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Introducción
Los pacientes con neumonía grave por corona-virus SARS-CoV-2 que desarrollan insuficiencia respiratoria aguda grave tienen alta probabilidad de requerir ventilación mecánica invasiva (VMI), presentar estadía prolongada en la unidad de cuidados intensivos (UCI) y desarrollar complicaciones derivadas de la estadía en esta unidad1. Dentro de estas complicaciones, la neumonía asociada a ventilación mecánica (NAVM) es frecuente y se asocia a mayor estadía en UCI y mayor mortalidad2. Sin embargo, el diagnóstico diferencial ante un nuevo evento inflamatorio en pacientes ventilados es amplio y no solo comprende la neumonía sino que también otros cuadros tales como la infección urinaria, bacteriemia, infección asociada a dispositivos y úlceras por presión3. En cuanto a las complicaciones no infecciosas destaca el tromboembolismo pulmonar (TEP)4 y la insuficiencia cardiaca3. En este contexto es un desafío el proceso diagnóstico para orientar la terapia de manera óptima.
En cuanto a NAVM en pacientes ventilados por neumonía grave asociada a COVID-19, se ha descrito una prevalencia entre 29 y 44,4%1,5,6 con una tasa de incidencia reportada entre 18 y 45,2 episodios por cada 1.000 días de VMI6–9. Maes et al, han descrito el doble de incidencia de NAVM en pacientes ventilados con COVID-19 versus otras etiologías7. En la época pre-COVID-19 se reportaba una tasa de incidencia de 6-16 episodios por cada 1.000 días de VMI10 y en Europa en el año 2017, una tasa de incidencia de 18,311. Los agentes causales de la NAVM no han cambiado en época pandémica a excepción del aumento de la incidencia de aspergilosis pulmonar invasiva7. Esto se relaciona con factores tales como la disfunción endotelial, inmunoparálisis, exceso de secreciones y la sobrecarga del sistema de salud12. Se ha demostrado que la terapia corticoidal no influye en el desarrollo de coinfecciones y superinfecciones1. Los agentes causales de la NAVM en COVID-19 son principalmente microorganismos comunitarios6,9. Algunos autores desaconsejan el uso de antimicrobianos precoz en pacientes que llegan a VMI cuando el cuadro clínico no es sugerente de neumonía bacteriana o shock séptico13, mientras que existe otro grupo de autores que avala su uso, siempre y cuando se fundamente en un diagnóstico microbiológico avanzado con un posterior descalamiento o suspensión precoz de antibióticos si no existe justificación para su uso6,12. El objetivo del presente estudio es reportar la prevalencia, tasa de incidencia y microbiología de la NAVM en pacientes en VMI con COVID-19.
Pacientes y Métodos
Estudio observacional retrospectivo realizado en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI) del Instituto Nacional del Tórax (INT) entre marzo y julio de 2021. Fueron incluidos todos los pacientes con neumonía grave por coronavirus SARSCoV-2, confirmados por la técnica de reacción en cadena de la polimerasa, con necesidad de VMI por insuficiencia respiratoria aguda grave. Se revisó la ficha médica electrónica y se registraron datos demográficos, exámenes de laboratorio (índices bioquímicos, proteína C reactiva (PCR), conteo de leucocitos, procalcitonina, dímero D y pro-BNP séricos), comorbilidades, uso de corticoides, tratamientos antibióticos, fecha de inicio de síntomas, duración de la VMI, de la estadía en UCI, de la estadía hospitalaria y mortalidad hospitalaria.
Fueron excluidos los pacientes ventilados sin demostración de infección por coronavirus SARS-CoV-2 y los pacientes sin neumonía por SARS-CoV-2, incluyendo a los pacientes cardioquirúrgicos, de cirugía torácica y trasplantados pulmonares. Además, fueron excluidos los pacientes con neumonía grave en ECMO (sistema de oxigenación por membrana extra-corpórea).
