Rev Chil Nutr Vol.31,No.2, Agosto 2004

ARTÍCULOS DE ACTUALIZACIÓN

ACIDO DOCOSAHEXAENOICO (DHA), DESARROLLO CEREBRAL, MEMORIA Y APRENDIZAJE: LA IMPORTANCIA DE LA SUPLEMENTACIÓN PERINATAL

DOCOSAHEXAENOIC ACID (DHA), BRAIN DEVELOPMENT, MEMORY AND LEARNING: THE IMPORTANCE OF PERINATAL SUPPLEMENTATION

Julio Sanhueza, Susana Nieto, y Alfonso Valenzuela

Laboratorio de Lípidos y Antioxidantes, Instituto de Nutrición y Tecnología de Alimentos, Universidad de Chile. Casilla 138-11, Santiago, Chile.

Dirigir la correspondencia a:

ABSTRACT

El ácido docosahexaenoico (DHA) es un ácido graso omega-3 de cadena larga derivado del ácido alfa-linolénico. El DHA, junto con el ácido araquidónico, es el ácido graso poliinsaturado que se encuentran en mayor concentración en el tejido nervioso. Se ha propuesto que el DHA tiene un importante rol en la formación y en la función del sistema nervioso, particularmente en el cerebro. Su mecanismo de acción aún no está totalmente dilucidado pero se propone que actuaría a nivel de las membranas celulares regulando sus funciones metabólicas y también a nivel de la expresión de genes relacionados con la función cerebral. Se ha correlacionado el contenido cerebral de DHA con la capacidad de aprendizaje y con el nivel de inteligencia de los recién nacidos y lactantes. Numerosos ensayos en animales de experimentación y en niños han demostrado la necesidad del ácido graso durante el desarrollo cerebral. El DHA, formado a partir de su precursor, proveniente de la dieta, o desde las reservas tisulares, es aportado por la madre al feto durante el período gestacional y a través de la leche durante la lactancia. Se ha sugerido la necesidad de suplementar a la madre con DHA durante el período gestacional, e incluso antes de este, para asegurar el adecuado aporte del ácido graso para el normal desarrollo del cerebro fetal. La suplementación se puede realizar a través de aceites con alto contenido de DHA, a partir de fosfolípidos, en la forma de etil esteres de DHA, o como monoglicéridos que contienen DHA como único ácido graso. En este trabajo se discute el rol del DHA en el desarrollo del sistema nervioso y en la funcionalidad del cerebro, y las evidencias que lo relacionan con una mayor capacidad de aprendizaje de las crías provenientes de madres previamente suplementadas con DHA. Además, se discute cual podría ser la mejor forma de suplementar con DHA la nutrición de la madre y del recién nacido a partir de los productos disponible para la suplementación.

Palabras claves: Desarrollo del cerebro, DHA y función cerebral, DHA y aprendizaje, suplementación con DHA.

INTRODUCCIÓN

El sistema nervioso y particularmente el cerebro son tejidos cuya composición es principalmente lipídica ya que mas de un 60% de su peso seco está constituido por lípidos, especialmente por fosfolípidos (1). El desarrollo del cerebro ocurre particularmente durante el último trimestre de la gestación en el humano y finaliza, aunque no del todo como se discutirá mas adelante, al tercer año de vida (2). En este complejo proceso los ácidos grasos, como principales componentes de los lípidos cerebrales, tienen importantes funciones y en el caso específico del desarrollo cerebral, el ácido graso omega-3 docosahexaenoico (C22:6, DHA) parece tener un rol fundamental y muy específico en la estructura y funcionalidad del tejido nervioso (3,4). El presente trabajo presenta el conocimiento actual sobre el tema y revisa las evidencias que relacionan el contenido de DHA del tejido cerebral con las funciones de aprendizaje y de adaptación al medio del individuo. También se discute sobre la forma de aportar una mejor suplementación con DHA.

