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Revista chilena de infectología

versión impresa ISSN 0716-1018

Rev. chil. infectol. vol.37 no.6 Santiago dic. 2020

http://dx.doi.org/10.4067/S0716-10182020000600646 

Antimicrobianos

Recomendaciones para el estudio y manejo farmacológico en pacientes adultos con sospecha de infección por SARS-CoV-2 (COVID-19)Documento conjunto de Sociedad Chilena de Infectología, Sociedad Chilena de Medicina Intensiva y Sociedad Chilena de Enfermedades Respiratorias. Octubre 2020

Recommendations for the study and pharmacological management in adult patients with suspected infection by SARS-CoV-2 (COVID-19)

Jorge  Pérez Godoy1 

Ruth  Rosales Chacón2 

Fernando  Bernal Ortiz3 

Cecilia  Luengo Messen4 

José Miguel  Arancibia Henríquez5 

Daniela  Pavez Azurmendi6 

Claudio  González Muñoz7 

Francisco  Arancibia Hernández8 

Raúl  Riquelme Oyarzún9 

Regina  Pérez Pérez10 

Mirta  Acuña Ávila11 

Leonardo  Chanqueo Cornejo12 

Tomás  Regueira Heskia13 

Luz María Fuenzalida14 

Rubén  Hernández Mazurek15 

Mariana  Arias Lucero16 

Paula  Impellizzeri Navarro17 

Cristian  Paredes Kunst18 

María Eugenia  Pinto Claude19 

1Médico Infectólogo, Hospital Padre Hurtado, Clínica Alemana de Santiago, Facultad de medicina Clínica Alemana-Universidad del Desarrollo

2QF. Clínico, Hospital Barros Luco

3QF. Clínico, Hospital San Juan de Dios

4Médico Intensivista, Unidad de Pacientes críticos Hospital Clínico Universidad de Chile

5Médico Infectólogo UPC Hospital San Juan de Dios, Profesor Instructor Departamento de Medicina Interna, Universidad de Chile

6Pediatra Infectóloga, Hospital San Juan de Dios, Clínica Alemana de Santiago, Universidad de Chile

7QF. Clínico, Hospital Exequiel González Cortez

8Medicina Interna, Enfermedades respiratorias, Instituto Nacional del Tórax

9Medicina Interna, Enfermedades respiratorias, Universidad San Sebastián, sede Patagonia, Puerto Montt

10Pediatra Infectóloga, Departamento de Enfermedades Infecciosas e Inmunología Pediátrica, División de Pediatría, Pontificia Universidad Católica de Chile

11Pediatra Infectóloga, Unidad de Infectología Hospital Roberto del Río, Universidad de Chile

12Médico Infectólogo, Hospital San Juan de Dios

13Médico Intensivista, Unidad de Pacientes críticos Clínica las Condes

14Médico Microbiólogo, Hospital Salvador, Fundación Arturo López Pérez.

15QF Clínico, Hospital San Borja Arriarán

16QF clínico, Intensivo cardiovascular Clínica Las Condes

17QF. Clínica, Complejo asistencial Dr. Sótero del Río. Unidad de paciente Crítico pediátrico y docente Universidad Andrés Bello.

18QF clínico, Hospital La Florida

19Microbióloga clínica, Hospital Clínico Universidad de Chile

Elaborado por:

  • Comité de Antimicrobianos Sociedad Chilena de Infectología (SOCHINF): Dr. Jorge Pérez, QF. Ruth Rosales, QF. Fernando Bernal, Dr. José Miguel Arancibia, Dra. Daniela Pavez, QF. Claudio González, Dra. Luz María Fuenzalida, Dra. Regina Pérez, Dra. Mirta Acuña, Dra. María Eugenia Pinto.

  • Sociedad Chilena de Medicina intensiva (SOCHIMI): Dra. Cecilia Luengo, Dr. Tomás Regueira, QF. Mariana Arias, QF. Paula Impellizzeri, QF. Cristian Paredes, QF. Rubén Hernández.

  • Sociedad Chilena de Enfermedades Respiratorias: Dr. Francisco Arancibia, Dr. Raúl Riquelme.

  • Colaborador: Dr. Leonardo Chanqueo.

Introducción

El 31 de diciembre de 2019, las autoridades de la ciudad de Wuhan en la provincia de Hubei, China, reportaron 27 casos de síndrome respiratorio agudo de etiología desconocida. El 7 de enero de 2020, las autoridades chinas informaron la identificación de un nuevo coronavirus, denominado “Coronavirus 2 del Síndrome Respiratorio Agudo Severo (SARS-CoV-2)”, como agente etiológico de este síndrome1. El 3 de marzo se diagnosticó el primer caso de infección por virus SARS-CoV-2 en Chile. El 11 de marzo, la Organización Mundial de la Salud (OMS) declaró la infección por SARS-CoV-2, denominada “COVID-19”, una pandemia, la cual se ha convertido en una emergencia sanitaria mundial.

La COVID-19 produce un cuadro respiratorio que se manifiesta en 80% de los casos como una infección respiratoria alta leve2. Sin embargo, en 20% puede producir una neumonía con distintos grados de hipoxemia que requiere hospitalización o bien, descompensación de una patología crónica del paciente infectado que también deba hospitalizarse. De este grupo, 5 a 16% requerirá ingresar a una Unidad de Cuidados Intensivos (UCI), principalmente por hipoxemia grave, con necesidad de ventilación mecánica invasiva (VMI). Si bien se ha estimado la letalidad global de la COVID-19 entre 2 y 7%, dependiendo de los factores de riesgo de la población y la capacidad de respuesta del sistema sanitario, la mortalidad en los pacientes que requieren VMI puede sobrepasar el 60%.

La emergencia y excepcionalidad de esta situación conllevan que, actualmente, no exista medicamento específico alguno, aprobado para el tratamiento de COVID-19, basando su manejo en medidas de soporte precoz. No obstante, la elevada letalidad de los casos más graves ha llevado a buscar alternativas potenciales de tratamiento en fármacos con otras indicaciones. Hasta la fecha, se han publicado varios reportes de casos y protocolos de manejo farmacológico de países europeos y asiáticos que ya han sido afectados por esta pandemia, y últimamente, están apareciendo los reportes preliminares de estudios aleatorizados utilizando algunos de estos fármacos en pacientes en diferentes etapas evolutivas y con distintos niveles de gravedad de la enfermedad.

Dado que la administración de estos fármacos a pacientes con COVID-19 constituye un uso “fuera de indicación”, los profesionales de las Sociedades Chilenas de Infectología (SOCHINF), Medicina Intensiva (SOCHIMI) y Enfermedades Respiratorias (SER), creemos que es importante analizar cuidadosamente la evidencia publicada respecto de dichos fármacos y el balance riesgo-beneficio durante su utilización, para ofrecer a quienes manejan este tipo de pacientes una recomendación que sea potencialmente beneficiosa, cuyos riesgos sean mínimos y que sea factible de aplicar en la mayor parte de los centros asistenciales de nuestro país.

Métodos diagnósticos de infección por SARS-CoV-2319

Ver Tabla 1.

Tabla 1 Métodos diagnósticos 

  Amplificación de ácidos nucleicos Detección de anticuerpos
¿Qué detecta? Presencia de material genético (ARN) del virus en la muestra Anticuerpos principalmente contra proteína spike (S) y nucleocápside (N) de SARS-CoV-2 (IgA, IgM e IgG)
     
Tipo de muestra

Tracto respiratorio superior:

  • Hisopado nasofaríngeo y orofaríngeo

  • Hisopado nasofaríngeo

  • Hisopado orofaríngeo

  • Hisopado nasal

Tracto respiratorio inferior:

(Ideal en IRA grave por mayor sensibilidad, pero presenta mayor riesgo de generar aerosoles)

  • Esputo no inducido

  • Aspirado endotraqueal

  • Lavado broncoalveolar

  • Sangre total (venopunción)

  • Sangre capilar (punción digital)

  • Suero o plasma

     
Métodos disponibles rRT-PCR, rRT-PCR POCT, RT-LAMP, CRISPR ELISA, Quimioluminiscencia, Inmunocromatografía (ICG)
     

Positividad según días de evolución y severidad (valores muy variables según estudios disponibles)

Figura 1

  • Peak de positividad: 5-6 días desde iniciado los síntomas

  • Se negativiza a partir del día 8 de iniciado los síntomas

  • Desde el día 8 al 22 sería positiva en muestras de esputo o heces

Mediana de seroconversión:

  • IgM: día 10-12

  • IgG: día 12-14

La detección de Ac después de la 1ra semana es de sólo un 30%, 70% durante la 2da y más de 90% en la 3ra semana.