Definiciones
Se definió neumonía grave por SARS-CoV-2 como la infección pulmonar viral asociada a insuficiencia respiratoria aguda que lleva a la ventilación mecánica invasiva. El primer evento inflamatorio fue la infección por SARS-CoV-2. Un nuevo evento inflamatorio o segundo “hit” se definió como nuevo evento clínico con aparición o aumento de secreciones bronquiales, fiebre, hipoperfusión, aumento de los requerimientos de oxígeno, inicio o aumento de la necesidad de drogas vasoactivas, que motivó la toma de cultivos, estudios de imágenes y/o exámenes de laboratorio en un paciente en VMI. Se definió NAVM como la neumonía que se desarrolla en 48 o más horas después del inicio de la VMI14. Se definió coinfección bacteriana cuando un cultivo fue positivo en un aspirado traqueal al ingreso a la UCI15. Al registrar el estado de coinfección bacteriana al ingreso a UCI se tomó en cuenta a los pacientes con menos de 48 h de intubación orotraqueal (IOT) previo al ingreso al INT.
Este estudio fue aprobado por el Comité éticocientífico del Servicio de Salud Metropolitano Oriente en agosto de 2021.
Microbiología
A todos los pacientes que ingresaron a UCI se les realizó hemocultivos2, cultivo de muestras de secreción de aspirado traqueal, urocultivo y determinación antígeno urinario para Streptococcus pneumoniae y Legionella pneumophila. El umbral de corte de positividad del cultivo secreción de aspirado traqueal fue de 105 UFC/ml. También ante un nuevo evento inflamatorio agudo se realizaron hemocultivos, cultivo de secreción de aspirado traqueal y urocultivo. Se consideró la cobertura antibiótica apropiada cuando la bacteria aislada era susceptible al tratamiento antibiótico administrado.
Análisis estadístico
Los resultados son expresados como valores promedio ± desviación estándar para las variables numéricas de distribución normal y en porcentaje para las medidas en escala nominal. Las variables de distribución desconocida son consignadas como mediana y rangos intercuartílicos (RIQ). Las variables cualitativas son comparadas mediante la prueba de chi cuadrado y el test exacto de Fisher, y las variables continuas según su distribución con la prueba “t” de Student o la prueba de Mann-Whitney. Se realizó análisis de factores de riesgo de NAVM y el segundo even-to inflamatorio a través de análisis univariado. Posteriormente se confeccionó curva ROC de cada factor de riesgo evaluado para predicción de NAVM, obteniendo el área bajo la curva de dicha interacción. Un valor de p < 0,05 fue considerado significativo.
Resultados
Se incluyeron 112 pacientes adultos ventilados por neumonía severa asociada a COVID-19 que ingresaron entre marzo y julio de 2021 en la UCI del INT. La mediana de edad fue 48,5 años (RIQ 39-60), 56% sexo masculino, 89% de los pacientes tenía alguna comorbilidad, siendo las más frecuentes sobrepeso-obesidad (68%), enfermedad cardiovascular (35%) y diabetes mellitus tipo 2 (20%). Todos los pacientes usaron corticoides sistémicos según protocolo16. La me-diana entre inicio de los síntomas e intubación orotraqueal fue 9 días (RIQ 7-12). La mediana de tiempo en VMI fueron 11 días (RIQ 6-21), la estadía en UCI fue 12 días8–18 y la estadía hospitalaria fue 21 días (RIQ 14-31). Catorce pacientes (13%) requirieron traqueostomía y la mortalidad en el hospital fue 14% (Tabla 1). Las causas de muerte fueron sepsis (15 casos) e insuficiencia respiratoria1. De las causas de sepsis destacan 8 casos por infecciones por enterobacterias multirresistentes y 4 casos por infección por hongos: candidemia (2), aspergilosis pulmonar invasora (1) y mucormicosis (1). De los 112 pacientes, 68 ingresaron con menos de 48 h de VMI. De estos, 14 (20,5%) pacientes tenían un cultivo de aspirado traqueal positivo para un microorganismo.
