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Revista chilena de enfermedades respiratorias

versión On-line ISSN 0717-7348

Rev. chil. enferm. respir. v.22 n.3 Santiago sep. 2006

http://dx.doi.org/10.4067/S0717-73482006000300004 

Rev Chil Enf Respir 2006; 22: 168-175

TRABAJO ORIGINAL

 

Reversibilidad espirométrica en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica. ¿Debe emplearse 200 ó 400 µg de salbutamol?

Spirometric reversibility in COPD patients. 200 or 400 mg salbutamol should be used?

 

Jorge Manríquez*,**, Orlando Díaz p.*, Laura Mendoza i.*,***, Gisella Borzone t.* y Carmen Lisboa b.*

* Departamento de Enfermedades Respiratorias. Pontificia Universidad Católica de Chile.
** Afiliación actual: Servicio Respiratorio, Hospital de la Fuerza Aérea de Chile.
*** Afiliación actual: Sección Neumología, Hospital Clínico Universidad de Chile

Financiado por: Proyecto FONDECYT 1010993

Correspondencia a:


 

The optimal dose of salbutamol for testing spirometric reversibility in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) has not been determined and either 200 or 400 µg are commonly used. The purpose of the present study is to test both doses in a group of patients with mild to severe COPD. Forty stable COPD patients were included to receive in random order both doses of salbutamol, with spirometry being performed before and after 15 min of their administration. Absolute and percent predicted changes were evaluated. For the latter, an increase in forced expiratory volume in one second (FEV1), slow vital capacity (SVC), forced vital capacity (FVC) and inspiratory capacity (IC) equal or greater than 10% predicted was considered clinically significant. No differences were found in absolute post-bronchodilator values between the two doses. In addition, the proportion of responders to 200 and 400 µg of salbutamol according to the percent predicted changes was similar with both doses. This was particularly true when all variables related to volume changes (SVC, FVC, and IC) were included in the analysis. In conclusion, the present results indicate that for testing spirometric reversibility in COPD patients the 200 µg dose of salbutamol is as effective as the 400 µg dose.

Key words: spirometry, reversibility, albuterol, COPD.


Resumen

La óptima dosis de salbutamol que se debe emplear para evaluar la reversibilidad espirométrica en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) no ha sido establecida, por lo que 200 ó 400 mg son corrientemente utilizados. El propósito del presente estudio fue evaluar el efecto de ambas dosis de salbutamol en un grupo de pacientes con enfermedad leve a grave. El estudio incluyó a 40 pacientes con EPOC estable a los cuales se les realizó una espirometría antes y 15 minutos después de recibir en orden aleatorio 200 ó 400 µg de salbutamol en dos días consecutivos. Los cambios se evaluaron en valores absolutos y en porcentaje del valor teórico. Se midió los cambios en VEF1, CVF, capacidad vital lenta (CVL) y capacidad inspiratoria (CI). Se consideró clínicamente significativo un aumento igual o mayor al 10% del valor teórico. No se observó diferencias en los valores absolutos post broncodilatador entre las dos dosis como tampoco expresados en porcentaje del valor teórico. Además, la proporción de pacientes que respondieron con 200 y 400 µg de salbutamol fue similar. Esto fue particularmente importante cuando se incluyó en el análisis todas las variables relacionadas con el cambio de volumen (CVL, CVF y CI). Concluimos que para evaluar la reversibilidad espirométrica en pacientes con EPOC, 200 µg de salbutamol son tan efectivos como 400 µg.

Palabras clave: espirometría, reversibilidad, salbutamol, enfermedad pulmonar obstructiva crónica.


 

INTRODUCCIÓN

La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) ha sido definida como una enfermedad prevenible y tratable, caracterizada por limitación del flujo aéreo que no es completamente reversible1,2. Los elementos básicos del diagnóstico son la presencia de factores de riesgo y una relación VEF1/CVF < 70% después de la administración de un broncodilatador1,2. De acuerdo a la iniciativa global para la enfermedad pulmonar obstructiva (GOLD) la reversibilidad con broncodilatador debe realizarse durante la evaluación inicial para descartar el diagnóstico de asma, establecer la mejor función pulmonar posible del paciente, y determinar el pronóstico del paciente1.

