Introducción

La enterocolitis necrosante (ECN) es una enfermedad grave e impredecible que afecta a los recién nacidos prematuros (RNPT) y es la emergencia gastrointestinal más común observada en unidades de cuidados intensivos neonatales (UCIN). A pesar de décadas de investigación, la patogenia y fisiopatología de esta enfermedad multifactorial sigue sin estar del todo clara, el diagnóstico puede ser difícil y el tratamiento continúa siendo un reto^1–10. En los últimos años, con el advenimiento de los estudios de secuenciación, la investigación se ha focalizado en la identificación del desequilibrio de la microflora intestinal y disbiosis, ya que, la ECN parece ser el resultado de una respuesta hiperinflamatoria a la microbiota intestinal^11,12.

Se estima que 2 a 5% de todas las admisiones en UCIN en todo el mundo se deben a ECN. El 85 a 90% de los casos ocurre en los RNPT < 1.500 g y/o < 32 semanas^3,13. La incidencia es de 1 a 3 por 1.000 recién nacidos vivos (RNV) ^(14–17), siendo inversamente proporcional a la edad gestacional (EG)^3,18.

La ECN tiene una letalidad de 15 a 30% y en ECN complicadas que requieren resolución quirúrgica puede elevarse hasta 40 a 50%, resultando mayor a menor EG y menor peso de nacimiento (PN). También es la principal causa de muerte por enfermedad gastrointestinal en neonatos prematuros de muy bajo PN (< 1.500 g)^19–22. Aunque la mayoría de los casos de ECN son tratados médicamente, se estima que entre 20 y 60% de los niños pueden requerir cirugía^2,23.

La causa de ECN es multifactorial; la prematuridad y baja EG (de la mano con la inmadurez gastrointestinal), alimentación enteral con fórmula láctea, colonización bacteriana, e inclusive la predisposición genética, están frecuentemente implicadas en la patogénesis de esta enfermedad²⁴. Todos estos factores pueden contribuir a que el epitelio intestinal prematuro pueda desarrollar una respuesta inflamatoria exagerada, en especial frente a la presencia de bacterias, conduciendo a la destrucción de la mucosa y a una perfusión mesentérica alterada^4,24. No se ha identificado un microorganismo en particular como agente causal y una amplia gama de patógenos se asocian con ECN, incluyendo bacterias, hongos y virus¹⁷.

Intensos esfuerzos de investigación en el último decenio han comenzado a dilucidar los fundamentos moleculares de ECN y han identificado varias estrategias biológicas prometedoras que podrían prevenir y/o tratar esta enfermedad en los RNPT⁴. Algunos de estos tienen que ver con avances en el conocimiento de la inmunología de la mucosa, el rol de los toll-like receptor tipo 4 y la microbiota intestinal⁹.

Muchos estudios han explorado el impacto de la exposición precoz a antimicrobianos y el posterior riesgo de adquirir ECN²⁵, habiéndose establecido que la duración de la exposición a antimicrobianos se asocia con un mayor riesgo de desarrollar esta condición y esta probabilidad se incrementa en 20% por día de exposición adicional a la antibioterapia empírica. Este riesgo se acrecienta si el tratamiento empírico se prolonga por cinco días o más, llegando a ser tres veces mayor el riesgo con tratamiento antimicrobiano superior a 10 días⁹.

Por otra parte, los niños que necesitan cirugía pueden desarrollar complicaciones post-operatorias, incluyendo dehiscencia de la herida, abscesos intra-abdominales, obstrucción intestinal, estenosis intestinal (30%) e intestino corto (9%)^26,27. Además, esta condición aumenta el riesgo, hasta 25%, de morbilidad neurológica con retraso grave del desarrollo neurológico y deterioro psicomotor^28,29. Los estudios de seguimiento a 18-22 meses plazo mencionan situaciones tan graves como microcefalia y parálisis cerebral^18–20. Lo señalado previamente lleva a estadías prolongadas en UCIN, altos costos y disminución de la calidad de vida en los sobrevivientes^21,30. La morbilidad debida a la ECN sigue siendo elevada, con cifras que han permanecido sin cambios durante décadas, a pesar del uso de potentes agentes antimicrobianos³⁰ y pese a los avances en técnicas modernas en diagnóstico y tratamientos sofisticados, la mortalidad asociada, paradójicamente, sigue aumentando³¹.