Tabla 1 Características generales de los pacientes COVID-19 en ventilación mecánica invasiva que desarrollaron o no neumonía asociada a ventilación mecánica
| Variable evaluada | NAVM Mediana y RIQ n (%) | Sin NAVM Mediana y RIQ n (%) | P |
|---|---|---|---|
| N | 48 | 64 | |
| Edad (años) | 52,5 (42-66,2) | 46 (36,5-57,5) | 0,02 |
| Sexo masculino | 28 (58%) | 35 (55%) | 0,70 |
| Comorbilidad | 45 (94%) | 55 (86%) | 0,18 |
| Cardiovascular | 17 (35%) | 22 (34%) | 0,35 |
| Sobrepeso-obesidad | 35 (73%) | 41 (64%) | 0,32 |
| Diabetes mellitus | 11 (23%) | 12 (19%) | 0,59 |
| Respiratoria crónica | 8 (17%) | 9 (14%) | 0,90 |
| Uso de corticoides | 48 (100%) | 64 (100%) | 1,00 |
| PCT ingreso (ng/mL) | 0.95 ± 3 | 0.63 ± 1.27 | 0,48 |
| PCR ingreso (mg/dL) | 252±573 | 234±483 | 0,85 |
| ProBNP sérico (pg/mL) | 950 ± 3.377 | 428 ±637 | 0,36 |
| Dímero D sérico (ng/mL) | 5.060 ± 9.123 | 2.717 ± 4.024 | 0,08 |
| Leucocitos (células/gL) | 11.211 ± 5.284 | 9.572 ± 4.015 | 0,03 |
| Tiempo síntomas a IOT (días) | 8 (6-10) | 10 (8-13) | 0,08 |
| Duración VMI (días) | 16,5 (11,2-29,5) | 8 (5-11,7) | 0,01 |
| Estadía en UCI (días) | 16,5 (11-28,7) | 10 (6-14) | 0,001 |
| Estadía hospitalaria (días) | 26 (19,2-47) | 19 (12,2-69) | < 0,001 |
| Fallecidos | 9 (19%) | 7 (11%) | 0,24 |
NAVM: Neumonía asociada a ventilación mecánica, RIQ: Rango intercuartílico, PCT: Procalcitonina sérica, PCR: Proteína C reactiva sérica, ProBNP: Péptido natriurético cerebral sérico, IOT: Intubación orotraqueal, UCI: Unidad de cuidados intensivos, VMI: Ventilación mecánica invasiva, p calculada para variables continuas con t student o la prueba de Mann-Whitney y variables categóricas con chi-cuadrado.
Segundo evento inflamatorio
Los pacientes que se complicaron con un segundo evento inflamatorio fueron 69 (62%) y la mediana de tiempo a este evento fue de 9,3 días (RIQ 7-12). Las causas más frecuentes del segundo evento inflamatorio fueron NAVM (69%), bacteriemia (9%), infección urinaria (7%) e infección asociada a dispositivo (6%). La prevalencia de NAVM fue de 42,8% con una tasa de incidencia de 28,8 casos por cada mil días de VMI.
Las causas no infecciosas fueron tromboembolismo pulmonar (3%) y status convulsivo (3%). Ocho pacientes (12%) que presentaron un segundo evento inflamatorio no tuvieron diagnóstico (Tabla 2).
Tabla 2 Causas de segundo evento inflamatorio en pacientes adultos con neumonía grave asociada a COVID-19 en ventilación mecánica invasiva
| Variable evaluada | N (%) |
|---|---|
| Segundo evento inflamatorio | 69 (62%) |
| Tiempo a segundo evento (RIQ) | 9,3 días (7-12) |
| Causa segundo evento inflamatorio | |
| NAVM | 48 (69%) |
| Bacteriemia | 6 (9%) |
| Infección urinaria | 5 (7%) |
| Infección asociada a catéter venoso central | 4 (6%) |
| Aspergilosis pulmonar invasora | 2 (3%) |
| Candidemia | 1 (1%) |
| Tromboembolismo pulmonar | 2 (3%) |
| Status convulsivo | 2 (3%) |
| Sin diagnósticos | 8(12%) |
RIQ: Rango intercuartílico, NAVM: Neumonía asociada a ventilación mecánica.
Comparación entre pacientes con y sin NAVM
La duración de la ventilación mecánica fue 9,5 días antes de diagnosticar el episodio de NAVM. Los pacientes con NAVM eran mayores (52,5 años (RIQ: 42-66,2) vs. 46 (RIQ: 36,5-57,5) (p = 0,02)) y la duración de VMI fue más prolongada (16,5 días (RIQ: 11,2-29,5) versus 8 (RIQ: 5-11,7) (p = 0,01)). No hubo diferencias en las comorbilidades. La NAVM aumentó significati-vamente la estadía en UCI y en el hospital. La mortalidad de los pacientes con y sin NAVM fue 19% versus 11% respectivamente, sin diferencias significativas (p = 0,1) (Tabla 1 y Figura 1).
