero. WPDBP= Whey protein-derived bioactive peptide N R= No reportado.

Sistema inmunológico

Los PBDL han demostrado efectos inmunomoduladores tanto a nivel de la respuesta inmune adaptativa como innata. Algunos ejemplos incluyen activación y proliferación de linfocitos, regulación de citoquinas, incremento de la síntesis de anticuerpos, aumento de la habilidad fagocítica de los macrófagos y estimulación de la generación de inmunoglobulinas²⁹^,³⁰. El mecanismo de acción aún no ha sido dilucidado del todo, sin embargo se ha reportado que estos efectos podrían establecerse a nivel molecular a través de enlaces químicos entre los péptidos y los receptores de la superficie de las células del sistema imnunológico³¹.

La capacidad inmunomoduladora de los PBDL está en función de la estructura química. Aminoácidos, secuencia, longitud, carga, hidrofobicidad y estructura molecular del péptido definen esta capacidad. En general, los péptidos inmunomoduladores presentan 2-10 aminoácidos y naturaleza hidrofóbica³⁰.

Diversos estudios in vitro e in vivo han demostrado la efectividad de los PBDL en el sistema inmunológico. Por ejemplo, Tang et al. (2009) incrementaron los niveles de IgA, IgG e IgM en cerdos tras la suplementación de la dieta con lactoferricina y lactoferrampina mejorando así la función inmune e intestinal³². Además, la lactoferricina ha mostrado capacidad para bloquear la actividad de la interleucina-6 (IL-6), citoquina relacionada con los procesos inflamatorios de la artritis reumatoide³³. Saint-Sauveur et al. (2009) reportaron el aumento de la cantidad de IgA en ratones que fueron alimentados por 7 días con fracciones peptídicas del lactosuero induciendo la producción de interleucina-2 (IL-2) e interferón gama (IFNγ) que generan la activación de monocitos y neutrófilos³⁴. Asimismo, se ha reportado que los PBDL mejoran la proliferación de linfocitos⁷, inhiben la liberación de la citoquina pro-inflamatoria IL-8³⁵ y la cantidad de especies reactivas de oxígeno en ratones²⁹. Es importante señalar que los péptidos DIQKVAGTWYSLAMAASDIS (f11-30) y AMAASDISLLDAQSAPL (f23-39) indujeron la proliferación de células T³⁶.

Adicionalmente, la capacidad antioxidante de los PBDL ha demostrado influir positivamente en la función inmunológica³⁷. Estudios in vivo han demostrado que la administración de hidrolizados del lactosuero aumentó los niveles de la enzima superóxido dismutasa (SOD), que inhibe radicales libres y aniones superóxidos³⁸.

La principal relevancia de estos péptidos reside en la capacidad para reducir el estrés oxidativo, lo cual está relacionado con el envejecimiento y daño celular³⁹. Existen diferentes mecanismos mediante los cuales se ejerce la capacidad antioxidante. Estos incluyen quelación de iones metálicos pro-oxidantes⁴⁰, captación de radicales libres, inhibición de la peroxidación de lípidos, inactivación de especies reactivas de oxígeno, así como la combinación de éstas³⁹. Los péptidos con gran capacidad antioxidante se han caracterizado por presentar una masa molecular menor a 3 kDa⁴¹, por lo que el tamaño y la composición de los aminoácidos que conforman las secuencias peptídicas juegan un papel importante⁴²^,⁴³. En este sentido, aminoácidos tales como fenilalanina, tirosina, triptófano e histidina actúan como queladores de iones metálicos; lisina dona átomos de hidrógeno y cisteína secuestra radicales libres⁴⁴.