No existen en la literatura médica nacional datos publicados en los últimos 10 años que den cuenta de la magnitud del problema en forma global ni de las características clínicas, microbiológicas y terapéuticas locales para la ECN, por lo que como Comité Consultivo de Infecciones Neonatales de la Sociedad Chilena de Infectología consideramos importante recabar datos nacionales.

El objetivo de este estudio fue describir el comportamiento clínico y epidemiológico de los RN de las UCIN de hospitales públicos de Santiago de Chile, que presentaran ECN durante su hospitalización.

Pacientes y Métodos

Estudio multicéntrico, descriptivo, con reclutamiento prospectivo de todos los pacientes con diagnóstico de ECN definida en base a la clasificación de BELL modificada, aplicada en todos los centros participantes. Incluímos todos los pacientes con definición de ECN de todas las EG, de todos los PN y en cualquier estadío de la clasificación de BELL modificada (IA a IIIB). La recopilación de datos se generó desde la historia clínica de los recién nacidos con diagnóstico de ECN en las UCIN de los siguientes hospitales: Complejo Asistencial Dr. Sótero de Río, Hospital San José, Hospital Clínico San Borja Arriarán, Hospital Clínico Dra. Eloísa Díaz I. La Florida, Complejo Asistencial Barros Luco Trudeau, Hospital San Juan de Dios y Hospital Clínico Félix Bulnes, entre los meses de enero y diciembre de 2016, con seguimiento posterior de cada paciente hasta su alta o fallecimiento.

Se realizó la recolección de datos correspondientes a variables epidemiológicas, clínicas, de laboratorio, quirúrgicas y secuelas (detectadas hasta el alta clínica o fallecimiento del paciente). Para efectos de resguardo de la privacidad de los datos, a cada hospital se le asignó un número, presentándose los resultados con esta denominación.

Para efectos de análisis y comparación con datos internacionales se establecieron subgrupos de PN y EG en los RNPT de bajo peso, en los siguientes rangos: PN: ≤ 1.500 g, ≤ 1.000 g, ≤ 750 g y EG: ≤ 32 semanas, ≤ 28 semanas, ≤ 25 semanas.

En una primera instancia se realizó estadística descriptiva, usando frecuencia y porcentaje, promedios y desviación estándar y medianas con rango intercuartil. El estudio de factores asociados a los desenlaces “cirugía” y “fallecimiento” se realizó en base a análisis univariable y multivariable por regresión logística (para cada desenlace), teniendo como criterio de entrada al modelo de regresión toda asociación univariable con valor p ≤ 0,10. El análisis fue realizado utilizando el software SPSS v22.

Este estudio contó con la aprobación de los Comités de Ética Científico de todos los establecimientos participantes e incluyó toma de consentimiento informado a padres o tutores del menor.

Resultados

Se recolectaron 75 casos de ECN en el período estudiado. Cuarenta pacientes (53,3%) pertenecieron al género femenino, un tercio fue pequeño para la edad gestacional (PEG), la mediana de días al diagnóstico fue de 11 días, el promedio de EG fue de 29 (± 3,8) semanas y de PN fue de 1.285 g (± 661). Como antecedentes perinatales importantes desctacan que casi la mitad de los pacientes sufrió algún grado de hipoxia en el periparto determinado por APGAR menos de 7 al minuto y/o gases alterados con PH menos de 7 (gases de cordón o a la hora de vida) y un cuarto de los pacientes tenía el antecedente de retardo en el crecimiento intra-uterino (RCIU). El detalle completo de los antecedentes perinatales y los datos demográficos generales se describen en la Tabla 1.

