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Introducción
La resistencia a los antimicrobianos es un problema creciente alrededor del mundo, especialmente en los bacilos gramnegativos como Klebsiella pneumoniae y Pseudomonas aeruginosa. Este hecho ha generado aumento de mortalidad, costos y estancia hospitalaria1-3. El uso masivo de antimicrobianos, tanto en la industria agropecuaria como para el consumo humano, sumado a las deficiencias en el control de infecciones asociadas a la atención de salud, han disparado las tasas de resistencia antimicrobiana4,5.
En Colombia se han documentado diferentes tipos de carbapenemasas (KPC, GES, VIM, NMD, NMC-A, IMP, OXA-23, OXA-48, OXA-51, OXA-58, OXA-72, OXA-255, entre otras)6-8 incluso co-producción de metalo-β-lactamasas y KPC en bacilos gramnegativos9. Actualmente, en registros de seguimientos locales como el del Grupo para el Control de la Resistencia Bacteriana en Bogotá (GREBO), se ha descrito un aumento importante de la resistencia a carbapenémicos; mostrando frecuencias de hasta 19-28% en P. aeruginosa y de 21% en K. pneumoniae10.
El objetivo de este estudio fue determinar los tipos y la frecuencia de las distintas carbapenemasas en aislados de Klebsiella spp., y P. aeruginosa en seis hospitales de alta complejidad en Bogotá, Colombia.
Métodos
Se realizó un estudio observacional descriptivo de tipo corte transversal en seis hospitales de la ciudad de Bogotá, Colombia en el período de enero de 2017 a agosto de 2018. El cálculo de la muestra se realizó en base a registros locales de resistencia a carbapenémicos, con un resultado de 206 aislados de Klebsiella spp. y 79 de P. aeruginosa11. Se incluyeron todas las cepas de Klebsiella spp. o P. aeruginosa con concentración inhibitoria mínima (CIM) de carbapenémicos, correspondientes a resistencia intermedia o resistentes de acuerdo con los puntos de corte del Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) de 2018, provenientes de pacientes mayores de 18 años (12). Los aislados fueron recuperados en un medio cromogénico (CHROMagar de Beckton Dickinson) para confirmar el género. El ADN de las cepas se obtuvo por lisis celular a partir de colonias bacterianas frescas de un cultivo en agar BHI. La detección de genes codificantes de carbapenemasas se realizó por RPC usando partidores específicos para blaKPC, blaVIM, blaIMP, blaGES, blaOXA-48 y blaNDM13-15.
Resultados
Se obtuvo un total de 289 aislados (80 de P. aeruginosa y 209 de Klebsiella spp.,) con sensibilidad disminuida a los carbapenémicos. Se logró amplificación de alguno de los genes de carbapenemasas estudiados en 217 muestras (75%). En 65% (52/80) de los aislados de P. aeruginosa se documentó al menos un gen de alguna carbapenemasa, de las cuales la más identificada fue KPC con 39 aislamientos (75%), seguida de VIM con 11 casos (21%); solo dos aislados presentaron co-producción de KPC y VIM (Tabla 1). Para el caso de Klebsiella spp., un 78,9% (165/209) amplificó alguno de los genes de carbapenemasas, de las cuales la más frecuente fue KPC con 159 (96,4%); solo se presentaron dos casos de metalo-enzimas (uno de VIM y uno de NDM) y cuatro casos de co-producción: dos KPC + VIM y dos KPC + NDM (Tabla 1).