Las secuencias peptídicas derivadas de las fracciones proteicas del lactosuero con mayor efecto en el sistema inmunológico se muestran en la Tabla 5. Estas presentan un IC⁵⁰ (concentración peptídica necesaria para inhibir la actividad oxidante en un 50%) < 1 μM, provienen de la β-lactoglobulina, han sido liberadas por las enzimas corolasa PP⁴⁵ y tripsina⁴⁶ y están conformadas principalmente por aminoácidos hidrofóbicos, i.e. GLDIQK e IPAVFK.

Tabla 5 PBDL evaluados in vitro con influencia en el sistema inmunológico.

Proteína	Enzima	Fracción peptídica	Secuencia de aminoácidos	Masa (Da)	Fundamento	IC₅₀ (μM) o cepa evaluada	Referencia
β-lactoglobulina bovina	Corolasa PP®	19-29	WYSLAMAASDI	1225	Antioxidante	2.6a	45
		145-149	MHIRL	667		0.3a
		42-46	YVEELb	650		0.8a
β-lactoglobulina bovina	Termolisina	58-61	LQKW	573	Antioxidante	N R	16, 65
		95-101	LDTDYKK	881		N R
		151-155	FNPTQ	605		N R
β-lactoglobulina bovina	Alcalasa	19-22	WYSL	567	Antioxidante	84.8	66
		N R	AHLW	525		74.0
		N R	GTSV	362		31.5
		81-82	VF	265		19.7
		20-22	YSL	381		48.2
		N R	LAHL	452		63.0
		104-105	LF	278		19.9
β-lactoglobulina bovina	Flavorzima	92-100	VLVLDTDYK	1066	Antioxidante	N R	39
		84-91	IDALNEK	915		N R
β-lactoglobulina bovina	Alcalasa	146-150	HIRLS	624	Antioxidante	N R	39
		75-82	KTKIPAVF	903		N R
		24-32	MAASDISLL	936		N R
β-lactoglobulina bovina	Corolasa	43-49	VEELKPT	815	Antioxidante	N R	39
		43-51	VEELKPTPE	1041		N R
β-lactoglobulina bovina	Tripsina	15-20	VAGTWY	700.	Antioxidante	5.6 a	46
		139-141	ALK	331		0.01 a
		71-75	IIAEK	574		0.02 a
		9-14	GLDIQK	673		0.02 a
		125-135	TPEVDDEALEK	1240		0.004 a
		142-148	ALPMHIR	837		0.04 a
		78-83	IPAVFK	674		0.002 a
β-lactoglobulina ovina	Proteasa de Bacillus sp. P7	142-149	LAFNPTQLEGQCHV	N R	Antioxidante	74.4	67
α- lactoalbúmina bovina	Flavorzima	99-108	VGINYWLAHK	1201	Antioxidante	N R	39
β-lactoglobulina bovina	Tripsina	15-20	VAGTWY	700	Antimicrobiano	Bacterias G +	68
		25-40	AASDISLLDAQSAPLR	1630
		78-83	IPAVFK	670
		92-100	VLVLDTDYK	1060
β-lactoglobulina bovina	Tripsina y quimotripsina	36-42	SAPLRVY	805	Antimicrobiano	L. monocytogenes, S. aureus y E. coli	69
β-lactoglobulina bovina	Pepsina	14-18	KVAGT	475	Antimicrobiano	Bacterias G+	8
		147-149	IRL	401
		123-125	VRT	375
		143-146	LMPH	497
		134-136	EKF	423
		50-54	PEGDL	530		Bacterias G-
β-lactoglobulina caprina	Proteasas	1-8	IIVTQTMK	933	Antimicrobiano	E. coli	71
	digestivas	9-18	GLDIQKVAGT	N R
	humanas	21-32	SLAMAASDISLL	N R
		33-39	DAQSAPL	N R
		43-55	VEELKPTPEGDLE	N R
		71-82	IIAEKTKIPAVF	N R
		92-100	VLVLDTDYK	1064
		125-134	TPEVDDEALE	N R
		139-147	ALKALPMHI	N R
α- lactoalbúmina bovina	Tripsina	1-5	EQLTK	620	Antimicrobiano	Bacterias G+ y G−	71
		(17-31)S-	GYGGVSLPEWVCTTF	2250
		S(109-114)	ALCSEK
	Quimotripsina	(61-68)S-	CKDDQNPHISCDKF	1650	Antimicrobiano	Bacterias G+ y G−	72
		S(75-80)
α- lactoalbúmina bovina	Pepsina	117-121	KVGIN	530	Antimicrobiano	L. ivanovii	8
Glicomacro-péptido caprino	Proteasas	106-124	N R	N R	Antimicrobiano	E.coli y B. cereus	70
	digestivas	109-121	N R	N R
	humanas	126-133	N R	N R
		130-139	N R	N R
		141-153	N R	N R