La incidencia global fue de 2,6 por 1.000 RNV. Las mayores incidencias correspondieron a los hospitales 2 y 6 con 4,23 y 4,14/1.000 RNV, respectivamente. Los pacientes fallecidos a causa de la ECN fueron 14 con una letalidad de 18,6%. Los hospitales 1 y 3 tuvieron la mayor letalidad (40 y 28,5%, respectivamente). La distribución de las incidencias de ECN y de las letalidades por cada hospital se presentan en la Tabla 2.

De los pacientes fallecidos, según peso de nacimiento y edad gestacional, los mayores porcentajes correspondieron para aquellos pacientes ≤ 750 g con 41,6% y ≤ 25 semanas con 50%. Las Tablas 3 y 4 presentan la distribución de fallecidos según rango de PN y EG.

Cursaron con ECN quirúrgica 31 pacientes (41,3%), de los cuales, en 22 (70,9%) debió efectuarse una resección intestinal en distinto grado, 16 (51,6%) tuvieron que ser re-intervenidos y 12 (38,7%) fallecieron.

De los antecedentes clínicos más importantes, 24 pacientes (32%) recibieron leche materna exclusiva-LME (LM + leche materna donada-LMD) antes de cursar con ECN, recibiendo en su mayoría 40 pacientes (53%) alimentación mixta. Se transfundieron de eritrocitos 32 pacientes (42,6%) previo al diagnóstico de ECN, 50 pacientes utilizaron antimicrobianos previos al diagnóstico (66,7%) y 9 (12%) tuvieron el antecedente de cardiopatía congénita. El resto de los antecedentes clínicos se describen en la Tabla 5.

Los síntomas más frecuentes fueron: distensión abdominal 64 (85,3%), dolor abdominal y residuos gástricos 59 (78,6%). Como signos de mayor gravedad presentaron shock 35 pacientes (46,6%), requirieron reanimación con volumen 33 pacientes (44%), aminas vasoactivas 28 pacientes (37,3%) y 20 (26,6%) tuvieron plaquetas < 150.000 x mm³. Todos los neonatos que estuvieron dentro de la clasificación IIIA-IIIB presentaron signos de shock con requerimientos de volumen y/o aminas vasoactivas. En la Figura 1 se puede apreciar la distribución de las ECN de acuerdo con la clasificación de Bell modificada.

Figura 1 Distribución de los pacientes enrolados con ECN en hospitales públicos de la Región Metropolitana, Santiago, Chile, 2016, de acuerdo con la clasificación de BELL modificada (n = 75). 

A todos los pacientes se les realizó radiografía abdominal, clasificándose de acuerdo con los siguientes hallazgos: normal tres pacientes (4%), asa fija/asa dilatada/asa centinela/edema de pared intestinal 21 pacientes (28%), abdomen blanco dos pacientes (2,7%), neumatosis 32 pacientes (42,7%), gas en la vena porta un paciente (1,3%) y neumoperitoneo 16 pacientes (21,3%).

Los antimicrobianos más frecuentemente utilizados, previos al diagnóstico de ECN, fueron ampicilina y amikacina, ocurriendo en 50 pacientes (66,7%). De este grupo, 24 pacientes (48%) utilizaron ≥ 5 días de antimicrobianos empíricos y de estos 11 (45,8%), pacientes fallecieron por ECN.