EL DESARROLLO DEL CEREBRO Y EL ESTABLECIMIENTO DE LOS CIRCUITOS NEURONALES

La formación del tejido nervioso comienza con la formación del tubo neural a partir de la inducción del neuroectoderma, proceso que ocurre en el humano entre la tercera y cuarta semana gestacional (5). Posteriormente ocurre la etapa proencefálica que conduce a la formación de los hemisferios, proceso que se produce entre la quinta y décima semana gestacional y durante el cual se desarrolla una activa neurogénesis a partir de células precursoras neuronales. Entre la octava y décimo octava semana gestacional se produce una activa proliferación neuronal, las células precursoras comienzan a diferenciarse para producir nuevas células precursoras y células neuronales que se diferencian a neuronas propiamente tales y a células gliales (astrocitos y oligodendrocitos) (6). La velocidad de proliferación en este período es abismante ya que se forman alrededor de 200.000 neuronas por minuto. El qué determina esta diferenciación es aún un misterio, aunque que se sabe que depende de factores neuronales específicos, de la región del cerebro donde ocurre y de las funciones que ejercerá. Las células diferenciadas comienzan a emigrar desde las zonas ventriculares (centrales) hacia las zonas mas periféricas del cerebro en formación (neocorteza). Esta emigración radial de las neuronas hacia la periferia utiliza las células gliales como "guía" ya que estas forman un verdadero andamiaje que facilita el movimiento de las neuronas (7). La emigración neuronal se produce en dos modalidades. En el tálamo e hipotálamo las neuronas mas antiguas son "empujadas" por las neuronas mas nuevas, por lo cual las primeras se ubicarán en la periferia. En cambio, en las regiones del cerebro de estructura laminar, como es el caso de la corteza y el cerebelo, las neuronas mas jóvenes emigran traspasando a las mas antiguas, con lo cual estas últimas van a quedar mas cerca del neuroepitelio y las mas jóvenes en la periferia (8). El proceso de emigración neuronal ocurre entre la décimo segunda y la vigésimo cuarta semana gestacional. Durante la neurogénesis y la emigración neuronal aproximadamente un 50% de las neuronas sufren apoptosis, esto es mueren en forma programada, probablemente porque no siguen el curso de emigración correcto y/o porque no reciben los estímulos adecuados. Una cierta proporción de las neuronas (20%) emigra horizontalmente una vez finalizada la emigración radial, permitiendo la formación de la laminación (segmentación) cortical. Las neuronas buscan su camino, motivadas por estímulos químicos (los factores neurotróficos), prolongando su estructura en uno de sus extremos, lo que origina los llamados "conos" de crecimiento axonal. En forma simultánea a la emigración neuronal se produce la sinaptogénesis, aunque esta es muchísimo mas intensa entre la duodécima y la duodécimo cuarta semana gestacional, pero persiste en forma muy activa hasta el octavo o noveno mes post natal. La sinaptogénesis continúa aún en la pubertad y comienza a disminuir notoriamente con la edad del individuo. En la etapa mas activa pueden producirse hasta 40.000 nuevas sinápsis por segundo (9). Es interesante destacar que la sinaptogénesis pre natal está determinada principalmente por el patrimonio genético del individuo. Sin embargo, en la etapa post natal la sinaptogénesis también es afectada por las experiencias sensoriales, particularmente por el proceso de aprendizaje (10). Durante la pubertad, se produce una especie de "congelamiento" de la neurogénesis, el cual se ha asociado a la adquisición del carácter propio y particular de cada individuo. La mielinización es un proceso tardío que se inicia en forma mas intensa a partir de la 40ava semana, se produce en la sustancia blanca y en las neuronas periféricas (5).

La neurogénesis y las etapas posteriores asociadas a este proceso morfogénico conducen a la formación de aproximadamente 100 mil millones de neuronas en un cerebro adulto y a varios trillones de sinápsis. Esto implica que un número importante de los 30.000 genes que poseemos deben estar involucrados en este complejo proceso, expresándose coordinadamente en forma simultánea y/o secuencial. Sin embargo, nos cuesta aún comprender este prodigioso proceso, ya que un nematodo que posee 20.000 genes, solo forma 302 neuronas y el tejido nervioso que forman dista mucho de tener la funcionalidad del cerebro humano (5).