     
Utilidad
  • Técnica de referencia y de elección para el diagnóstico de COVID-19

  • Como estudio complementario en pacientes sospechosos con PCR negativa, presentación tardía o complicación secundaria (Ej. PIMS) o pacientes sin PCR realizados. Ideal 2 a 3 semanas después del inicio de síntomas.

  • Estudios epidemiológicos de prevalencia poblacional o comunitarios.

  • Estudios de prevalencia puntual como personal de salud, adultos mayores o embarazadas.

  • Detección de pacientes expuestos al virus y posibles donantes de suero hiperinmune.

  • Evaluación de vacunas.

Limitaciones de la serología SARS-CoV-2:

  • Pueden existir falsos positivos por reactividad cruzada con otros coronavirus.

  • Se desconoce si una serología positiva otorga inmunidad o protección contra una reinfección.

  • No está claro cuánto tiempo permanecen detectables los anticuerpos IgM e IgG en el tiempo.

  • Algunas personas no desarrollan anticuerpos detectables después de la infección por COVID-19.

  • La interpretación debe ser realizada en base a la clínica, epidemiología, prevalencia de la enfermedad, S, E y VPP.

S: Sensibilidad; E: especificidad; VPP: valor predictivo positivo. rRT-PCR: reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa en tiempo real; POCT: point of care testing; RT-LAMP: reverse transcription loop-mediated isothermal amplification; CRISPR: clustered regularly interspaced short palindromic repeats; PIMS: Síndrome inflamatorio multisistémico.

Figura 1 Métodos diagnósticos para SARS CoV2 (adaptada de “Interpreting Diagnostic Tests for SARS-CoV-2”20

Criterios de hospitalización, estudio y manejo general inicial

Criterios de hospitalización

  • Paciente con COVID-19 y reagudización de alguna co-morbilidad, con o sin neumonía.

  • Paciente con neumonía y requerimientos de oxígeno:

  • Se pueden utilizar criterios CURB-65 (mayor a 2) para decidir hospitalización (Anexo 1).

  • Sala básica: En caso de estabilidad clínica y requerimientos de oxígeno hasta 4 lt/min.

  • Unidad de Cuidados Intermedios: Altos requerimientos de oxígeno, necesidad de soporte ventilatorio.

  • Unidad de Cuidados Intensivos: Necesidad de VMI y/o con inestabilidad hemodinámica.

  • También puede utilizarse para evaluar la gravedad al ingreso, los criterios de neumonía adquirida en la comunidad (NAC) según Infectious Disease Society of America/American Thoracic Society (IDSA/ATS) (Anexo 2).

  • Se sugiere considerar la hospitalización en pacientes con neumonía al momento de la evaluación, que se sospeche puedan agravarse, porque presenten factores de riesgo tales como edad > 65 años y/o co-morbilidad relevante (patología cardiovascular, diabetes mellitus, enfermedad respiratoria crónica, inmunosupresión) (Tabla 2).

Tabla 2 Factores de riesgo de paciente de neumonía grave por COVID-19 

Epidemiología Clínica Laboratorio
Edad > 65 años

Frecuencia respiratoria (FR) >30 (CURB-65) (anexo 1)

FR > 25 en < 50 años o > 30 en > 50 años. (SMART-COP)

Dímero D > 1.000 ng/ml
Enfermedad pulmonar Frecuencia cardíaca > 125 lpm Proteína C reactiva > 100 mg/L
Enfermedad renal crónica SatO2 < 90% con O2 ambiental en > 50 años o < 93% en < 50 años LDH > 245 U/L
Diabetes mellitus Confusión Troponina elevada
HTA Mala perfusión distal Linfopenia
Enfermedad cardiovascular CURB - 65 ≥ 2 (anexo 1) Creatinina kinasa > 2 veces valor de referencia
  Obesidad IMC ≥ 30 Ferritina > 300 ug/L
Transplantado o inmunosuprimido   Imagen de neumonía multifocal o presencia de derrame pleural

Estudio inicial de pacientes COVID-19 que cumplen criterios de hospitalización21,22

  • Panel viral respiratorio completo o acortado (influenza A/B y VRS), si la situación epidemiológica lo amerita.

  • Hemocultivos periféricos (2) en caso de sospecha de sobreinfección bacteriana.

  • Gases arteriales, electrolitos plasmáticos, hemograma, proteína C reactiva (PCR), LDH, pruebas hepáticas, glicemia, creatinina, CK total, dímero D (DD). En caso de tener disponible: ferritina, fibrinógeno y troponina.

  • Radiografía de tórax PA/lateral.

  • TC tórax: Si la radiografía es normal, y existe alta sospecha diagnóstica, se recomienda realizar TC de tórax de estar disponible. Priorizar la TC de tórax en pacientes hospitalizados o sintomáticos con factores de riesgo. En pacientes que ingresan a la unidad de paciente crítico se recomienda realizar TC de tórax.

  • Estudiar otras etiologías de infección respiratoria: antígenos urinarios para Streptococcus pneumoniae y Legionella pneumophila (neumonía grave) de estar disponibles, si el paciente se encuentra en Unidad de Cuidados intensivos o con sospecha de sobreinfección bacteriana.

  • Baciloscopias (2) y cultivo para micobacterias según expresión clínica.

  • Serología para VIH.

  • Ante un cuadro clínico muy sugerente de COVID-19 con reacción de polimerasa en cadena (RPC) inicial negativa, ésta debe repetirse para aumentar su sensibilidad, idealmente de tracto respiratorio inferior.

  • Considerar serología en paciente con alta sospecha clínica, RPC negativa y sintomático por más de 10 días.

Manejo inicial de pacientes hospitalizados

  • Precauciones para el manejo de los pacientes: precauciones estándar (higiene de manos) + precaución de contacto (delantal manga larga y guantes) + precaución de gotitas (mascarilla quirúrgica) y uso de antiparras o escudos faciales.

    Frente a procedimientos productores de aerosoles: kinesioterapia, intubación, ventilación con bolsa y mascarilla autoinflable, reanimación cardiopulmonar, ventilación mecánica no invasiva, traqueostomía, broncoscopia, aspiración abierta de vía aérea, cambiar la mascarilla quirúrgica por una N95 o equivalente.

  • Se debe ajustar a protocolo de IAAS de cada institución.

  • Oxígeno según requerimientos.

  • En caso de neumonía:

    • - Ante sospecha de sobreinfección bacteriana, iniciar tratamiento antimicrobiano empírico para NAC según corresponda. Si ésta se descarta, suspender el tratamiento precozmente para evitar la inducción de resistencia.

    • - Iniciar oseltamivir si la vigilancia de virus respiratorio muestra aumento de circulación de virus influenza:

      • 75 mg c/12 h, en pacientes con aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min por 5 a 10 días.

      • 30 mg c/12 h en aclaramiento de creatinina ≥ 30 y < 60 ml/min.

      • 30 mg c/24 h, en aclaramiento de creatinina < 30 y ≥ 10 ml/min.

      • En pacientes en hemodiálisis trisemanal: 30 mg los días de diálisis post procedimiento.

    • - Suspender si el test de influenza es (-).

  • No utilizar nebulizaciones, sólo inhaladores de dosis fija con cámara espaciadora.

  • No suspender la terapia corticosteroidal ni inhaladores con corticosteroides en pacientes que tienen indicación por patología crónica.

  • No cambiar o suspender antihipertensivos ARA 2 o IECA si el paciente es usuario.

  • En pacientes con requerimiento de O2 y uso de musculatura accesoria, se recomienda intentar estrategia de prono vigil, y cánula nasal de alto flujo (CNAF) + mascarilla quirúrgica. Esto permite manejar adecuadamente a un porcentaje de pacientes con hipoxemia, evitando llegar a la VMI o bien, dar un manejo apropiado a pacientes en que se define como desproporcionada la VMI.

Recomendaciones para el tratamiento farmacológico pacientes con COVID-19

Ver algoritmo de manejo (Figura 2)2230.

Figura 2 Algoritmo de manejo pacientes adultos con COVID-19. 

Ambulatorios

Sin neumonía o neumonía sin necesidad de oxigenoterapia:

  • Manejo sintomático.