Se logró aislamiento microbiológico en 34 pacientes (45,3%) y en siete de ellos fue el mismo microorganismo en dos fluidos diferentes (orina-sangre, líquido peritoneal-sangre). Los lugares de aislamiento microbiológico fueron: sangre 21 (61,7%), orina 13 (38,2%), líquido peritoneal cinco (14,7%), secreción endotraqueal uno (2,9%) y otro lugar dos (5,8%). No hubo aislamiento en deposiciones. En 53% de los casos el microorganismo aislado fue cocáceas grampositiva y de éstos Staphylococcus epidermidis ocupó el primer lugar: 11 pacientes (32,5%). El segundo microorganismo con mayor frecuencia aislado fue Klebsiella spp. en siete pacientes (20,5%). En cuatro pacientes (11,7%) el aislamiento correspondió a Candida albicans, siendo todos pacientes ≤ 26 semanas, y la mayoría correspondió al hospital 2. De los pacientes fallecidos en los que se aisló microorganismo (n: 10), en cinco (50%) se aislaron bacterias gramnegativas, tres (30%) fueron especies grampositivas (sólo uno de ellos Staphylococcus epidermidis) y en los otros dos (20%) se aisló Candida sp. (Figura 2).

Figura 2 Principales aislamientos microbiológicos de pacientes enrolados con ECN en hospitales públicos de la Región Metropolitana, Santiago, Chile, 2016 (N: 34). 

Con respecto al tratamiento antimicrobiano para las ECN, se registraron 19 diferentes tipos de esquemas empíricos utilizados al momento del diagnóstico, ya fuese como antibioterapia bi o triasociada. Las combinaciones más utilizadas fueron: cloxacilina + amikacina + metronidazol en 20 pacientes (30,8%); vancomicina + amikacina + metronidazol en 18 pacientes (25,6%) y cloxacilina+ amikacina en 11 pacientes (10,3%). En 33 pacientes (44%) se utilizó un segundo esquema antimicrobiano. En total 33 pacientes (56%) utilizaron cloxacilina y 29 (38,6%) utilizaron vancomicina, en distintas combinaciones.

Las principales complicaciones vigiladas hasta el alta hospitalaria y/o fallecimiento fueron malabsorción intestinal e intestino corto, tres casos cada uno (4%), y obstrucción intestinal, cinco casos (6,6%).

Del total de pacientes incluidos en el estudio, 48 (64%) presentaron la combinación de PN ≤ 1.500 g, EG ≤ 32 semanas y clasificación de Bell modificada diferente de IA-IB. En base a este subgrupo de pacientes, que son los de mayor riesgo, se realizó un primer análisis multivariable por regresión logística que demostró una tendencia significativa a mayor riesgo de cirugía en pacientes usuarios de catéter umbilical arterial (OR ajustado 8,82; IC95% 1,43-54,58), PCR > 10 mg/L (OR ajustado 5,59; IC95% 1,13-27,55) y aislamiento microbiológico (OR ajustado 8,05; IC95% 1,29-50,27). Por su parte, un segundo análisis por regresión logística realizado en los mismos pacientes demostró una tendencia significativa a un mayor riesgo de fallecer en usuarios de catéter umbilical arterial (OR ajustado 9,62; IC95% 1,50-61,74).

Discusión

El presente es el primer estudio multicéntrico que recopila información de la ECN en nuestro país. Se obtuvo una incidencia de 2,6 por 1.000 RNV, similar a lo reportado por la literatura científica; si analizamos cada centro por separado, podemos apreciar que dos centros sobrepasan esta cifra.

La letalidad fue de 18,4% y aumentó considerablemente si la ECN fue quirúrgica, llegando en estos casos a 38,7%. La letalidad por centro es bastante dispar y mucho más elevada en los hospitales 1 y 3. En nuestra serie falleció sobre 40% de los neonatos ≤ 750 g y ≤ 25 semanas habiendo una clara relación de mayor letalidad a menor EG y menor PN, concordante con la literatura científica²⁸.

A pesar de largos años de experiencia en el tratamiento de los pacientes que presentan ECN, la incidencia, letalidad global y el trata miento se han mantenido prácticamente sin cambios hace varias décadas. La letalidad global y de la ECN quirúrgica en nuestra serie fue algo menor a lo reportado internacionalmente, pero se mantuvo la regla de mayor mortalidad a menor PN y menor EG.