En el diseño del protocolo del estudio PLATINO, destinado a evaluar la prevalencia de EPOC en 5 ciudades de Latinoamérica3 se discutió la dosis de b2 agonistas a utilizar para evaluar la reversibilidad espirométrica y se propusieron 200 o 400 µg, con muy poca base para una u otra dosis, empleándose finalmente la dosis más baja para evitar posibles efectos secundarios en un estudio diseñado para realizarse en terreno. Estudios de curvas dosis respuesta no han demostrado diferencias significativas en el VEF1 con dosis de 200 y 400 µg4,5, pero los autores no comunican diferencias individuales.

Recientemente, las Sociedades Americana del Tórax (ATS) y Europea de Enfermedades Respiratorias (ERS)6, en la estandarización de la prueba espirométrica, recomendaron el uso de 400 µg, pero no proporcionan las bases racionales para la elección de esta dosis.

Dado que los resultados promedio pueden ocultar respuestas individuales a los b2 adrenérgicos, el objetivo del presente estudio fue evaluar la respuesta broncodilatadora individual a la administración de 200 y 400 µg de salbutamol en pacientes con EPOC leve a grave. Nuestro planteamiento es que si la broncodilatación no es diferente al utilizar 200 o 400 µg de salbutamol, los menores costos y el menor riesgo de efectos adversos proporcionarían bases para el uso de la dosis más baja, considerando que la dosis terapéutica recomendada es generalmente de 200 µg con diferentes intervalos de tiempo, según síntomas7.

MÉTODOS

Pacientes

El grupo de estudio estuvo constituido por 42 pacientes portadores de EPOC de acuerdo a lo propuesto por GOLD1 y que cumplían con los siguientes criterios: 1) enfermedad leve a grave; 2) fumador de > 18 paquetes año; 3) con estabilidad clínica, definida como ausencia de cambios en la dosis o frecuencia de la medicación; y 4) ausencia de exacerbaciones en el último mes. Se excluyó a los fumadores actuales, a los pacientes con historia de asma o de otras enfermedades respiratorias crónicas, y a aquellos con cualquier enfermedad concomitante que fuera clínicamente significativa. Previo a la incorporación en el estudio, los pacientes firmaron un consentimiento informado aprobado por el comité de ética de nuestra institución.

Diseño del estudio

Estudio doble ciego, aleatorio y cruzado. En dos días los pacientes realizaron una espirometría en condiciones basales y después de la administración de broncodilatador (BD). Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a recibir 2 inhalaciones de 100 µg de salbutamol y dos de placebo o 4 inhalaciones de 100 µg de salbutamol en la primera visita. En la segunda visita, realizada al día siguiente, recibieron el tratamiento alternativo. La administración del broncodilatador se realizó empleando los inhaladores envueltos con una cinta adhesiva de color negro para evitar su identificación y empleando además una cámara de inhalación (Volumatic®).

Mediciones

Los pacientes fueron estudiados en la mañana, en posición sentada. Ningún paciente había recibido b2 agonistas de acción corta en las 8 horas previas; b2 de acción prolongada o bromuro de ipratropio en las 12 horas previas; o tiotropio o teofilina en las 24 horas previas. Ninguno estaba recibiendo b2 agonistas orales o corticoides inhalados o sistémicos. Para asegurar la adecuada suspensión de la medicación broncodilatadora, los pacientes fueron contactados por teléfono el día anterior al estudio.

La espirometría se realizó en un espirómetro previamente calibrado (Koko, POS Instrumentation Inc., Louisville, CO), siguiendo las pautas de la ATS/ERS6. Los resultados se expresaron en valores absolutos y como porcentaje del valor teórico. Se hicieron mediciones basales y 15 minutos después de administrar el salbutamol. Se empleó como valores de referencia los comunicados por Knudson y colaboradores8.