  • Recomendamos NO indicar tratamiento específico en forma ambulatoria.

Hospitalizados

Neumonía por SARS-CoV-2, y/o requerimiento de oxigenoterapia

Dada la falta de eficacia y potenciales toxicidades de las terapias antivirales disponibles en nuestro país, las estrategias farmacológicas en pacientes con infección por SARS-CoV-2 están basadas en soporte y terapia coadyuvante: anticoagulación y corticosteroides, en casos seleccionados.

Corticosteroides

La racionalidad de su uso se basaría en un efecto inmunomodulador, atenuando la elevación masiva de citoquinas inflamatorias observada en los pacientes con neumonía grave por COVID-19, y de este modo, potencialmente mejorar su desenlace. Sin embargo, los corticosteroides tienen efectos adversos, incluyendo el riesgo de nuevas infecciones. Por esto, en general, su uso no está recomendado en forma rutinaria en el tratamiento de neumonías virales en fases tempranas, ya que podría aumentar la replicación viral y disminuir su clearance. En este sentido, y hasta hace muy poco, se recomendaba considerar su uso sólo en tres situaciones: SDRA grave en pacientes que mantuvieran inflamación clínica y de laboratorio, asociado a compromiso pulmonar importante, en shock séptico grave y en descompensación grave de asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).

Sin embargo, en los últimos meses han aparecido estudios que podrían agregar otras indicaciones31.

El estudio RECOVERY32 es un ensayo multicéntrico, aleatorizado, controlado, desarrollado por la Universidad de Oxford. Resultados preliminares de una de sus ramas, recientemente publicados, mostraron que el uso de dexametasona en dosis de 6 mg diarios durante 10 días, por vía oral o intravenosa, se asoció con disminución de la mortalidad a 28 días en pacientes hospitalizados con COVID-19 que requerían oxígeno o VMI ([RR], 0,83; 95% CI, 0,74-0,92; p < 0,001). En pacientes sin requerimientos de oxígeno, el uso de dexametasona no sólo no mostró reducción de la mortalidad, sino que incluso podría ser perjudicial, aunque esta observación no alcanzó significancia estadística (RR, 1,22; 95% CI, 0,93-1,61; p = 0,14).

Recientemente, se ha publicado un meta-análisis que recopila datos de siete estudios aleatorizados33, demostrando que el uso de corticosteroides disminuye la mortalidad a 28 días con un OR 0,7 IC [0,48-1,1]. En el análisis por subgrupo o tipo de corticosteroides, se observa que los datos son favorables, tanto para dexametasona como hidrocortisona, con un OR 0,64 y 0,69, respectivamente. Sin embargo, el uso de metilprednisolona estuvo asociado a un menor efecto con un OR de 0,91. Los datos publicados no consideraron el estudio MetCovid34, un estudio aleatorizado, doble ciego placebo-controlado, que incluyó 647 pacientes, utilizando 0,5 mg/kg de metilprednisolona 2 veces al día durante 5 días en pacientes hospitalizados con sospecha/confirmación de COVID-19, donde no se observó una reducción en la mortalidad a 28 días. No obstante, en los datos suplementarios del meta-análisis, se realizó esta consideración, y se reajustó el OR a 0,8 IC95% [0.-1,63] p = 0,5, sin perjudicar los datos finales publicados, más sólo reduciendo la inconsistencia.

Dado que no existe otro medicamento que haya mostrado beneficios relacionados a la sobrevida de los pacientes con COVID-19, que es un medicamento de bajo precio, altamente disponible, y que las dosis probadas son relativamente bajas, se sugiere el uso de dexametasona 6 mg/día en pacientes hospitalizados con COVID-19 que requieran oxígeno o se encuentren en VMI, y en quienes se haya descartado sobreinfección y/o trombo-embolismo pulmonar (TEP) como causa de estos requerimientos. No se recomienda el uso de corticosteroides en aquellos pacientes sin insuficiencia respiratoria.

Equivalencia de dosis glucocorticoides:

  • Hidrocortisona 150 mg al día, administrado en 3 dosis.

  • Metilprednisolona 30 mg al día, administrado en 1 o 2 dosis.

En concordancia a nuestras recomendaciones, la OMS sugiere el uso de corticosteroides en pacientes con enfermedad grave, con un fuerte nivel de recomendación, pero no así en pacientes con enfermedad no grave, principalmente debido al bajo nivel de certeza de los estudios disponibles35.

Anticoagulación

Diferentes reportes y estudios clínicos de China, Europa y más tarde Estados Unidos de América, han mostrado una importante incidencia de complicaciones trombóticas y trombo-embólicas, principalmente venosas, pero también arteriales, en pacientes con COVID-193638. Estas complicaciones reflejarían un estado protrombótico, producto de injuria o disfunción endotelial producida por el SARS-CoV-2, que se manifiesta en el laboratorio con aumento importante de DD, fibrinolisis, y disminución del recuento de plaquetas, y en la clínica con microtrombosis de pequeños vasos, embolia pulmonar, y trombosis venosas en extremidades, entre otras39. Estas complicaciones parecen, a su vez, ser más frecuentes en los pacientes más graves y se asocian a peores desenlaces.

Estos hallazgos enfatizan la importancia de la profilaxis anticoagulante en pacientes con COVID-19. En un estudio en pacientes en ventilación mecánica40, la administración de profilaxis anticoagulante se asoció con menor mortalidad hospitalaria en comparación con pacientes que no la recibieron (29,1 y 62,7%, respectivamente). Sin embargo, cuando se consideran todos los pacientes hospitalizados, incluidos aquéllos que no requirieron ventilación mecánica, no se encontró diferencia en la mortalidad intrahospitalaria. Otro estudio retrospectivo de 499 pacientes con COVID-19 grave41, mostró una diferencia significativa en la mortalidad de pacientes con DD elevado (> 6 veces valor normal) que recibieron heparina de bajo peso molecular (HBPM) en comparación con aquéllos que no la recibieron (32,8 y 52,4%, respectivamente).

En este contexto, la International Society of Thrombosis and Haemostasis (ISTH)42 ha propuesto una categorización que identificaría pacientes con una “coagulopatía inducida por sepsis” (SIC). Los pacientes con puntaje SIC ≥ 4, o con DD notablemente elevado, se beneficiarían de tratamiento anticoagulante. Sin embargo, no existe evidencia suficiente para respaldar un tratamiento anticoagulante basado sólo en este puntaje o en un valor umbral de DD, el que no está uniformemente establecido.

  • Profilaxis anticoagulante farmacológica en TODO paciente hospitalizado con COVID-19 que no tenga contraindicación formal para su uso. Si existe contraindicación, debe implementarse profilaxis mecánica mediante compresión neumática intermitente.

  • Utilizar heparinas de bajo peso molecular (HBPM) en pacientes con aclaramiento de creatinina estimado ≥ 30 ml/min, mientras que en aquéllos con aclaramiento de creatinina estimado < 30 mL/min, se recomienda profilaxis anticoagulante con heparina convencional. También se recomienda heparina no fraccionada (HNF) en pacientes con peso > 150 kg o IMC mayor a 40.

  • Dosis estándares: enoxaparina 40 mg/día sc, dalteparina 5.000 U/día sc o HNF 5.000 UI c/8 h sbc.

  • Medir DD al ingreso y en forma seriada para estratificar el riesgo potencial y considerar la toma de imágenes.

    1. En pacientes con DD < 1.000 μg/L al ingreso y sin aumento significativo en seguimiento, debe mantenerse profilaxis con HBPM.

    2. En pacientes con DD < 1.000 μg/L al ingreso, pero que aumenta significativamente durante la hospitalización (> 2.000-4.000 μg/L), considerar imágenes en busca de trombosis venosa profunda (TVP) y/o TEP, especialmente si hay deterioro clínico o aparecen signos sugerentes de congestión venosa o hipercoagulabilidad.

    3. En pacientes con DD elevado al ingreso (2.000-4.000 μg/L), se recomienda repetir a diario y considerar imágenes para detectar o descartar TVP y/o TEP.

  • Actualmente, no existe evidencia que apoye el uso de dosis mayores de tromboprofilaxis, en pacientes con COVID-19. Por lo tanto, se sugiere una evaluación individualizada, teniendo en consideración el riesgo de trombosis y sangrado de cada paciente. Algunos factores a considerar son: PaFi < 300 mmHg, puntaje SIC ≥ 4, DD elevado y alto requerimiento de oxígeno.