EL DHA EN LA ESTRUCTURA Y FUNCION DEL CEREBRO

La importancia del DHA en la estructura y función del cerebro es casi universalmente aceptada por el mundo científico por la sola razón de que el ácido graso se encuentra altamente concentrado en este tejido (11). El 60-65% de los lípidos totales del cerebro son ácidos grasos poliinsaturados y de este porcentaje mas del 85% está constituido por el DHA (35-40%) y por el ácido araquidónico (C20:4, AA) (40-50%) (12). El AA es otro ácido graso altamente poliinsaturado que pertenece a la serie omega-6 y si bien su participación en la estructura y función cerebral no es menos importante que la del DHA, su aporte por parte de la dieta (como tal o a través de su precursor, el ácido linoleico) o durante el período gestacional (por parte de la madre), es mucho mas alto y de mayor constancia (13). El AA es abundante en todos los tejidos, en cambio el DHA está principalmente concentrado en el tejido nervioso (neuronas y glía), visual (conos y bastoncitos de la retina) y reproductivo (flagelo espermático y células de Sertoli) (8). Por esta razón la investigación se ha focalizado mayormente en el DHA, el que está mucho menos disponible a partir de la dieta y cuya carencia parece ser crucial durante el período gestacional y durante la lactancia.

(a) El DHA en la estructura y función de las membranas neuronales

El DHA se acumula principalmente en los fosfolípidos cerebrales, particularmente en la fosfatidilcolina y la fosfatidiletanolamina, y en menor proporción en la fosfatidilserina, en los lípidos del inositol y en una gran variedad de plasmalógenos (esfingolípidos) (14). El porcentaje de triglicéridos del tejido cerebral es muy bajo en comparación a los fosfolípidos, por lo cual el contenido total de DHA en los primeros es muy pequeño. El DHA se acumula principalmente en la posición sn-2 de los fosfolípidos esto es, esterifica al hidroxilo central del glicerol que forma parte de los fosfolípidos (14). La posición sn-1 es ocupada por la colina, la etanolamina, la serina o el inositol, según el fosfolípido de que se trate. La posición sn-3 es casi siempre ocupada por un ácido graso saturado, principalmente ácido palmítico (C16:0). El AA comparte la misma posición sn-2 que el DHA en los fosfolípidos aunque en pequeña proporción también puede estar en la posición sn-3, particularmente cuando la posición sn-2 está ocupada por DHA (15).

En su estructura espacial, el DHA adopta una conformación semi helicoidal debido al largo de su cadena y a las seis insaturaciones (dobles enlaces) que presenta y que le otorgan una alta flexibilidad (16). Esta conformación permite que los fosfolípidos que poseen DHA sean estructuras moleculares muy expandidas, por lo cual por unidad de volumen en una membrana se van a acomodar menos moléculas (17). Esto significa que las membranas que posean fosfolípidos que contienen DHA van a ser estructuras de gran fluidez y con muy baja tendencia a la formación de estructuras cristalinas de carácter mas denso (18). Muchos investigadores han propuesto que esta sería una característica fundamental de las membranas que poseen DHA ya que la mayor fluidez facilitaría el movimiento de moléculas en la membrana (receptores, proteínas G, canales iónicos, enzimas, factores de crecimiento neuronal) y la transducción de señales que es propia de las células excitables, como es el caso de las neuronas.

Las membranas de los sinaptosomas y de las mitocondrias neuronales son las que presentan mayor proporción de DHA (14). Es destacable el hecho que las neuronas no tienen la capacidad de formar DHA a partir de su precursor el ácido alfa-linolénico (C18:3, LNA) y son las células gliales, especialmente los astrocitos los que desaturan y elongan al LNA para convertirlo en DHA, el que posteriormente es traspasado a las neuronas (19, 20). Los astrocitos y los oligodendrocitos presentan una proporción mucho menor de DHA, y también de AA que las neuronas (19). De esta forma, la mayor fluidez de las membranas neuronales estaría vinculada a la función del DHA en el tejido cerebral facilitando la formación de los conos de crecimiento axonal, el establecimiento de las sinapsis y la interacción de las dendritas, mejorando así la plasticidad del tejido cerebral (21). Cabe destacar que esta misma propiedad es de gran importancia en los procesos de neurogénesis, migración neuronal y de sinaptogénesis, propias del desarrollo del sistema nervioso.

(b) El DHA y la regulación de la expresión de genes en el cerebro y otros órganos

Este es un aspecto de la función del DHA mucho menos estudiado, pero sobre el cual se ha acumulado cierta evidencia en los últimos años. El DHA produciría una sobre expresión selectiva de ciertos genes neuronales al mismo tiempo que reprimiría la expresión de otros genes en las neuronas (22). De esta forma, el DHA regularía los procesos de apoptósis que son determinantes en la neurogénesis (23). Recientemente se describió el efecto regulador del DHA en la expresión de genes de la retina que es un tejido de derivación neuronal (24). El efecto inductor de la expresión de genes del DHA ha sido descrito en el tejido hepático (25) y adiposo (26). Los genes particularmente regulados por el DHA estarían relacionados con la función de generación de energía en las neuronas, esto es con la síntesis de ATP y con el funcionamiento de la cadena respiratoria y particularmente con la expresión de las synucleinas (proteínas relacionadas con el control de la plasticidad cerebral y el aprendizaje) (27). Cabe destacar que mas de un 50% del ATP formado por las neuronas es consumido por la Na+/K+ ATPasa, cuya función es la mantención del equilibrio iónico, fundamental para la actividad eléctrica neuronal (22).