En nuestro estudio, la mediana de días del diagnóstico está dentro de las dos semanas de vida, cifra que coincide con lo reportado. Llama la atención que 20% de los pacientes con EG compatible para recibir corticosteroides antenatales, no los recibió, lo cual pudo tener varias causas que no fueron analizadas en detalle. Un reciente meta-análisis demostró que el uso de corticosteroides prenatales a EG ≤ 34 semanas logró una reducción significativa de la incidencia de ECN³².

Nuestras cifras delatan aún bajos índices de alimentación con LME, pese a que, la LME se ha asociado con 10 veces menor riesgo de ECN en aquellos lactantes que recibieron más de 50% de su alimentación con LM³³. El riesgo de ECN aumenta hasta 21% por cada 10% de aumento de alimentación con fórmula en la dieta³³. La leche materna tiene una gran cantidad de propiedades como son las sustancias bactericidas, inmunológicas, anti-oxidantes y anti-inflamatorias. Además, contiene bacterias comensales que pueden reducir el riesgo de ECN promoviendo una colonización intestinal menos patológica, así como disminución de la respuesta inflamatoria intestinal frente a bacterias patógenas y toxinas³⁴.

Al respecto, el uso profiláctico de probióticos entéricos se muestra como una promesa significativa en la prevención de ECN. Una revisión Cochrane concluyó que los probióticos, en el contexto de la prematuridad, previenen la ECN grave y disminuyen la mortalidad por todas las causas. Otra revisión sistemática con meta-análisis más reciente y utilizando estudios adicionales apoyaron estos hallazgos y, a pesar de que existen diferentes regímenes de dosificación en los distintos estudios, se plantea que sería la medida más costo-efectiva y de mayor impacto en estos pacientes⁹. En nuestro estudio, sólo un centro (hospital 5) utiliza probióticos como medida profiláctica en pacientes < 1.500 g. y/o < 32 semanas, desde que la vía oral está disponible hasta las 34 semanas. Aún no es posible obtener conclusiones acerca del impacto del uso de probióticos en este centro asistencial debido al bajo número de pacientes registrados.

En cuanto a la relación de transfusiones de eritrocitos y el riesgo de ECN existen controversias ya que, publicaciones iniciales, de metodología retrospectiva, enunciaron que este factor influye en el desarrollo de ECN, sobre todo si el paciente recibe la transfusión mientras se alimenta. Un estudio más reciente determinó que la anemia grave sería responsable de los cambios post-natales en la resistencia vascular esplácnica, en la lesión hipoxémico-isquémico de la mucosa del intestino y posiblemente en la ECN, más que las propias transfusiones^35,36. A pesar de que casi la mitad de los pacientes presentaba una transfusión previa a la ECN, no se dispuso del antecedente de si se estaban alimentando en forma concomitante.

Destaca como una asociación importante que 66,7% de los pacientes en esta serie utilizó antimicrobianos previos al diagnóstico de ECN y de éstos 48% los utilizó durante cinco o más días; casi la mitad de ellos falleció a raíz de la ECN. No se dispone de los datos sobre si este uso fue justificado de acuerdo con factores de riesgo, cultivos positivos, reactantes de fase aguda elevados o sólo fueron indicados en forma empírica. El dato de antibioterapia previa al diagnóstico es importante ya que el desarrollo de la barrera intestinal se altera de forma prolongada a consecuencia de su administración y muchas veces es difícil de recuperar, sobre todo cuando su utilización ocurre en etapas precoces de la vida^34,37. Los antimicrobianos conducen a la pérdida de la microbiota comensal, con lo cual el microclima intestinal es menos ácido y favorece el crecimiento de las enterobacterias, que en caso de RNPT son especies nosocomiales con patrones de resistencias deletéreos^3,4.