Figura 1 Días en ventilación mecánica invasiva y mortalidad en pacientes ventilados con COVID-19 con neumonía asociada a ventilación mecánica invasiva. A) días en VMI; B) mortalidad en NAVM versus no-NAVM. Días en ventilación mecánica expresado en media y desviación estándar. Para comparar los grupos se realizó t de student, siendo * una p < 0,05. ns: diferencia no significativa.
La cobertura antibiótica fue apropiada en 36 (75%) casos (Tabla 3). En el análisis de factores de riesgo de NAVM no existió diferencias significativas entre ambos grupos y las áreas bajo la curva ROC para predicción de dichos eventos tuvieron un pobre rendimiento (Tabla 4).
Tabla 3 Variables relacionadas a la NAVM en pacientes adultos con neumonía grave por coronavirus SARS-CoV-2
| Variables | NAVM Mediana (RIQ) n (%) |
|---|---|
| Incidencia de NAVM | 48 (42,8%) |
| Tasa de incidencia de NAVM | 28,8 casos/mil días en VMI |
| Tiempo a NAVM (días) | 9,5 (7-12) |
| Cobertura antibiótica apropiada | 36 (75%) |
Tabla 4 Curva ROC de análisis univariado de factores de riesgo de NAVM y segundo hit en pacientes COVID-19 con ventilación mecánica invasiva
| Variables | Área bajo la curva NAVM | Área bajo la curva 2doevento inflamatorio |
|---|---|---|
| Edad (años) | 0,539 | 0,565 |
| Síntomas a IOT | 0,397 | 0,516 |
| PCT ingreso (ng/mL) | 0,429 | 0,412 |
| PCR ingreso (mg/dL) | 0,366 | 0,341 |
| proBNP sérico (pg/mL) | 0,433 | 0,457 |
| Dímero D sérico (ng/mL) | 0,626 | 0,531 |
| Leucocitos (células/m3) | 0,626 | 0,582 |
IOT: Intubación orotraqueal, PCT: Procalcitonina sérica, PCR: Proteína C reactiva sérica, proBNP: Péptido natriu- rético cerebral sérico.
Estudio microbiológico de la NAVM
Los microorganismos aislados en la NAVM fueron en total 59, siendo 43 (73%) bacilos gram negativos y 16 (27%) cocáceas gram positivas. En 26 casos se aisló una sola bacteria y en 15 casos se aisló dos o más bacterias. Las bacterias predominantes fueron K. pneumoniae (29,6%), S. aureus (21,8%) y P. aeruginosa (12,5%) (Tabla 5).
Tabla 5 Características microbiológicas de los pacientes con neumonía grave asociada a COVID-19 en ventilación mecánica invasiva con neumonía asociada a ventilación mecánica
| Microorganismos | Microorganismos aislados en NAVM (n = 59) | |
|---|---|---|
| Gram negativos | 43 | |
| K. pneumoniae | 19 | |
| P aeruginosa | 8 | |
| E. coli | 4 | |
| A. baumanii | 3 | |
| S. maltophilia | 3 | |
| E. chloacae | 2 | |
| P mirabilis | 2 | |
| B. cepacia | 1 | |
| M. morganii | 1 | |
| Gram positivos | 16 | |
| S. aureus (meticilino resistente) | 14 (3) | |
| S. mitis | 1 | |
| S. constellatus | 1 | |
| 1 bacteria aislada | 26 | |
| 2 bacterias aisladas | 12 | |
| 3 bacterias aisladas | 3 | |
| Aspergillus fumigatus | 2 | |
NAVM: Neumonía asociada a ventilación mecánica.
Coinfección en pacientes con COVID-19
Del total de pacientes ventilados con COVID-19 analizados y con menos de 48 h de VMI 14/68 (20,6%) presentaron coinfección bacteriana al momento de ingreso a la UCI y los microorganismos aislados fueron 16. Los microorganismos aislados fueron 8 bacterias gram negativas y 8 bacterias gram positivas. Las más frecuentes fueron: K. pneumoniae (2), P. aeruginosa (2) S. aureus (3), Streptococcus pneumoniae (3). La mayoría de las bacterias eran susceptibles a los antimicrobianos (81,2%).