  • En pacientes con riesgo intermedio-alto, considerar dosis de enoxaparina 0,5 mg/kg c/12 h o dosis equivalentes de dalteparina subcutánea.

  • Mantener un nivel alto de sospecha de complicación tromboembólica, y realizar pruebas diagnósticas adecuadas (AngioTC de tórax) frente a signos de descompensación del paciente, tales como: deterioro repentino de la oxigenación, disminución súbita de la presión arterial, taquicardia de inicio súbito y persistente sin etiología clara, hemoptisis, sobrecarga ventricular derecha, cambios en el ECG sugerentes de TEP, o síntomas /signos de TVP tales como aumento de volumen, temperatura y/o coloración de extremidades, etc.

  • Si bien el uso de dosis terapéuticas de anticoagulación como prevención primaria no está recomendada, considere el inicio de anticoagulación en pacientes con alta sospecha clínica de complicación tromboembólica (taquicardia o deterioro gasométrico sin causa aparente), en quienes su nivel de inestabilidad impida realizar diagnóstico por imágenes.

  • En caso de tener disponible, considere monitorizar la anticoagulación con niveles de anti-Xa, en pacientes con pesos extremos (< 50 kg o > de 100 kg), y/o disfunción renal aguda que no contraindique el uso de HBPM. La toma de muestra para factor anti-Xa se debe realizar 4 a 6 h posteriores a la administración de la HPBM y el valor objetivo para anticoagulación es de 0,5-1 U/ml para dosificación cada 12 h y 1-1,5 U/ml para dosificación cada 24 h. Los valores para tromboprofilaxis son 0,1-0,25 U/ml.

  • No hay estudios que evalúen la tromboprofilaxis extendida en pacientes con COVID-19. Sin embargo, dada la elevada incidencia de trombosis, frecuente necesidad de UCI, intubación, sedación y ventilación prolongadas, lo que implica des-acondicionamiento y movilidad reducida al alta, se recomienda considerar tromboprofilaxis extendida en pacientes con bajo riesgo de sangrado y factores de riesgo, tanto basales como asociados a la neumonía por SARS-CoV-2 (edad avanzada, cáncer, trombo-embolismo venoso previa, trombofilia, inmovilidad extrema, DD > 2 veces el valor normal; estadía en UCI, VMI), de acuerdo a algún score como el IMPROVE Bleed (IMPROVE score mayor o igual a 4 puntos) (Tabla 3). En este caso, se recomienda el uso de HBPM o anticoagulante de acción directa (DOACs) por un período mínimo de 2 semanas y hasta por 6 semanas en las siguientes dosis:

    • - Rivaroxabán en dosis de 10 mg al día.

    • - Enoxaparina en dosis de 40 mg al día.

Tabla 3 Criterios Neumonía grave IDSA/ATS 

Criterios mayores

  • Insuficiencia respiratoria con necesidad de ventilación mecánica

  • Shock séptico con necesidad de vasopresores

 

Criterios menores

  • Frecuencia respiratoria ≥ 30 respiraciones/min

  • PaO2/FIO2 ≤ 250

  • Infiltrado multilobar

  • Confusión/desorientación

  • Uremia ≥ 20 mg/dl

  • Leucopenia ≤ 4.000 células/µl

  • Trombocitopenia (recuento de plaquetas < 100.000/µl)

  • Hipotermia

  • Hipotensión que requiera resucitación con fluidos enérgica

Neumonía grave: 1 criterio mayor o 3 o más criterios menores

Este tratamiento dependerá de la presencia de factores pro-trombóticos persistentes, debe decidirse caso a caso, y bajo control médico estricto (Tabla 4).

Tabla 4 IMPROVE SCORE para riesgo de tromboembolismo venoso 

Tromboembolismo venoso previo 3
Trombofilia conocida 2
Parálisis extremidades inferiores 2
Cáncer activo 2
Inmovilización > a 7 días 1
Estadía en UCI 1
Edad > 60 años 1

Nivel de riesgo:Score de 0 a 1 bajo riesgoScore 2 a 3 moderado riesgoScore ≥ 4 alto riesgo

Tratamiento farmacológico específico

Medicamentos con acción antiviral

Remdesivir

Es un análogo de nucleótido en investigación con un espectro antiviral amplio. In vitro inhibe todos los coronavirus animales y humanos, incluyendo SARS-CoV-2, y en animales tiene actividad in vivo contra patógenos como MERS-CoV y SARS-CoV-1. Remdesivir recibió la autorización de uso de emergencia por la FDA en mayo 2020, basado en la información de dos ensayos clínicos aleatorizados que compararon el uso de remdesivir por 10 días versus placebo (Wang y cols.47, y ACTT-148). El primer estudio, no demostró beneficio, reclutando sólo a 237 pacientes de la población estimada en su diseño, siendo un estudio de poca potencia47. El segundo estudio48 asignó al azar a 1.063 pacientes y encontró que aquellos que recibieron 10 días de remdesivir tuvieron un tiempo de recuperación 4 días más corto, 11 días para remdesivir vs 15 días en comparación al placebo, sin demostrar beneficios en mortalidad a 14 días. Los datos finales de mortalidad a 29 días fueron publicados en octubre del 2020 estimándose una mortalidad de 11,4 vs 15,2% para remdesivir versus placebo, respectivamente, con un hazard ratio 0,73 (IC 95% 0,52-1,03). Un tercer ensayo clínico aleatorizado (ECA), doble ciego, publicado recientemente por Spinner y cols.49, reclutó a 584 pacientes que fueron aleatorizados 1:1:1 a remdesivir por 10 días (n = 193) o 5 días (n = 191) o un grupo control con atención estándar (n= 200). El criterio de valoración primario original fue la proporción de pacientes dados de alta al día 14, pero el criterio de valoración se cambió al inicio del estudio a una escala ordinal de 7 puntos de estado clínico (rango: muerte = 1 a alta = 7) evaluados el día 11 del estudio. Los outcomes secundarios incluyeron el tiempo hasta la recuperación, el tiempo hasta la mejoría clínica, la duración de la estancia hospitalaria, los eventos adversos y la mortalidad. El estudio de Spinner y cols., informó beneficio con un tratamiento de 5 días, pero, al igual que el estudio de Wang y cols., no informó beneficio alguno con la rama de 10 días que había demostrado ser beneficioso en ACTT-1. Por lo tanto, existen tres ECA en pacientes hospitalizados con diferentes resultados, lo que plantea un cuestionamiento respecto a si estas discrepancias son resultado del diseño de los estudios, incluidas las poblaciones de pacientes, o si en realidad, el fármaco es menos eficaz de lo esperado.

Es plausible que la terapia antiviral sea más eficaz si se inicia precozmente y, por lo tanto, su uso en pacientes con enfermedad moderada es un enfoque razonable. Sin embargo, la gravedad y la duración no son sinónimos: tanto en el estudio de Spinner y cols., como en el ACTT-1, los pacientes informaron una mediana de 9 días de síntomas antes del reclutamiento. El uso de un enfoque de escala ordinal está respaldado por la Organización Mundial de la Salud y es común en los ECA de COVID-19. Sin embargo, esta escala es un outcome recién creado y aún en validación. Por otra parte, aunque algunos pacientes en los diferentes estudios recibieron corticosteroides, no hubo una aleatorización cruzada formal. Spinner y cols. entregan información sobre la potencial eficacia de remdesivir en pacientes con COVID-19 moderado y sugieren un beneficio clínico modesto con un tratamiento de 5 días en comparación con el cuidado estándar, aunque, la importancia clínica de este hallazgo es incierta. Es necesario considerar que el perfil de efectos adversos en los ECA ha llevado a un alto porcentaje de interrupciones de tratamiento (12%)47, y eventos adversos graves grado 3 o 4 en 21 a 28% en la rama de remdesivir47,48. Tanto la población objetivo, la duración óptima del tratamiento, como el efecto sobre los resultados clínicos modestos aún no quedan claros. Por último, es importante disponer de nuevos ECA que valoren el efecto relativo de remdesivir cuando se administra en presencia de dexametasona u otros corticosteroides (Tabla 5).

