Definición

Clásicamente entendemos la exacerbación de una FPI cuando existe un deterioro respiratorio, clínicamente significativo, sin causa evidente, que reúna los siguientes criterios:

Estos criterios fueron establecidos en el año 2007, y la gran mayoría de los estudios sobre tratamiento que expondremos más delante de basaron en ellos para definir una exacerbación¹. En los años 2015 y 2016 se propuso modificar estos criterios, flexibilizando el tiempo de duración del deterioro de la disnea y eliminando la exigencia de exclusión de infección. Es así como actualmente se denomina “exacerbaciones agudas gatilladas” a aquellas que se generan en el contexto de infección, aspiración, posterior a procedimientos y cirugías, y a toxicidad por drogas. Mientras que se reserva el termino de “exacerbaciones agudas idiopáticas” a aquellas en las que no encontramos un gatillante².

Incidencia

La incidencia anual varía entre 1 a 20% según la serie reportada. En FPI en estadios iniciales la incidencia es más baja. Datos provenientes de un meta-análisis reporta una incidencia de 4,1 exacerbaciones por cada 100 pacientes-año. Otros estudios informan de incidencias de hasta 20 eventos por 100 pacientes-año. Las exacerbaciones estadísticamente son más comunes durante los meses de invierno y son más frecuentes en pacientes con enfermedad avanzada y bajo tratamiento inmunosupresor.

Etiología

Es aún desconocida. Se postula que podría ser la respuesta a un evento externo (ej infección, microaspiración) que genere injuria pulmonar aguda.

Manejo

No existe una terapia efectiva demostrada para el manejo de las exacerbaciones de FPI, por lo que hasta ahora el manejo se basa en intervenciones que carecen de respaldo científico robusto. Dentro de las opciones terapéuticas de las exacerbaciones de FPI uno de los fármacos que siempre se considera emplear es el corticoide; aún cuando no existe evidencia científica sólida tras ésta recomendación. Esta terapia está respaldada sólo por trabajos de cohorte no controlados y por reportes anecdóticos de beneficio, por lo que las actuales guías clínicas asignan una recomendación débil para este tratamiento. Al tomar en consideración las altas tasas de mortalidad asociadas a una exacerbación de FPI se entiende el amplio empleo de estos fármacos. Se debe tener en consideración eso sí que no es posible determinar si la mejoría clínica al emplear corticoides se debe al fármaco en sí, o a la historia natural de la enfermedad sin poder descartar otros factores no medidos. El terreno es aún más sombrío cuando intentamos establecer pautas con respecto a qué dosis de corticoide emplear, y a si se deben o no utilizar éstos en pulsos. Toda esta incertidumbre se debe a la carencia de estudios randomizados que respalden estas conductas.

Estudios observacionales han evaluado el uso de rituximab con plasmaféresis e inmunoglobulinas, ciclosporina, tacrólimus, y trombomodulina, sumado a los corticoides. Hasta ahora la gran mayoría de estos estudios tiene reparos metodológicos que impiden obtener conclusiones sólidas a partir de ellos, por ende cualquier empleo de dichos fármacos hoy en día debe ser considerado como una estrategia de rescate sin respaldo en la evidencia científica actual.

Aún cuando la mayoría de estos pacientes recibe antibióticos sistémicos, no existe una evidencia científica clara que apoye esta estrategia. El empleo de los niveles séricos de procalcitonina como ayuda en discernir sobre el uso de tratamiento antibiótico durante una exacerbación, ha reducido la indicación y duración de los cursos antibióticos. Sin embargo, los estudios que respaldan estas afirmaciones cuentan con sesgos metodológicos en sus diseños. El lavado broncoalveolar es frecuentemente utilizado en estos pacientes para descartar infección cuando las estrategias diagnósticas no invasivas resultan negativas, sin embargo, éste muchas veces la situación clínica del paciente no lo permite y otras veces puede ser de riesgo en pacientes lábiles en quienes podrían tolerar mal una broncoscopía por insuficiencia respiratoria catastrófica, por lo que no es poco frecuente el empleo de tratamiento antibiótico empírico.

El manejo de soporte debe incluir la paliación de síntomas, y corrección de la hipoxemia. Con respecto al uso de ventilación mecánica esta debe ser discutida caso a caso con los familiares, tomando en consideración que algunas series reportan mortalidad intrahospitalaria de hasta un 90% para estos pacientes cuando requieren ventilación invasiva. Al analizar estos datos es importante considerar que esta evidencia viene de estrategias de ventilación no protectoras por lo que nuevas estrategias podrían eventualmente mejorar algo la sobrevida intrahospitalaria. Si se determina el empleo de la ventilación mecánica ésta debe ser con estrategias protectoras (volúmenes corriente y presiones plateau bajas).

La prevención de las exacerbaciones agudas de FPI es a nuestro juicio lo más importante, dado la alta mortalidad asociada a éstas y la pobre respuesta al tratamiento actual. La estrategia principal de prevención involucra el evitar los gatillantes que puedan producir una exacerbación. El riesgo de infección puede disminuir tras vacunación. Con respecto al empleo de terapia antiácida un estudio retrospectivo sugirió un beneficio en cuanto a una menor tasa de exacerbaciones, pero sin asociarse a una menor tasa de hospitalización ni mortalidad, por lo que es necesario reevaluar éstos resultados en estudios randomizados. Si tomamos en consideración que las microaspiraciones pudiesen estar implicadas en la etiología de algunas exacerbaciones, esta estrategia toma mayor peso. Los nuevos fármacos para el tratamiento de la FPI también han demostrado reducción en las tasas de exacerbaciones de la FPI. La evidencia proveniente de ensayos clínicos randomizados que evaluaban el empleo de Nintedanib en el tratamiento de pacientes con FPI, reportan que tras su uso existe una reducción en el número de exacerbaciones (eso sí, en análisis de datos combinados y como resultado secundario). Los principales trabajos randomizados con pirfenidona no midieron este resultado. Sin embargo, evidencia proveniente de trabajos con menos casos sí ha demostrado que su uso podría reducir las exacerbaciones agudas de FPI, incluso las ocasionadas en contexto de cirugías torácicas.

Pronóstico

La mortalidad intrahospitalaria de una exacerbación aguda alcanza cifras de un 50%, y alcanza hasta un 90% en caso de requerir soporte ventilatorio invasivo. La sobrevida promedio de los pacientes que presentan una exacerbación aguda en FPI es de sólo 3 a 4 meses. Un 46% del total de las muertes en pacientes con IPF son precedidas por una exacerbación.

En una exacerbación de FPI las variables que se asocian a un peor pronóstico son compromiso inflamatorio difuso en tomografía computada de alta resolución (TACAR), peores relaciones entre presión arterial de oxígeno y fracción inspirada de oxígeno, y valores basales bajos de las pruebas de función pulmonar (CVF y DL_CO).

Reflexión final

Las exacerbaciones agudas de la FPI son una enfermedad de alta morbi-mortalidad, cuyo gatillante no está del todo aclarado. Las estrategias terapéuticas, por sobre las de soporte, son limitadas, y muchas consideran fármacos que no cuentan con una evidencia sólida de respaldo. Quizás lo más importante en el manejo de las exacerbaciones sea su prevención, evitando en lo posible los eventuales gatillantes.