Discusión
Desde el inicio de la pandemia de COVID-19, ha aumentado la necesidad de VMI en pacientes con neumonía grave, lo cual se relaciona directamente con el riesgo de NAVM. En este estudio se describe la incidencia y tasa de incidencia de NAVM la cual es mayor a lo reportado en la era pre COVID-19 y similar a lo reportado durante la pandemia. En nuestra cohorte encontramos una incidencia del 42,8% de NAVM con una tasa de incidencia de 28,8/1.000 días de VMI. Pickens et al. analizaron 179 pacientes y 368 muestras de lavado bronquioalveolar (LBA) de pacientes en VMI por infección pulmonar severa por SARS-CoV-2. Reportaron una tasa de incidencia de 42,5/1.000 días en VMI y una incidencia de 44,4% de NAVM6. La incidencia obtenida en nuestro estudio es similar, sin embargo la tasa de incidencia es menor. Esto puede deberse al método de estudio invasivo desarrollado por estos investigadores, el uso de estudio molecular de patógenos respiratorios y cultivo cuantitativo, a diferencia nuestra cohorte que fue por cultivo cuantitativo de aspirado endotraqueal. Maes et al. reportaron una incidencia de 28/1.000 días en VMI similar a nuestros resultados7. Cuando seleccionamos los pacientes que desarrollaron un segundo evento inflamatorio, obtuvimos una incidencia de NAVM de 69%. Ante tan alta incidencia creemos que es apropiado el inicio de antibióticos de amplio espectro después de la toma de cultivos abarcando también otras posibles causas. En este sentido Ferrando et al. describieron en este contexto otras causas relevantes asociadas a mortalidad como hemorragia, shock séptico e insuficiencia cardiaca3. De este modo, es fundamental realizar el diagnóstico etiológico apropiado.
En relación a los microorganismos aislados en la NAVM predominaron los bacilos gram negativos. Los principales microorganismos aislados fueron K. pneumoniae (29,6%), S. aureus (21,8%) y P. aeruginosa (12,5%). Pickens et al.. reportaron los microorganismos más frecuentes en NAVM: S. aureus (21%), Klebsiella pneumoniae (15%) y P. aeruginosa (12%)6. De forma similar, en la cohorte de Maes et al. y de Blonz et al.9, también hubo predominio de las bacterias gram negativas.
Con respecto al tratamiento antibiótico iniciado cuando se sospechó NAVM en nuestro estudio fue apropiado en el 75% de los casos, lo cual es similar a lo reportado por Nseir et al.2 que fue 72,5%. La mayoría de los casos con tratamiento antimicrobiano inapropiado correspondieron a bacilos gram negativos no fermentadores resistentes a carbapenémicos. Ante esto último, cobra particular relevancia la vigilancia de los patógenos multirresistentes y la activación de medidas apropiadas de aislamiento de cohortes y uso de antibióticos de mayor espectro esperando el resultado de los estudios microbiológicos.
Cuando estudiamos coinfección bacteriana reportamos una prevalencia de 20,5% similar a lo publicado por otros autores, y similar a lo reportado en el metaanálisis de Langford et al.1. Por otra parte Blonz et al.9 describieron un 11,2% de coinfección bacteriana en una cohorte de 118 pacientes. En esta experiencia el uso de antibióticos empíricos fue 89,9% al ingreso a UCI. Cuando se analizó la coinfección, los microorganismos más frecuentes fueron S. aureus, S. pneumoniae y K. pneumoniae. Blonz et al. reportaron 25 cultivos positivos de los cuales 24% correspondió a S. aureus, 20% enterobacterias y 12% S. pneumoniae, lo cual no difiere con nuestros resultados. Por su parte Pickens et al. aislaron 46% S. aureus, 36% S. viridans y 11% S. pneumoniae con una representación menor de los bacilos gram negativos6.