Tabla 5 Estudios clínicos de remdesivir 

Resumen evidencia in vitro o previa para el uso de remdesivir
Autor País Tipo Comentarios
Wang y cols.50 China Actividad in-vitro Potente actividad contra SARS-CoV-2 con una CE50 a 48 h de 0,77 µM en células Vero E6
       
Sheahan y cols.51 E.U.A. Modelos animales Modelos animales infectados con MERS-CoV. Títulos virales en pulmón y score de lesión pulmonar. Mejor resultado con inicio precoz
       
Midgley y cols.52 E.U.A. Reportes de casos Tres pacientes de origen americano con COVID-19 lo recibieron como uso compasivo con evolución adecuada, aunque sin una relación clara con el medicamento
       
Humeniuk y cols.53 Miami, E.U.A. Voluntarios sanos Se lograron altas concentraciones intracelulares del trifosfato activo (aproximadamente 220 a 370 veces más altas que la CE50 in vitro contra el aislado clínico de SARS-CoV-2) después de la infusión de formulación liofilizada de 75 mg o 150 mg durante 30 min o 2 h
       

CE: concentración efectiva

Estudio País/Hospital Diseño # pacientes Intervención Control Outcome Resultado Valor p o RR o diferencia porcentual
Goldman y cols.54 Multicéntrico ECA, abierto 397 Remdesivir 5 días (n = 200) Remdesivir 10 días (n = 197) Estado clínico día 14 Sin diferencia con curso de 5 o 10 días de remdesivir p = 0,14
Mejoría clínica (mediana en días) 5d: 10 vs 10d: 11 Diferencia: 0,79 (IC95% 0,61-1,01)
                 
Wang y cols.47 China ECA, doble ciego 237 Remdesivir 200 mg día 1, luego 100 mg/día por 9 días (n = 158) Placebo (n = 79) Tiempo mejoría clínica (días) 21 (13-28) RDS vs placebo 23 (15-28) HR 1,23 (IC95%: 0,87-1,75)
                 
Beigel y cols.48 Multicéntrico ECA, doble ciego 1.062 Remdesivir 200 mg día 1, luego 100 mg/día por 9 días (n = 541) Placebo (n = 521) Tiempo de recuperación 11 días (IC95% 9-12) RDS vs 15 (IC95% 13-19) Placebo HR 1,.32 (IC95%: 1,12-1,55), p < 0,001
Mortalidad 14 días 7,1% RDS vs 11,9% placebo HR 0,7 (IC95%: 0,47-1,04)
Eventos adversos 21.1% RDS vs 27% placebo N/D
                 
Grein y cols.55 Multicéntrico Cohorte 53 Remdesivir 200 mg día 1, luego 100 mg/día por 9 días (n = 53) Sin grupo control Mejoría clínica (nº pacientes) 36/53 pacientes (68%) Sin cálculos estadísticos
Mortalidad 14 días VMI 18%, No-VMI 5%
                 
Spinner y cols.49 Multicéntrico ECA, abierto 584 Remdesivir 200 mg día 1, luego 100 mg por 4 días (n = 191) Cuidado estándar (n = 200) Mejoría clínica al día 11 5-días vs cuidado estándar OR 1,65 (1,09-2,48) p = 0,02
Remdesivir 200 mg día 1, luego 100 mg por 9 días (n = 193) 10-días vs cuidado estándar p = 0,018
Efecto adverso 5-días 51% vs 10-días 59% vs 47% cuidado estándar N/A
                 

ECA = ensayo clínico aleatorizado; HR = hazard ratio; IC95% = intervalo de confianza del 95%; N/D = no determinado; OR = odd ratio; RDS = remdesivir; VMI = ventilación mecánica invasiva.

Conclusión: Dada la evidencia actual disponible, se recomienda evaluar individualmente el potencial beneficio del uso de remdesivir -una vez se encuentre disponible- en pacientes con enfermedad grave o moderada, considerando, además, el eventual costo-beneficio de dicha intervención.

Favipiravir

Es un fármaco antiviral de administración oral, inhibidor in vitro de la ARN polimerasa de algunos virus ARN (influenza, hantavirus, norovirus y coronavirus56, aprobado en Japón el año 2014 para uso en influenza resistente a otros antivirales y actualmente ha sido autorizado por Rusia y otros países en pacientes COVID-19, debido a información de su actividad in vitro e in vivo.

Dentro de la información científica disponible destaca un estudio aleatorizado efectuado en China en 29 pacientes COVID-1957, el que no mostró beneficios en la reducción de la carga viral o en el tiempo desde la randomización a la mejoría clínica, comparado con baloxavir y contra tratamiento usual. Otro estudio aleatorizado en pacientes con neumonía por COVID-19 (n = 236)58, logró mayor mejoría clínica a los 7 días que umifenovir (Arbidol) y hubo menor tiempo en resolución de tos y fiebre, aunque sólo en el subgrupo de neumonía moderada. En este estudio destacó un perfil de seguridad con elevación de enzimas hepáticas, síntomas psiquiátricos y afectación gastrointestinal igual en ambos grupos, mientras que en el grupo de favipiravir hubo elevación de ácido úrico de forma más frecuente. Datos preliminares de un estudio aleatorio ruso que probó dos esquemas de dosificación de favipiravir contra tratamiento usual59, mostró una mayor proporción de aclaramiento viral al 5º y 10° día, en comparación al tratamiento usual (aunque sólo significativo para el 5° día), y una mediana de normalización de temperatura alta menor para el antiviral.

Existe discusión de si las dosis utilizadas en los estudios podrían ser insuficientes para lograr los objetivos farmacodinámicos en pacientes críticos60, proponiendo esquemas con dosis más altas a partir de modelaciones farmacocinéticas, aún sin evaluación61.

Además, por tratarse de un medicamento aún sometido a estudios clínicos en esta nueva indicación, recién se está conociendo su perfil de seguridad, y su capacidad de interactuar con otros medicamentos. También se ha observado elevación del ácido úrico y prolongación de QT58,6) y ya han reportado 2 casos de síndrome neuroléptico maligno63 (Tabla 6).

Tabla 6 Estudios clínicos de favipiravir 

Estudio (Link) Lugar Intervención Control Outcome Resultado Valor p o RR
Lou y cols.57 China Pacientes hospitalizados ECA Tratamiento usual: lopinavir/ritonavir o darunavir/cobicistat, arbidol e interferón 1.600 o 2.200 mg/dosis cada 12 h día 1, seguido por 600 mg/dosis cada 8 h hasta como máximo 14 d + tratamiento usual (n = 9) Baloxavir + tratamiento usual (n = 10) vs tratamiento usual (n = 9) Porcentaje con carga viral (–) día 14 FVP 70% vs BAL 77% vs control 100% -
Tiempo desde la randomización a la mejoría (días) FVP 14 vs BAL 14 vs control 15 -
Seguridad Triglicéridos, hepatotoxicidad, rash, diarrea (igual en todos) -
             
Chen y cols.58 China, ECA 1.600 mg/dosis cada 12 h día 1, seguido por 600 mg/dosis cada 12 h día 7- 10 d + tratamiento usual (n = 116) UMI + tratamiento usual (n = 120) Recuperación clínica al 7° día (todos los pacientes) FVP 61,2% vs UMI 51,6% p = 0,1396
Recuperación clínica al 7° día (no UCI- neumonía moderada) FVP 71,4% vs UMI 55,9% p = 0,0199
             
Ivashchenko y cols.59 Rusia, ECA (Preliminar) 1.600 mg/dosis cada 12 h día 1, seguido por 600 mg/dosis cada 12 h día 2- 14 d (n = 20) + 1800 mg/dosis cada 12 h día 1, seguido por 800 mg/dosis cada 12 h día 2- 14 d tratamiento usual (n = 20) Total 40 pacientes Tratamiento usual (n = 20) Aclaramiento viral al día 5 FVP 62,5% vs control 30% p = 0,018
Aclaramiento viral al día 10 (outcome principal) FVP 92,5% vs control 80% p = 0,155
Mediana de normalización de temperatura (< 37°C), días FVP 2 días vs control 4 días p = 0,007
Mejoría de imágenes al día 15 FVP 90% vs control 80% p = 0,283
             

ECA: ensayo controlado aleatorizado. FVP: favipiravir. BAL: baloxavir UMI: umifenovir.

Conclusión: Por lo tanto, la evidencia actual, con pocos estudios publicados y bajo número de pacientes, no permite definir el valor de favipiravir en el tratamiento de pacientes con COVID-19, y no se recomienda por ahora su uso de rutina. Buena parte de los estudios están en desarrollo, pre publicación o corresponden a informes preliminares.