La suplementación con ácidos grasos omega-3, particularmente con DHA, produciría una estimulación de la termogénesis al desacoplar la oxidación mitocondrial y estimular la oxidación peroxisomal de los ácidos grasos (28). Este efecto termogénico produciría una menor acumulación de tejido adiposo en el recién nacido, la que ha sido observada en animales de experimentación (29), y también en humanos (30). La mayor termogénesis se debería a una estimulación por parte de los ácidos grasos omega-3 en la actividad de los receptores nucleares de los proliferadores peroxisomales (PPARs), en sus diferentes isoformas (PPARa, b,g), pero particularmente del PPARa. (31). Este receptor se expresa principalmente en el hígado y es el factor mas importante de transcripción que estimula la sobreexpresión de productos génicos relacionados con la termogénesis (32). Este efecto podría explicar la menor tasa de ganancia de peso y menor grosor de la piel observada en lactantes alimentados con fórmulas suplementadas con ácidos grasos omega-3 (33).

DHA Y APRENDIZAJE

Numerosos autores han asociado la mayor incorporación de DHA en el tejido cerebral con una mayor capacidad de aprendizaje y de memorización. Los estudios se han realizado en ratones (34, 35) ratas (36), primates (37) y en humanos (revisada en 38). En el caso de los ratones, ratas y primates no humanos, ha sido posible correlacionar la mayor incorporación de DHA en el hipocampo y en la corteza frontal con un mejor desempeño en pruebas realizadas en laberintos elevados con espacios ciegos (39), en el laberinto de agua de Morris (34, 35, 40) o en la caja de Skinner (41). Estos experimentos consisten en la suplementación de la madre con DHA mediante algunas de las formas de suplementación que serán discutidas mas adelante y, dependiendo del protocolo, en la evaluación del contenido de DHA en diferentes tejidos de la madre, en su secreción láctea y en el cerebro de las crías. En este último caso, se ha analizado el contenido total de DHA, el contenido del ácido graso de diferentes segmentos cerebrales, y la presencia del DHA en los diferentes tipos fosfolípidos que forman la estructura lipídica del cerebro (34, 35, 42). La suplementación de las madres se ha realizado durante la etapa gestacional, antes de la etapa gestacional o durante ambos períodos (43). El laberinto elevado con espacios ciegos es una estructura de conductos en forma de cruz que se coloca a cierta altura del suelo siendo dos conductos abiertos y dos cerrados (ciegos). El animal se coloca en el conducto ciego y se evalúa el tiempo que toma el que el animal perciba que el acercarse a los conductos abiertos constituye un peligro (44). También se evalúa el tiempo de latencia que media entre el aprendizaje y la pérdida de esta habilidad. La utilización del laberinto de agua de Morris (45) se basa en la medición del tiempo que toma un ratón o una rata en conocer donde se encuentra una plataforma sumergida y no visible que le permite al animal salvar un estado de inmersión en el líquido del laberinto. El test mide el aprendizaje espacio-temporal de los animales. En este caso, se ha observado en las crías provenientes de madres suplementadas con DHA un menor tiempo en la adquisición de la habilidad para aprender a conocer donde está la plataforma que les permite salir del líquido, y un mayor período de latencia en la pérdida de la habilidad cuando se deja de aplicar el entrenamiento periódico. Los resultados se interpretan como una mayor capacidad de aprendizaje y una mejor retención o memorización de la habilidad adquirida. Recientemente nuestro grupo utilizó la caja de Skinner para evaluar capacidades de discriminación en las crías de madres suplementadas con DHA. En este test de habilidades se evalúa el tiempo que le toma a una rata asociar la presión de una palanca con el aporte de alimento, todo esto operado en un contenedor de material sintético. Una versión más compleja del test permite asociar la presión de la palanca por parte de la rata sólo cuando está prendida una luz de la caja que es accionada por el operador. De esta forma, este test no sólo evalúa la capacidad de aprendizaje y retención de este, sino además permite determinar la capacidad de discriminación en la aplicación de la habilidad adquirida frente a una variable de mayor complejidad, en este caso la luz. Hemos podido determinar que la suplementación de la madre con DHA preformado permite a las crías una significativa mayor capacidad de discriminación que las crías provenientes de madres suplementadas con el precursor LNA y estas a su vez muestran puntajes muy superiores a los animales controles (41). Es interesante destacar que la suplementación con DHA y LNA permite obtener una acumulación similar de DHA en los diferentes segmentos cerebrales estudiados (corteza frontal, cerebelo e hipocampo) (42), por lo cual la mejor respuesta de discriminación obtenida con la suplementación con DHA correspondería a una "sintonía fina" (modificación de otros parámetros estructurales y/o bioquímicos) que actualmente estamos estudiando.