En relación a las comorbilidades de nuestra cohorte, casi el 90% tenía alguna comorbilidad siendo las más frecuente el sobrepeso y obesidad, enfermedad cardiovascular (hipertensión arterial o cardiopatía) y diabetes mellitus tipo 2. Estos resultados son similares a lo publicado por otros autores7,9. Sin embargo, la cohorte de Pickens et al. tenía mayor edad y mayor carga de enfermedad6. En suma y orientado a la alta prevalencia de comorbilidades en los pacientes COVID-19 en VMI, es de extrema relevancia orientar las medidas de autocuidado a estas poblaciones y además el enfoque de las campañas de vacunación a estos grupos de riesgo en primera instancia.
Reportamos un 14% de fallecidos, lo cual es un número bajo respecto a otras experiencias. Ferrando et al. reportaron una mortalidad del 31%3. La causa predominante de muerte en nuestros pacientes fue la sepsis, fundamentalmente la infección por enterobacterias multirresistentes e infecciones fúngicas. En nuestro estudio, no se consideró la inclusión de los pacientes en ECMO, estos pacientes derivados desde otros centros con VMI durante más de 48 h, con mayor gravedad y mayor probabilidad de morir. Por otro lado, son pacientes que tienen mayor tiempo de ventilación mecánica, estadía hospitalaria, complicaciones intrahospitalarias y posibilidad de desarrollar infecciones por gérmenes multirresistentes. En suma una población distinta a la que se busca evaluar en este estudio. En nuestro centro entre 2020-2021 se registró una mortalidad del 37% en paciente con COVID-19 y ECMO (datos no publicados) y en Chile entre marzo y agosto de 2020 fue 38,8%17.
Limitaciones y fortalezas del estudio
Este estudio retrospectivo fue realizado en un único centro de la red de salud pública, con recursos limitados en cuanto a disponibilidad de camas críticas, insumos y tecnología. Sin embargo, el manejo de los enfermos se realizó según estándares internacionales y guiado por la evidencia. Algunos pacientes llevaban más de dos días en VMI en el centro de origen, lo que se debe tener en cuenta al analizar la microbiología y es la justificación del alto número de pacientes excluidos al analizar la coinfección. Además, hubo falta de registro en ficha del uso previo de antimicrobianos en el grupo de pacientes en que se analizó coinfección (n = 68). Tampoco había buen registro del uso de antimicrobianos en los centros en donde estuvieron los enfermos previamente.
La posibilidad de realizar un estudio invasivo en nuestro centro existe, pero la factibilidad de obtener cultivo de aspirado traqueal, permite que exámenes como el lavado bronquioalveolar se realice en segunda línea ante un paciente que no responde al tratamiento antimicrobiano inicial, en la búsqueda de microorganismos resistentes y hongos. Por otro lado, el riesgo de contagio del personal de salud en la toma de muestra de vía aérea inferior mediante broncoscopía hizo que este examen fuera infrecuente y en casos seleccionados bien justificados. En esta cohorte retrospectiva prácticamente todos los enfermos eran derivados de otros hospitales de la red asistencial, por lo que la obtención de datos de la ficha electrónica era a veces incompleta gene-rando sesgos de registro y de memoria. Algunos datos demográficos, clínicos o puntajes no eran registrados de manera sistemática por lo que no fueron incluidos en este estudio como PaO2/FiO2, posición prono, uso de sedantes o traqueostomía. Tampoco el registro acabado de medidas antropométricas permitió calcular el índice de masa corporal para realizar el diagnóstico certero de enfermedades nutricionales. Los pacientes provienen de distintas latitudes del país y con distintos tiempos de VMI por lo que la microbiología de la NAVM puede ser distinta y no comparable a la de otros centros del país.
En conclusión, en este estudio de la vida real obtuvimos una alta incidencia y tasa de incidencia de NAVM la cual prolonga la duración de la ventilación mecánica, estadía en UCI y estadía hospitalaria, aumentando los costos en salud. También reportamos un alto porcentaje de coinfección bacteriana. Los microorganismos aislados en este contexto clínico fueron similares a lo publicado por otros autores. Creemos que no se justifica el uso de antibióticos empíricos en la admisión a la UCI en los pacientes ventilados con COVID-19 grave, a excepción de los pacientes en shock o con neumonía bacteriana, previo estudio microbiológico apropiado. Si se sospecha NAVM es recomendable iniciar tratamientos antibióticos de amplio espectro previa toma de cultivos y suspender o disminuir el espectro antibiótico al tener los resultados de los cultivos.