Hidroxicloroquina

Ha sido usada desde hace años como antimalárico y como antiinflamatorio en enfermedades autoinmunes, como lupus eritematoso diseminado y artritis reumatoidea. También es conocida su acción antiviral bloqueando la entrada de muchos virus a la célula, elevando el pH del endosoma, previniendo la fusión y evitando la replicación viral64,65.

Durante los primeros meses de la pandemia se evaluó el efecto de hidroxicloroquina mediante estudios observacionales y algunos ensayos clínicos aleatorizados de poco tamaño muestral6668. Los outcomes fueron diversos, incluyendo mortalidad, progresión a ventilación mecánica, cambios radiológicos, cura virológica, estadía hospitalaria, entre otros. Muchos de estos trabajos, por todas las limitaciones metodológicas impuestas por sus diseños, no permitían establecer beneficio ni riesgo de esta intervención terapéutica, tanto en pacientes hospitalizados como en ambulatorios. Durante julio 2020 han aparecido los resultados de nuevos ensayos clínicos aleatorizados, todos con un tamaño muestral alto. Uno de ellos muestra que hidroxicloroquina como profilaxis post-exposición es igual a placebo en la prevención de la enfermedad69. Otro muestra que, en pacientes ambulatorios con síntomas leves, y duración de síntomas menor a 5 días, no es distinto al placebo en efecto sobre la carga viral, hospitalización o duración de los síntomas70. En el contexto de pacientes hospitalizados y terapias contra SARS-CoV-2 uno de los estudios más importantes ha sido RECOVERY (Randomised Evaluation of COVid-19 theERapY) que, entre varios medicamentos, evaluó hidroxicloroquina contra los cuidados estándar en mortalidad y tiempo de estadía hospitalaria, no encontrando diferencias para estos importantes outcomes71.

En la Tabla 7 se muestran los principales estudios existentes a la fecha:

Tabla 7 Estudios clínicos aleatorizados de hidroxicloroquina 

Estudio (Link) Lugar Intervención Control Outcome Resultado Valor p o RR
Chen y cols.72 China Hospital of Wuhan University Pacientes hospitalizados HCQ 400 mg/día x 5 días + cuidado estándar (n = 31) Cuidado estándar (n = 31) Días de fiebre HCQ 2,2 vs 3,2 control 0,0008
Días de tos HCQ 2,0 vs 3,1 control 0,0016
Cambios radiológicos día 0-6 (absorción neumonía) HCQ 80,6% vs 54,8% control N/D
Progresión de la enfermedad HCQ 0% vs 12,9 control N/D
             
Chen y cols.73 China Shanghai Public Health Clinical Center Pacientes hospitalizados HCQ 400 mg/día x 5 días + cuidado estándar (n = 15) Cuidado estándar (n = 15) Cura virológica día 7 HCQ 86,7% vs 93,3 control p > 0,05
Eventos adversos (diarrea) HCQ 26,7% vs 20% control p > 0,05
Progresión radiológica HCQ 33,3% vs 46,7% control N/D
             
Tang y cols.74 China Multicéntrico Pacientes hospitalizados HCQ 1.200 mg/día por 3 días, luego 800 mg/día (duración total 2 o 3 semanas según severidad) + cuidado estándar (n = 75) Cuidado estándar (n = 75) Cura virológica día 28 HCQ 85,4 % vs 81,3% NS
Mejoría de síntomas día 28 HCQ 59,9% vs 66,6% control NS
Eventos adversos HCQ 30% vs 8,8% control 0,001
             
Skipper y cols.75 E.U.A./Canadá Multicéntrico Pacientes sintomáticos confirmados adultos ambulatorios HCQ 800 mg/día x 1 vez, luego 600 mg a las 6-8 h y luego 600 mg/día x 4 d más (n = 212) Placebo (n = 211) Cambios en una escala visual de síntomas (1-10) 14 días Diferencia -0,27 puntos (IC95%, -0,61 a 0,07 puntos) p = 0,117
Síntomas al día 14 HCQ 24% (49/201) vs 30% (59/194) placebo p = 0,21
Eventos adversos HCQ 43% vs 22% placebo p < 0,001
             
Mitjà y cols.70 España Multicéntrico Pacientes ambulatorios confirmados recientemente (< 5 días síntomas) HCQ 800 mg/día x 1 vez, luego 400 mg/día x 6 d + cuidado estándar (n = 136) Cuidado estándar (n = 157) Reducción de carga viral a 7 días (Log10 copias/mL) HCQ -3,44 vs control -3,37 Diferencia: -0,07 [IC95%: -0,44; 0,29]
Riesgo de hospitalización HCQ 5,9% vs 7,1% control RR 0,75 [IC95% 0,32; 1,77]
             
Boulware y cols.69 E.U.A./Canadá Multicéntrico Prevención Adultos con exposición ocupacional o domiciliaria a caso Dentro de 4 días post-exposición: 800 mg/dosis, luego 600 en 6 a 8 h y luego 600 mg/día x 4 d (n = 414) Dentro de 4 días post-exposición Placebo (n = 407) Nueva enfermedad HCQ 11,8% vs 14,3% placebo Diferencia: -2,4 (IC95% -7-2,2)
             
Abd-Elsalam y cols.76 Egipto Tres centros HCQ 400 mg q 12 h día 1, luego 200 mg cada 12 x 15 d + cuidado estándar (n= 97) Cuidado estándar (n = 197) Mortalidad HCQ 6/97 vs 5/97 control p = 0,77
Progresión a ventilación mecánica HCQ 4/97 vs 5/97 control p = 0,75
             
Kamran y cols.77 Pakistán Un solo centro HCQ 400 mg q 12 h día 1, luego 200 mg cada 12 x 4 d + cuidado estándar (n = 349) Cuidado estándar (n = 151) Progresión de enfermedad HCQ 3,2% vs 3,4% control p =0,865
Negatividad de RPC día 14 HCQ 69,9% vs 72,8% control p = 0,508
             
RECOVERY71 Reino Unido HCQ 800 mg/dosis a hora 0 y 6, 12 h después 400 mg cada 12 h por 9 días más o hasta el alta + cuidado estándar (n = 1.542) Cuidados estándar (n = 3.132) Mortalidad a 28 días HCQ 26,8% vs 25% control RR 1,09 (IC95% 0,96-1,23)
Alta hospitalaria a los 28 días HCQ 60,3% vs 62,8% control RR 0,92 (IC95% 0,85-0,99)

HCQ = hidroxicloroquina; N/D = no determinado; NS = no significativo; RR = riesgo relativo; IC95% = intervalo de confianza del 95%.

Conclusión: Dada la evidencia actual, hidroxicloroquina NO debe ser usada como tratamiento ni prevención de la enfermedad producida por coronavirus SARS-CoV-2.

Combinación hidroxicloroquina y azitromicina

Con respecto al uso combinado de estos dos fármacos, estudios iniciales mostraban nulo efecto de esta asociación67,7881 y en julio 2020 se publicó en la revista New England Journal of Medicine un ensayo clínico aleatorizado que ratificó este hallazgo82 (Tabla 8).

Tabla 8 Estudios clínicos hidroxicloroquina y azitromicina 

Estudio (Link) País/Hospital Intervención Control Outcome Resultado
Cavalcanti y cols.82 Brasil Adultos hospitalizados Leve-moderado 1. CE + HCQ 400 mg q 12 h vo x 7d (n = 221) 2. CE + HCQ 400 mg q 12 h + AZT 500 mg/día vo x 7d (n = 217) Cuidados estándar (n = 227) Empeoramiento en una escala visual de síntomas (1-7) a 15 días HCQ vs CE: OR 1,21 (IC95% 0,69-2,11) HCQ+ AZT vs CE: OR 0,99 (IC95% 0,57-1,73) HCQ+ AZT vs AZT: OR 0,82 (IC95% 0,47-1,43)
Duración de la hospitalización (días) HCQ+ AZT 10,3 vs HCQ 9,6 vs CE 9,5
Uso de ventilación mecánica (%) HCQ +AZT 11% vs HCQ 7,5% vs CE 6,9
Muerte intrahospitalaria HCQ +AZT 2,9% vs HCQ 4,4% vs CE 3,5%
           

AZT = azitromicina; CE = cuidados estándar; HCQ = hidroxicloroquina; OR = odds ratio;

La comparación de cada rama entre sí mostró que no hubo diferencias significativas; vo = vía oral.

Adicionalmente, existen potenciales riesgos electrocardiográficos de la asociación, que han sido revisado por distintos grupos y que demuestran más riesgos que beneficios con esta asociación68.