Habitualmente, la bacteriemia se puede documentar en 20 a 30% de los niños con ECN^3,6,24, cifra más baja que la obtenida en nuestro estudio, la cual incluso pudo estar subestimada, ya que, no tenemos la certeza de que se haya realizado cultivos a todos los pacientes. Existen estudios iniciales que señalan la importancia de la toma del urocultivo, debido a la asociación entre ECN y uropatógenos, no quedando claro muchas veces cuál fue la patología inicial¹¹. Lo expuesto permite ver la relevancia de insistir en que la ECN es una enfermedad multisistémica y que, por ello, el aislamiento microbiológico en cualquier zona estéril puede tener importancia para determinar la causa infecciosa de esta afección, y así dirigir en mejor forma la antibioterapia, minimizando sus efectos adversos.

Así como los datos reportados desde los diferentes centros revelaron un alto grado de variabilidad en la terapia antimicrobiana, actualmente no hay consenso ni evidencia en la literatura médica sobre qué régimen de antimicrobianos se debe prescribir para los RN con ECN⁸. El tipo de esquema utilizado varía entre UCIN, con poca evidencia para apoyar un régimen sobre otro, ya que hay una falta de datos para hacer recomendaciones formales⁷. Los patrones locales de resistencia microbiana deben guiar la elección de los antimicrobianos³. Una revisión Cochrane del año 2014 encontró sólo dos ensayos pequeños, que datan de la década de 1980 y que compararon diferentes regímenes, incluyendo ampicilina, gentamicina y clindamicina³⁸. Se encontró una asociación entre clindamicina y un mayor riesgo de estenosis intestinal post ECN, por lo cual hoy en día no se recomienda emplear clindamicina como parte del esquema anti-anaerobio. Recientemente, un estudio de cohorte encontró que la adición de metronidazol a antibacterianos de amplio espectro no previene el deterioro de la ECN establecida y tampoco tuvo impacto en la mortalidad³⁸. Sobre la base de estudios más antiguos, la Organización Mundial de la Salud (OMS) recomendó el uso de ampicilina, gentamicina y metronidazol durante 10 días cuando se diagnostica la ECN médica. Sin embargo, la ultima Revisión Cochrane disponible, junto con una Revisión Sistemática del Comité de Ensayos Clínicos y Resultados de la Academia Americana de Pediatría han llegado a la conclusión de que no existen pruebas suficientes para efectuar recomendaciones específicas sobre el tipo y la duración de los antimcrobianos empleados en pacientes con ECN⁷. Todo esto lleva a que varios centros reporten una variedad de hasta 22 régimenes antimicrobianos empíricos para el tratamiento de la ECN⁷. Una comunicación oral presentada en el IDWeek 2016, New Orleans, E.U.A., mostró la utilización de 12 diferentes tipos de esquemas antimicrobianos empíricos en un solo centro³⁹. Nuestro estudio no está alejado de esta situación ya que encontramos también una gran variabilidad de esquemas antimicrobianos empíricos utilizados en los siete hospitales analizados.

El análisis de OR realizado fue pensando en evaluar una tendencia de los factores de riesgo involucrados, pero no son un real reflejo de lo que realmente esté involucrado; para ello planteamos que haría falta continuar realizando investigaciones con el fin de recopilar información en un estudio prospectivo de casos y controles con el fin de obtener factores de riesgo reales.

En síntesis, el presente estudio describe pacientes con ECN en siete UCIN de la Región Metropolitana, Santiago, Chile, y pese a ser una aproximación general, nos entrega información valiosa acerca del comportamiento de nuestras ECN. Es nuestro propósito lograr consensos y directrices para mejorar la sospecha diagnóstica, perfeccionar la prevención y unificar tratamientos antimicrobianos, y así avanzar en reducir las cifras de morbimortalidad de esta patología tan catastrófica.