En el caso de los humanos, diferentes autores (46-48) han correlacionado los mayores puntajes obtenidos por niños de diferentes edades, provenientes de madres que han aportado exclusivamente lactancia natural, o lactancia natural apoyada con fórmulas suplementadas con DHA, o sólo aporte de fórmulas suplementadas con DHA, en la aplicación de test que determinan habilidades de aprendizaje tales como el test de Kaufman (49), las escalas de Bayley para la evaluación del desarrollo infantil (50), el test de desarrollo psicomotor de Brunet-Lézine (51, 52), el test de evaluación de inteligencia de Fagan (53), la capacidad para resolver problemas según Willatts (54) o la adquisición de un mejor vocabulario (55). Sin embargo, a diferencia de los protocolos realizados con animales, en los cuales es posible establecer un mejor control en los protocolos y por consiguiente obtener mejores correlaciones entre los resultados, en el caso de los humanos no existe un consenso respecto a la suplementación postnatal con DHA y un mejor desempeño en actividades relacionadas con el aprendizaje y la evaluación de inteligencia. Sin embargo, también es necesario considerar que se trata solo de protocolos de suplementación postnatal. En cambio, en los protocolos desarrollados con animales de experimentación se ha utilizado principalmente suplementación prenatal, ya sea durante la etapa gestacional o incluso antes del apareo del los animales. Además, la correlación entre niveles cerebrales de DHA y habilidades de aprendizaje ha sido mucho mas fina ya que se ha analizado el contenido cerebral del ácido graso en diferentes segmentos del tejido. En el caso de los humanos solo es posible correlacionar las pruebas de aprendizaje con los niveles plasmáticos y eritrocitarios de DHA, criterio que no es uniformemente aceptado.

Otro aspecto derivado de la suplementación postnatal con DHA, se refiere a un supuesto efecto negativo en el crecimiento de los lactantes pero que no se correlaciona con la adquisición de mejores habilidades de aprendizaje discutidas anteriormente. Sin embargo, una extensa recopilación realizada por Lapillone y Carlson (56) sobre los resultados de 32 estudios realizados por diferentes grupos de investigación y en los cuales se aportó suplementación con DHA y AA en diferente forma, durante diferentes períodos de suplementación, a lactantes de pretérmino y de término, y combinando lactancia materna con la administración de fórmulas suplementadas, no permite obtener resultados concluyentes sobre el efecto de la suplementación en la ganancia de peso de los lactantes. Esto es, la suplementación con DHA y AA no afectaría el crecimiento normal de los niños.

COMO Y CUANDO SUPLEMENTAR CON DHA

La suplementación de fórmulas con DHA y AA se realiza desde hace muchas años en países como Japón, Corea y también en Europa y sólo a partir de 2002 en Estados Unidos (57), ya que en este país la discusión y posterior aceptación del beneficio derivado de la suplementación tomó mucho mas tiempo. Inicialmente se utilizó aceites marinos altamente refinados y desodorizados. Sin embargo, problemas de aceptabilidad y de la composición del aceite que contiene, además, ácido eicosapentaenoico (C20:5, EPA, omega-3) el que compite metabolicamente con el AA, desmotivaron la utilización de estos productos. Posteriormente se utilizaron esteres etílicos del DHA con resultados variables en cuanto a su biodisponibilidad. En la actualidad existen dos formas principales de suplementación con DHA: como triglicéridos ricos en DHA (sobre 40%) obtenidos de microalgas de cultivo, o como fosfolípidos (6% de DHA) obtenidos de la yema de huevos de gallina (4). Los triglicéridos de microalgas se utilizan principalmente en Estados Unidos, los fosfolípidos en Europa. En los países orientales se preparan formulas que utilizan ambas fuentes, además de algunos productos que incorporan DHA como etilester. Otra modalidad mas reciente como posible producto para suplementar con DHA es en la forma de un monoglicérido que sólo contiene DHA como ácido graso sustituyente y en una gran proporción en la posición sn-2 (central) del glicerol, ya que esta posición es de mas alta biodisponibilidad (58).