Conclusión: Dada la evidencia actual, la combinación de hidroxicloroquina más azitromicina NO debe ser usada como tratamiento ni prevención de la enfermedad producida por coronavirus SARS-CoV-2.

Lopinavir/ritonavir

Los inhibidores de proteasa inhiben la replicación viral al actuar a nivel de la proteinasa mayor del coronavirus. Ensayos en animales y humanos han demostrado su efectividad en SARS-CoV-1 y MERS-CoV83,84.

En un estudio aleatorizado en pacientes con neumonía grave por SARS-CoV-2 publicado en el New England Journal of Medicie, el uso de lopinavir/ritonavir asociado a tratamiento de soporte, no se asoció a mejoría clínica o a disminución de mortalidad en pacientes gravemente enfermos85. Posteriormente, el estudio RECOVERY replicó estos hallazgos86 (Tabla 9).

Tabla 9 Estudios clínicos aleatorizados de lopinavir/ritonavir 

Estudio (Link) País/Hospital # pacientes Intervención Control Outcome Resultado Valor p o RR o Dif porcentual
Cao y cols.85 China Jin Yin-Tan Hospital, Wuhan, Hubei Province n = 199 Lopinavir-ritonavir (LPV/r)(400/100 mg) cada 12 h por 14 días (n = 99) Cuidado estándar (n = 100) Tiempo para la recuperación clínica Mediana LPV/r 16 d (13 a 17) vs control 16 d (15 a 18) Hazard ratio: 1,24 (IC95% :0,90 a 1,72)
Mortalidad LPV/r 19,2% vs cuidado estándar 25,0% Diferencia %: -5,8 %; (IC95%: -17,3 a 5,7)
Seguridad Gastrointestinales más frecuentes en LPV/r N/D
               
RECOVERY trial86 E.U.A. Multicéntrico n = 11.800 Lopinavir-ritonavir (LPV/r)(400/100 mg) cada 12 h por 14 días (n = 1.596) Cuidado estándar (n = 3.376) Mortalidad a 28 días 22,1% LPV/r vs cuidado estándar 21,3% RR 1,04 (IC95% 0,91-1,18) p = 0,58

IC95% = intervalo de confianza del 95%; LPV/r = lopinavir/ritonavir; N/D = no determinado; RR = riesgo relativo.

Conclusión: Dada la evidencia actual, lopinavir/ritonavir NO debe ser usada como tratamiento ni prevención de la enfermedad producida por coronavirus SARS-CoV-2.

Interferón

Sin evidencia actual de efectividad en pacientes con COVID-1924.

Ivermectina

Antiparasitario con potente actividad in vitro contra SARS-CoV-287, aunque se ha estimado farmacocinéticamente que las concentraciones necesarias para esta actividad implican dosis excesivamente altas en humanos88. Un estudio no aleatorizado89 comparó la adición de ivermectina a hidroxicloroquina y azitromicina versus HCQ/AZT, mostró una menor longitud de hospitalización en el grupo con ivermectina (7,62 versus 13,22 días; p < 0,001). En otro estudio observacional de 173 pacientes hospitalizados con ivermectina y 107 controles (Estudio ICON: Ivermectin in COvid Nineteen)90 se observó una mortalidad significativamente más baja en el grupo con el antiparasitario (25% versus 15,0%, respectivamente OR 0,52, 95% CI 0,29-0,96), asociación que se mantuvo ajustando por algunas co-variables, siendo más alto su efecto en pacientes ventilados o con mayor necesidad de oxígeno. A pesar de esta evidencia prometedora, los resultados no han sido sometidos a revisión de pares y es necesario contar con más estudios de efectividad y seguridad, sobre todo ECA, para recomendarla como una alternativa válida contra COVID-19.

Conclusión: Por lo tanto, no existe aún evidencia para recomendar su uso.

Inmunoterapia

Tocilizumab

Debido al conocimiento actual de los mecanismos involucrados en la cascada inflamatoria producida por el virus y donde interleuquina-6 (IL-6) circulante podría tener un importante rol91,92, se ha propuesto tocilizumab (un anticuerpo monoclonal IgG1 recombinante humanizado anti receptor de IL-6) como alternativa terapéutica.

Se han publicado varios estudios observacionales que no permiten establecer la eficacia y seguridad de tocilizumab en COVID-199395. A la fecha de la construcción de este protocolo, se publicaron resultados preliminares del ensayo clínico aleatorizado COVACTA96 que comparaba tocilizumab a placebo. Tocilizumab no logró demostrar diferencias en la mejoría clínica en pacientes adultos hospitalizados con neumonía grave (p = 0,36; OR = 1,19 IC95% [0,81; 1,76]. Adicionalmente, no hubo diferencias significativas en el número de días sin ventilador (mediana de 22 días vs 16,5 con placebo, p = 0,3202), aunque sí en la duración de la hospitalización y la estadía en UCI, con una reducción de 8 días y 5,7 días, respectivamente. Respecto a seguridad, a 28 días las tasas de infecciones fueron 38,3% para tocilizumab y 40,6% placebo, y las tasas de infecciones graves fueron 21,0% y 25,9%, respectivamente. Actualmente, están en marcha varios ensayos clínicos aleatorizados como REMDACTA que compara tocilizumab + remdesivir versus remdesivir97 o MARIPOSA98, que estudia dos esquemas de dosificación de tocilizumab, entre otros.

Debido a que COVACTA evaluó los resultados de los pacientes en un día específico y los criterios de inclusión fueron amplios y parecen no estratificar según signos clínicos de hiperinflamación, el estudio podría haber pasado por alto diferencias clínicamente relevantes entre los grupos de pacientes. En el contexto de una tormenta de citoquinas inducida por COVID-19, el tratamiento anti-IL-6 podría ser más útil en una etapa temprana de la enfermedad: después del inicio de la enfermedad grave pero antes de la insuficiencia respiratoria florida. Tocilizumab continúa en evaluación bajo el estudio RECOVERY con más de 850 pacientes enrolados hasta la fecha, esto representa casi el doble de la población reclutada en COVACTA y proporcionará datos críticos para confirmar o refutar los resultados de COVACTA.

Su uso en pacientes graves con neumonía por SARS-CoV-2 grave debe evaluarse caso a caso. Adicionalmente, debe recordarse que su uso está contraindicado en pacientes con: sobreinfección bacteriana, valores de AST/ALT mayores a 10 veces el límite superior de normalidad, neutrófilos menores a 500 céls/mm3, plaquetas menores a 50.000 céls/mm3.

  • Dosis recomendada: 4-8 mg/kg/dosis por 1 vez, si no se observara mejoría (disminución de fiebre y/o PCR, podría repetirse a las 12 h (sin exceder los 800 mg totales) vía endovenosa.

  • Diluir en solución salina fisiológica (NaCl 9‰) y administrar en 1 hora (Tabla 10).

Tabla 10 Estudios de tocilizumab 

Resumen de evidencia actividad in vitro de tocilizumab
Zhang y cols.91 China Revisión Las características clínicas analizadas en estudios publicados muestran que en los pacientes con COVID-19, el recuento de linfocitos se redujo significativamente en pacientes con neumonía, especialmente aquellos con neumonía grave, mientras numerosas citoquinas (como IL-6, IL-10, IL-2 y FNT y IFN-g) se incrementaron significativamente, siendo los niveles de IL-6 y otras citoquinas in vivo las principales causas de la tormenta de citoquinas
Resumen de estudios clínicos aleatorizados con tocilizumab
Estudio (Link) País/Hospital Diseño # pacientes Intervención Control Outcome Resultado valor p o RR
COVACTA Trial96 Multicéntrico RTC, fase III n= 450 TCZ 8 mg/kg, hasta un máximo de 800 mg dosis Placebo Mejoría status clínico a 28 días, por una escala de 1 a 7 OR 1,19 (IC95% 0,81-1,7) p = 0,36
Mortalidad a 28 días 19,7% TCZ vs placebo 19,4% p = 0,941
Tiempo hasta el alta hospitalaria 20 días TCZ vs 28 días placebo p = 0,0370
Duración en UCI 9,8 días TCZ vs 15,5 días placebo p = 0,045
Días sin ventilador 22 días TCZ vs 16,5 días placebo p = 0,3202
Tasas de infecciones a 28 días 38,3% TCZ vs 40,6% placebo N/D
Tasa de infecciones graves 21,0% TCZ vs 25,9% placebo N/D

IC95% = intervalo de confianza del 95%; N/D = no determinado; OR = odds ratio; TCZ = tocilizumab.