Evaluación de la respuesta broncodilatadora

Los pacientes fueron calificados como respondedores o no respondedores al salbutamol si el VEF1 cambiaba o no por sobre el 10% del valor teórico, de acuerdo a lo recomendado por la ERS9. Aún cuando la ATS10 y el reciente consenso ATS/ERS11 consideran que un aumento en 12% sobre el valor basal y un aumento de 200 ml es una respuesta significativa al broncodilatador, nos pareció más adecuado emplear el cambio del VEF1 en porcentaje del valor teórico12 por estar menos relacionado al valor basal y por lo tanto no proporcionar una ventaja injustificada a los pacientes con valores más bajos de VEF113-17. Dado que el VEF1 post broncodilatador es un índice predictor de mortalidad en EPOC18 y se emplea para su diagnóstico1 independientemente de los valores basales y de la magnitud de los cambios después de BD, los valores absolutos obtenidos post BD se incluyeron también en el análisis.

La reversibilidad se evaluó también en términos de cambio de la CVF, CVL y CI. Se utilizó también un cambio > 10% teórico como una respuesta broncodilatadora significativa para estas variables, debido a que este porcentaje se sitúa por fuera del 95% del intervalo de confianza para cada una de estas mediciones19.

Análisis estadístico

Los resultados se expresan como promedio ± ES. Para el análisis se empleó análisis de varianza de 2 vías incluyendo factores dependientes de la dosis, secuencia y de la interacción dosis × secuencia. Se incluyó los cambios en valores absolutos y en porcentaje del valor teórico del VEF1, CVF, CVL, y CI. Se empleó la prueba de Mc Nemar para evaluar la diferencia entre proporciones pareadas de respondedores y no respondedores frente a las dos dosis. Se consideró como significativo un valor de p < 0,05.

RESULTADOS

Dos de los 42 sujetos incluidos en el estudio se retiraron por deterioro clínico derivado de la suspensión de la terapia broncodilatadora previa al estudio espirométrico. La Tabla 1 resume las características antropométricas y funcionales al momento del reclutamiento.


El análisis de varianza demostró que la secuencia de la administración de las dosis del salbutamol no influyó en los cambios absolutos o porcentuales de los índices espirométricos estudiados.

Respuestas promedio del VEF1, CVF, CVL y CI a 200 y 400 µg de salbutamol

La Figura 1 muestra el histograma de la distribución de los cambios del VEF1 en valores absolutos. Se observa que la distribución de la respuesta es normal.


Figura 1. Histograma que muestra la distribución de los cambios del VEF1 después de la administración de 200 µg (barras negras) y 400 µg (barras blancas) de salbutamol, expresadas en valores absolutos.

Los cambios promedio de VEF1, CVF, CVL y CI, expresados en valores absolutos y en porcentaje del valor teórico, observados tras administrar las dos dosis de salbutamol se muestran en la Tabla 2. No se observó diferencias significativas al comparar los efectos de las dos dosis de salbutamol.


En la Tabla 3 se muestra la proporción de pacientes que respondieron a la administración de 200 y 400 µg de salbutamol de acuerdo al criterio de la ERS. La proporción fue semejante con ambas dosis. Esta situación es más evidente cuando se analiza los cambios relacionados con el volumen (CVF, CVL y CI).


Respuestas individuales a la administración de 200 y 400 µg de salbutamol

Los valores absolutos post broncodilatador de VEF1, CVF, CVL y CI obtenidos con la administración de las 2 dosis de salbutamol se ilustran en la Figura 2, mediante un gráfico de identidad. Se observa que estos valores están agrupados a lo largo de la línea de identidad sin que exista una ventaja con el empleo de 400 µg.


Figura 2. Gráficos de identidad comparando los valores absolutos obtenidos post broncodilatador del VEF1, CVF, CVL y CI después de 200 (eje horizontal) y 400 µg de salbutamol (eje vertical).