Nuestro grupo ha realizado evaluaciones comparativas de la biodisponibilidad de las diferentes fuentes, encontrando que los mejores resultados se obtienen con los fosfolípidos y el monoglicérido (59). Los triglicéridos de microalgas tienen menor biodisponibilidad que los anteriores y en el caso de los ésteres, es mas baja aún. Un factor importante a favor de los fosfolípidos es que también contienen colina como sustituyente, ya que la colina se requiere en el cerebro para la síntesis de acetilcolina (60), un neurotransmisor importante para la funcionalidad de segmentos cerebrales involucrados en la memoria y aprendizaje como es el caso del hipocampo y el cerebelo (61).

Hay evidencias que la colina en la forma de un fosfolípido es mucho mas biodisponible para los tejidos, incluido el cerebro, que la colina como tal (62, 63), por lo cual un fosfolípido que además de poseer DHA aporte colina podría ser una excelente fuente de ambos nutrientes en las etapas mas críticas del desarrollo cerebral. Otro antecedente importante es que la 2-acil-lisofosfatidil colina, esto es una glicerofosfocolina que posee un ácido graso esterificando la posición sn-2 del glicerol, es eficientemente transportada por la albúmina plasmática y puede traspasar la barrera hematoencefálica con gran facilidad (64). Esto significa que una fosfaditilcolina que contenga DHA como sustituyente en la posición sn-2 del glicerol, al ser hidrolizada por las fosfolipasas A1 intestinales, se convertirá en una sn-2 DHA-lisofosfatidilcolina, molécula que de acuerdo a lo ya comentado sería de alta biodisponibilidad para el cerebro (65). Este antecedente también estaría a favor del mejor efecto de la suplementación con DHA a partir de fosfolípidos, particularmente de fosfatidilcolina. Actualmente trabajamos en el desarrollo de una lisofosfatidilcolina que contenga una alta concentración de DHA a partir de la yema de huevo con alto contenido de DHA.

La suplementación fue concebida originalmente a través de las fórmulas para la nutrición del lactante, sin embargo actualmente se postula que tanto o mas crítica que la suplementación durante la lactancia, es el aporte de DHA durante la gestación (66 - 68), e incluso antes que esta ocurra (4), ya que la mayor incorporación de DHA al tejido cerebral ocurre en la etapa prenatal (69). Existe aún poca información sobre la mejor efectividad de una suplementación prenatal en comparación con la suplementación postnatal. Nuestro grupo ha demostrado en modelos experimentales que la suplementación materna prenatal (antes y durante la gestación) permite una mayor incorporación de DHA en diferentes segmentos cerebrales de los fetos y de las crías (59). Mas aún, hemos demostrado preliminarmente, que los animales provenientes de madres suplementadas durante el período prenatal muestran una mayor capacidad de aprendizaje discriminatorio frente a un test de evaluación como el de Skinner (41). La suplementación prenatal puede resultar más eficiente, segura y de mucho menor costo que la suplementación postnatal a través de fórmulas, ya que no sería necesario aportar directamente DHA, siendo suficiente un adecuado aporte de su precursor el LNA, el cual está disponible en aceites comerciales de bajo costo (70). Aún queda mucho por definir en el campo de la suplementación pre y postnatal, pero la activa investigación que se realiza sobre el tema con seguridad permitirá establecer los mejores protocolos y seleccionar los mejores productos para realizar una efectiva y segura suplementación perinatal con DHA.

Agradecimientos: Los autores agradecen a FONDECYT Proyecto 1020720, a FONDEF Proyecto 1125, al Fondo de Investigación de la Universidad de los Andes proyecto MED 01-001, y a ORDESA SA, el apoyo a su trabajo de investigación y divulgación.

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Este trabajo fué recibido el 26 de Marzo de 2004 y aceptado para ser publicado el 1 de Agosto de 2004.