PBDL= Péptidos bioactivos derivados de las proteínas del lactosueroWPDBP= Whey protein-derived bioactive peptide

^aμM equivalentes Trolox /mg de péptido

^bTambién presenta actividad osteoblástica

N R= No reportadoIC₅₀= Concentración peptídica necesaria para inhibir la actividad oxidante en un 50%.

Los PBDL también influyen en el sistema inmunológico mediante la actividad antimicrobiana⁴⁷. En general, estos péptidos tienen una masa molecular <10 kDa, punto isoeléctrico mayor de 10 y están compuestos por aminoácidos básicos, alifáticos y polares¹^,⁹. El mecanismo de acción de los péptidos con actividad antimicrobiana está basado en interacciones electrostáticas. La carga positiva de estos péptidos reacciona con la carga negativa de la membrana celular. Esto bloquea los sitios específicos en la interacción con calcio y magnesio, responsables de la integridad de la membrana, y forma poros que causan la pérdida de metabolitos y aumenta la permeabilidad a moléculas tóxicas con la consecuente muerte celular⁴⁷.

Los hidrolizados de lactoferricina con pepsina han mostrado ejercer actividades biológicas. Las actividades antimicrobianas, antifúngica y una débil actividad antiviral representan las más importantes. Estas propiedades se deben a que forman estructuras anfipáticas⁴⁸. Asimismo, se ha demostrado que la péptidos derivados de la hidrólisis del glicomacropéptido, β-lactoglobulina y α-lactoalbúmina inhiben el crecimiento de bacterias Gram positivas⁷.

CONCLUSIONES

Los PBDL presentan relevantes efectos fisiológicos benéficos en la salud favoreciendo la función de los sistemas cardiovascular, endócrino e inmunológico. Las estructuras químicas de las secuencias peptídicas representan un punto clave en la ejecución de la bioactividad. Estas últimas están íntimamente relacionadas con la fracción proteica del lactosuero y la especificidad enzimática. Hoy en día los avances tecnológicos han permitido generar e identificar una amplia gama de secuencias peptídicas derivadas de las proteínas del lactosuero capaces de ejercer diversas funcionalidades. Sin embargo, las metodologías para liberarlos de manera controlada, la dosificación y las concentraciones óptimas han sido poco exploradas. Por lo que es importante llevar a cabo investigación de frontera que permita avanzar el umbral del conocimiento que permita el uso de los PBDL como coadyuvantes en la prevención y tratamiento de enfermedades de nuestros tiempos.

Agradecimientos

Los autores agradecen el financiamiento otorgado por CONACYT a través del Fondo Sectorial correspondiente al proyecto 258483 para la realización de este trabajo.

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Recibido: 04 de Abril de 2018; Revisado: 27 de Julio de 2018; Aprobado: 11 de Noviembre de 2018

Dirigir correspondencia a: Dr. José Carlos Rodríguez Figueroa. Departamento de Ingeniería Química. Universidad de Sonora. Blvd. Luis Encinas y Rosales s/n. Col. Centro. Hermosillo, Sonora, México. Tel.: 614 24 36 003. Email: jose.rodriguez@unison.mx

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