Tabla 1 Características de los pacientes con aislados de P. aeruginosa y Klebsiella spp. productores de carbapenemasas
| Característica | P. aeruginosa (n = 52) | Klebsiella spp. (n = 165) | |
|---|---|---|---|
| Mediana de edad (años) | 68 ± 38 | 61 ± 23 | |
| Sexo | |||
| Masculino | 40 (77%) | 112 (68%) | |
| Femenino | 12 (23%) | 53 (32%) | |
| Tiempo entre el ingreso y la toma de la muestra | |||
| Menor a 48 h | 7 (14%) | 59 (36%) | |
| Mayor a 48 h | 45 (86%) | 106 (64%) | |
| Origen de la muestra | |||
| Orina | 18 (35%) | 76 (46%) | |
| Respiratorias | 13 (25%) | 22 (13%) | |
| Sangre | 4 (8%) | 29 (18%) | |
| Piel y tejidos blandos | 12 (23%) | 11 (7%) | |
| Abdominales | 2 (4%) | 17 (10%) | |
| Otros | 3 (6%) | 10 (6%) | |
| Tipos de carbapenemasas | |||
| blaKPC | 39 (75%) | 159 (96%) | |
| blaVIM | 11 (21%) | 1 (0,6%) | |
| blaNDM | 0 | 1 (0,6%) | |
| blaKPC + blaVIM | 2 (4%) | 2 (1,2%) | |
| blaKPC + blaNDM | 0 | 2 (1,2%) | |
| blaIMP, blaGES, blaOXA-48 | 0 | 0 | |
Discusión
En la actualidad, existe un incremento progresivo en la resistencia a los carbapenémicos, antimicrobianos empleados generalmente en infecciones graves, por microorganismos resistentes y especialmente en pacientes críticamente enfermos, lo cual ha generado un problema de salud pública en el mundo16. La resistencia mediada por β-lactamasas es uno de los mecanismos de resistencia más importantes en los bacilos gramnegativos. Nuestro estudio encontró que 65% de P. aeruginosa expresó alguna de las carbapenemasas estudiadas; para el caso de Klebsiella spp., 78,9% tuvo amplificación de al menos un gen. La proporción restante de las cepas podría corresponder a la presencia de otra carbapenemasa o resistencia a carbapenémicos mediada por otros mecanismos.
Estudios previos de P. aeruginosa en Colombia, encontraron que la carbapenemasa más frecuente fue VIM (60,6%), seguida por KPC (27,6%) y la co-producción más encontrada fue KPC + VIM (83,7%)17,18. Estos datos son similares a los ya documentados en otros países, que informan una mayor producción de metalo-β-lactamasas en comparación con las serina-carbapenemasas de tipo A19-21. Nuestros resultados muestran una modificación en la frecuencia entre metalo-β-lactamasas y β-lactamasas tipo serina (VIM vs KPC); dado que encontramos una proporción 3:1 a favor de KPC. Es posible que la capacidad de transmisión más eficiente de este gen tenga relación con el complejo clonal ST235 (describiéndose mayor frecuencia de blaKPC), en el cual se ha detectado la presencia de elementos genéticos móviles, que generan un gran poder de diseminación; asociado además a la plasticidad genómica de P. aeruginosa mediada por el transposon Tn4401b-blaKPC-222. Abril y cols. informaron de una doble inserción cromosómica de Tn4401b que albergaban blaKPC-2 en P. aeruginosa23. Esta duplicación de Tn4401 podría llevar a una mayor producción de la enzima KPC; sin embargo, no se ha determinado si esto proporciona alguna ventaja en la hidrólisis del carbapenémico. Se desconoce el origen de Tn4401b, aunque se sugiere que probablemente adquirió un plásmido que alberga blaKPC-2 de un aislado de K. pneumoniae, que favoreció la transposición de Tn4401b al cromosoma, dado que el clon de K. pneumoniae productor de KPC es endémico en Colombia24.
En relación con Klebsiella spp. resistente a carbapenémicos, encontramos una alta producción de KPC, similar a otros reportes locales e internacionales17,25. Se encuentran dos principales fuentes de expansión de la carbapenemasa KPC, el primero de ellos es la transferencia horizontal mediada por elementos genéticos móviles como plásmidos o transposones, especialmente el Tn4401 y el segundo por la diseminación clonal, principalmente el ST25826-28. En los resultados del estudio encontramos una cepa productora de VIM, otra de NDM y cuatro aislados con co-producción de KPC+NDM o VIM. La co-producción KPC + metalo-β-lactamasas también ha sido descrita en Colombia, Brasil, India, Grecia, China y Alemania entre otros; la expresión de diferentes genes de resistencia en una misma especie dificulta el manejo de este tipo de pacientes29-31.
Este estudio aporta una información valiosa sobre el comportamiento epidemiológico en la distribución de las carbapenemasas, como lo es el incremento de la producción de KPC en P. aeruginosa y la co-producción de KPC más metalo-β-lactamasas. La resistencia a los carbapenémicos es un fenómeno dinámico que requiere seguimiento y una vigilancia periódica, debido a las implicancias tanto en la selección de tratamientos, medidas de control de infecciones y pronóstico de los pacientes.