Conclusión: Hasta no tener más información, la evidencia no es suficiente para establecer una recomendación a favor o en contra de tocilizumab.

Inmunoglobulina endovenosa

No recomendada de rutina, excepto hipogamaglobulinemia o síndrome inflamatorio multisistémico.

Dosis estándar 1 g/kg/día por 2 días o 0,3-0,5 g/kg/día por 5 días por vía endovenosa.

Plasma de convalecientes

Su mecanismo de acción sería la transferencia de inmunidad pasiva (anticuerpos), en un esfuerzo por restaurar el sistema inmune durante la enfermedad crítica y la neutralización viral por supresión de la viremia.

Actualmente, la evidencia publicada sobre el uso de plasma convaleciente (PC) en pacientes con infección por SARS-CoV-2 es limitada y con un bajo nivel de evidencia99,100. Si bien, su uso en otras enfermedades infecciosas (influenza y ébola) ha tenido resultados mixtos, tres estudios aleatorizados en influenza grave no demostraron beneficios significativos101103.

La FDA tiene regulado el PC como un producto para investigación, sugiriendo como criterios de elegibilidad para estudios clínicos, la enfermedad grave o que ponga en riesgo la vida en forma inmediata. Sin embargo, existe controversia, ya que se ha planteado que su mayor utilidad sería en fases más precoces. Esto sería debido a que el mecanismo de acción más aceptado es la reducción de la viremia. Esto ocurre generalmente en forma natural entre los 10 y 14 días de infección, por lo que, en teoría, administrarlo en etapas precoces, cuando aún hay viremia, maximizaría en teoría su eficacia.

Existe un estudio multicéntrico aleatorizado104, que incluyó 103 pacientes con COVID-19 confirmados, con enfermedad grave o con riesgo vital; 52 pacientes recibieron PC más tratamiento estándar y 51 pacientes sólo tratamiento estándar. Este estudio no mostró una diferencia estadísticamente significativa en el tiempo de mejoría a los 28 días ni en mortalidad. Cabe destacar que este estudio fue terminado tempranamente, debido a la imposibilidad de reclutar más pacientes como consecuencia de la disminución de casos en la zona, y que la mediana de tiempo transcurrido desde el inicio de los síntomas hasta la administración de plasma fue 30 días, siendo la administración en 93% de los casos posterior al día 14 de síntomas.

Recientemente se publicó en Cochrane una revisión sistemática de PC105, la cual concluye resultados inciertos con respecto a efectividad en mortalidad o mejoría clínica.

Por lo tanto, la evidencia actual es aún de baja calidad y queda pendiente determinar la utilidad del plasma administrado en fases más tempranas.

Con respecto a la seguridad, Joyner y cols.106 reportaron 5.000 pacientes con enfermedad grave o con riesgo vital por COVID-19, enrolados en el Expanded Access Program for COVID-19 CP Study de la Food and Drug Administration (FDA) de E.U.A., encontrando menos de 1% de eventos adversos graves durante las primeras 4 h de administración de PC. Se informaron 15 muertes (0,3% de todas las transfusiones) y sólo cuatro de ellas, se consideraron relacionadas. Esto podría indicar que el PC es seguro en el tratamiento de pacientes gravemente enfermos por COVID-19.

Existe una actualización de este estudio, en que se reportan datos de seguridad de 20.000 pacientes sometidos a transfusión de PC (incluidos los 5.000 previos). En este estudio el reporte de eventos adversos serios relacionados a la transfusión de PC continúa siendo menor a 1%.

Conclusión: Por lo tanto, con la evidencia actual no es posible establecer una recomendación a favor o en contra del uso de PC, por falta de estudios que demuestren eficacia. Sin embargo, pareciera ser seguro. Si es usado, idealmente debiera hacerse dentro de un estudio clínico y, eventualmente, dentro de los primeros 7 a 10 días desde el inicio de los síntomas de la enfermedad.

Consideraciones en el escenario de uso de terapias especificas

Frente a la elección de alguna terapia específica, se recomienda fuertemente informar al paciente o familia tanto los potenciales beneficios como riesgos asociados, y obtener el consentimiento para su uso (Tabla 11).

Tabla 11 Resumen de recomendaciones nacionales e internacionales para el tratamiento de COVID-19 en adultos 

  HCQ +/- azitromicina LPV/r Plasma IL-6 Remdesivir (RDV) Terapia anti- trombótica Corticosteroides
IDSA No recomendado Sí, sólo en el contexto de un estudio clínico Sí, sólo en el contexto de un estudio clínico No recomendado Sí, sólo en enfermedad grave* Curso de 5 días de RDV en pacientes con O2 suplementario sin VM o ECMO y 10 días para pacientes en VM o ECMO Sin recomendación Sí, sólo en enfermedad grave*
               
NIH No recomendado en hospitalizados (AI)
Ambulatorio, sólo en el contexto de estudio clínico (AI)
Sí, sólo en el contexto de un estudio clínico Sin información para recomendar a favor o en contra No recomendado, excepto en el contexto clínico (BI)
  1. Ambulatorio u hospitalizado sin soporte de O2: sin información para recomendar a favor o en contra

  2. Hospitalizado con soporte de O2 sin VM, VMNI, o ECMO: a favor de remdesivir con o sin corticosteroides

  3. Hospitalizado con soporte de O2 a través de CNAF o VMNI: a favor de remdesivir con o sin corticosteroides

  4. Hospitalizado en VM o ECMO:remdesivir + dexametasona

Sí, sólo en enfermedad grave*
               
SOCHINF/SER/ SOCHIMI No recomendado No recomendado Sin información para recomendar a favor o en contra, excepto en el contexto de un estudio clínico Sin información para recomendar a favor o en contra Sí, bajo una evaluación individual del potencial costo/beneficio Sí, sólo en enfermedad grave*

*Enfermedad grave: SpO2 ≤ 94% ambiental o que requieran O2 suplementario, VM o ECMO.

Anexo 1. Escala CURB-65

Anexo 2. Criterios de neumonía grave IDSA/ATS

Criterios Mayores

  • Insuficiencia respiratoria con necesidad de ventilación mecánica

  • Shock séptico

Criterios Menores

  • Frecuencia respiratoria ≥ 30 respiraciones/minuto

  • PaO2/FIO2 ≤ 250

  • Infiltrado multilobar

  • Confusión/desorientación

  • Uremia ≥ 20 mg/dl

  • Leucopenia ≤ 4.000 céls/µl

  • Trombocitopenia (recuento de plaquetas < 100.000 céls/µl)

  • Hipotermia

  • Hipotensión arterial que requiera resucitación con fluidos enérgica

Neumonía grave: 1 criterio mayor o 3 o más criterios menores.

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Correspondencia: Jorge Pérez Godoy, jperez@alemana.cl

Ruth Rosales Chacón, ruth.rosales@redsalud.gov.cl

Fernando Bernal Ortiz, fernando.bortiz@gmail.com

Cecilia Luengo Messen, celuengomed@gmail.com

José Miguel Arancibia Henríquez, jmarancibia77@gmail.com

Daniela Pavez Azurmendi, pavezdanita@gmail.com

Claudio González Muñoz, claudio.gonzalezm@redsalud.gov.cl

Francisco Arancibia Hernández, farancibia@torax.cl

Raúl Riquelme Oyarzún, rauloriquelme@gmail.com

Regina Pérez Pérez, rperezp@med.puc.cl

Mirta Acuña Ávila, mirta.i.acuna@gmail.com

Leonardo Chanqueo Cornejo, lchanqueo@gmail.com

Tomás Regueira Heskia, tregueira@gmail.com

Luz María Fuenzalida, luzmafuenzalida@yahoo.com

Rubén Hernández Mazurek, rthernan@uc.cl

Mariana Arias Lucero, mzarias@uc.cl

Paula Impellizzeri Navarro, pfimpell@uc.cl

Cristian Paredes Kunst, clparede@uc.cl

María Eugenia Pinto Claude, mpintoc@hcuch.cl

Un documento similar referido a esta patología en niños se publica en forma paralela.

Estas recomendaciones pueden variar según evolucione nuestro conocimiento acerca de la enfermedad y la situación epidemiológica.

La evidencia actual es limitada y sujeta a cambios y actualizaciones.

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