La Figura 3 muestra los cambios individuales de las variables espirométricas, expresados en porcentaje del valor teórico. Las líneas discontinuas horizontales y verticales representan un cambio de 10%, correspondiente al criterio de reversibilidad de la ERS. Cabe hacer notar que el cuadrante superior derecho generado por estas líneas representa a pacientes con cambios significativos obtenidos con ambas dosis, mientras que el cuadrante inferior izquierdo, la ausencia de cambios. Los dos cuadrantes restantes representan a pacientes con cambios discordantes. Esta figura ilustra los resultados de la Tabla 3 y muestra que el número de pacientes que respondió a una y otra de las dosis fue prácticamente igual.


Figura 3. Cambios individuales (D) respecto del valor basal para VEF1, CVF, CVL y CI con la administración de 200 (eje horizontal) y de 400 µg de salbutamol (eje vertical). Los cambios se han expresado en porcentaje del valor teórico. Las líneas horizontales y verticales corresponden al punto de corte significativo de acuerdo con el criterio de la Sociedad Europea de Respiratorio (ERS).

DISCUSIÓN

Los resultados del presente estudio demuestran que una dosis de 200 µg de salbutamol en pacientes con EPOC leve a grave produce el mismo grado de broncodilatación que 400 µg. Resultados similares se obtuvieron para CVF, CVL y CI. Además, el análisis de los resultados individuales demuestra que tanto con 200 como con 400 µg de salbutamol cada individuo alcanza el mismo valor absoluto post broncodilatador.

Creemos que nuestros resultados no se deben a diferencias del compromiso funcional entre los días del estudio o a la secuencia de la administración de las dos dosis ya que el análisis de varianza demostró que la secuencia no influyó en los cambios de los parámetros medidos y que no hubo interacción secuencia-dosis.

Comparación entre las dos dosis de salbutamol

Con la excepción de algunos escasos estudios de dosis respuesta4,5 no encontramos estudios específicamente diseñados para comparar el efecto de 200 y 400 µg de salbutamol en EPOC. Corris et al4 evaluaron el efecto de 200, 400, 800, y 1600 µg de salbutamol administrados en diferentes días en pacientes con EPOC moderada. Si bien en el artículo se exhiben la curva dosis respuesta, no se proporcionan valores numéricos, aunque el análisis visual muestra efectos similares con 200 y 400 µg de salbutamol. A su vez, Sitkauskiene y colaboradores5 estudiaron el efecto acumulativo de 100, 200, 400, 800, y 1.600 µg de salbutamol administrado cada 20 minutos en pacientes con EPOC considerados reversibles o no reversibles. El grupo reversible tuvo un aumento de 70 ml del VEF1 cuando se administró 400 µg de salbutamol (equivalente a una dosis acumulativa de 700 µg) y el grupo no reversible aumentó 20 ml. En ambos estudios la dosis mayor (1.600 µg) produjo el mayor efecto broncodilatador, resultados que coinciden con los comunicados por Vathenen y cols20, quienes encontraron el mayor beneficio con la administración de 1 mg, dosis que no es inocua desde el punto de vista clínico por sus potenciales efectos adversos.

Otros estudios realizados con propósitos diferentes al de evaluar reversibilidad espi-rométrica21-24 han medido el efecto de la administración de 400 µg de salbutamol demostrando magnitudes variables en el cambio del VEF1. Los resultados comunicados por Calverley et al21 y por Oga y cols24 difieren significativamente entre sí: en el primero la respuesta al salbutamol fue modesta, probablemente porque sólo se incluyó pacientes sin respuesta significativa al broncodilatador (cambio post broncodilatador del VEF1 < 10% del teórico); en cambio en el trabajo de Oga y asociados24 el aumento del VEF1 fue muy superior y prácticamente similar al observado en el presente estudio.

Los efectos de 200 µg de salbutamol en el VEF1 también han sido variables19,25-27. Sin embargo, en la mayoría de los estudios los cambios observados son muy semejantes a los del presente estudio.

Las posibles explicaciones para las diferencias en la magnitud de la respuesta con cualquiera de las dos dosis exploradas son: a) tiempos variables de la suspensión de los bronco dilatadores de acción corta previo al estudio (alrededor de 4 horas en algunos estudios), la exclusión de pacientes con respuesta significativa al broncodilatador en otro19 y la naturaleza retrospectiva de otros 2 estudios19,26. De hecho, la gran respuesta encontrada por Oga et al24 puede ser atribuida en parte a la suspensión de los broncodilatadores 12 horas antes de efectuar la espirometría. Esta podría ser la situación de nuestro estudio, en el cual los broncodilatadores de acción corta se suspendieron 8 horas antes, los de acción prolongada por 12 horas y la teofilina y el tiotropio por 24 horas. Esta posibilidad fue también considerada por Corris y colaboradores4, quienes re-estudiaron a un grupo de pacientes no respondedores 10 días después de suspender el salbutamol y observaron que la mayoría presentó en la segunda oportunidad una respuesta significativa. En todos los otros estudios el tiempo de suspensión no fue mayor a 4 horas y en los estudios retrospectivos no es posible establecer adecuadamente el tiempo de suspensión del salbutamol.

Comparación de los criterios de la ats y ers de respuesta

Actualmente no existe acuerdo acerca del criterio más apropiado para definir reversibilidad. Tanto los criterios empleados por la ATS como por la ERS son arbitrarios y se basan en la variabilidad intrasujeto de las mediciones. El criterio de la ATS tiene limitaciones reconocidas que también observamos en el presente estudio. Estas provienen de la comparación con el valor basal, ya que los cambios expresados como porcentaje del valor basal son matemáticamente dependientes de éste. En otras palabras, los individuos con los valores más bajos pre broncodilatador son los que presentan mayores cambios porcentuales (Figura 4). Por esta razón, llama la atención que a pesar de las limitaciones expuestas, las sociedades americana y europea de nuestra especialidad en conjunto hayan decidido recientemente adoptar este criterio para evaluar reversibilidad11.


Figura 4. Cambios individuales del VEF1 en relación al valor basal con las dos dosis de salbutamol: a) en valores absolutos; b) en porcentaje del valor teórico; y c) en porcentaje del valor basal. Los cambios son independientes del valor basal cuando se expresan en valores absolutos y en porcentaje del valor teórico, en cambio al expresarlos en porcentaje del valor basal, los cambios son mayores en los pacientes con un VEF1 basal más bajo.

Por otro lado, los criterios de la ATS10 y de la ERS9 usan puntos de corte arbitrarios para determinar una respuesta significativa. Esto es claramente equívoco, como lo muestra en el presente estudio la distribución continua de la respuesta broncodilatadora (Figura 1), concordante con estudios previos21. Para justificar puntos de corte se requeriría una distribución binomial de dicha respuesta broncodilatadora. Recientemente, Rodríguez-Carballeira y cols28, quienes también plantean que la broncodilatación es un continuo, realizaron un estudio en pacientes con EPOC para establecer la mejor forma de evaluar la reversibilidad en esta enfermedad. Sus resultados establecieron que los mejores valores de sensibilidad y especificidad, junto a las mayores áreas bajo la curva, se obtenían con el empleo de los cambios expresados en porcentaje del valor teórico. Aun más, se ha demostrado que existe una variabilidad diaria de la respuesta al broncodilatador, por lo que la presencia de una respuesta no significativa en una evaluación espirométrica no descarta una respuesta adecuada al broncodilatador en el largo plazo21. Si bien la reversibilidad a las drogas broncodilatadoras puede considerarse actualmente un concepto equívoco, especialmente en EPOC, el empleo de los valores post broncodilatador es útil para el diagnóstico, pronóstico y clasificación de la gravedad de la enfermedad. Nuestros resultados indican que en la prueba espirométrica en estos pacientes, los valores post broncodilatador del VEF1 y CVF, que pudieran considerarse como la mejor función pulmonar alcanzable en la espirometría, son similares empleando 200 o 400 µg de salbutamol. Una situación similar se observó al incluir la CVL y la CI en el análisis.

En conclusión, los resultados del presente estudio indican que para evaluar la reversibilidad espirométrica en pacientes con EPOC una dosis de 200 µg de salbutamol es tan eficaz como 400 µg.

 

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