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Introducción
Clostridioides (previamente Clostridium) difficile (C. difficile) es una bacteria anaerobia, gram positiva, productora de esporas, que puede encontrarse como parte de la microbiota colónica habitual. Ante determinadas circunstancias, como el uso de antimicrobianos que alteran el microambiente intestinal, ciertos factores de virulencia de C. difficile, como la toxina A glucosiltransferasa y toxina B, pueden producir injuria en el epitelio intestinal. Este daño desencadena una respuesta inflamatoria aguda secundaria en la mucosa colónica, con un infiltrado celular de predominio polimorfonuclear neutrófilo, y formación de pseudomembranas. La traducción clínica del cuadro descrito es variable, desde una diarrea leve, hasta casos graves de riesgo vital, tales como la colitis pseudomembranosa y el megacolon tóxico1–4.
Existen múltiples factores de riesgo asociados a infección por C. difficile (ICD), siendo uno de ellos, la edad mayor de 65 años (Tabla 1)5–9. Lessa y cols. reportan una incidencia de ICD ocho veces mayor y una tasa de recurrencia de 3,5 a 10 veces mayor en mayores de 65 años, comparado con una población más joven10. Otros estudios también han confirmado como factor de riesgo de recurrencia la edad, el antecedente de ICD el año previo, entre otros11. El reporte nacional de estadísticas vitales de los CDC señala que más de 90% de la mortalidad relacionada a ICD ocurre en mayores de 65 años12. Un estudio reciente confirma que la edad mayor de 65 años así como también, la presencia de co-morbilidades serían factores de riesgo de mortalidad asociada a la ICD13.
Tabla 1 Factores de riesgo asociados a infección por Clostridioides difficile (ICD)5–9
En contexto de la disminución de la respuesta a la terapia antimicrobiana en ICD recurrente, y a la marcada alteración de la microbiota colónica posterior al uso de antibacterianos, es que se plantea el uso del trasplante de microbiota fecal (TMF) desde un donante sano, como alternativa terapéutica, en pacientes que presentan un segundo episodio de recurrencia de ICD14.
El primer TMF fue realizado el año 1958 por Eiseman y cols., mediante una infusión de materia fecal por enema en cuatro pacientes que presentaron un cuadro de diarrea fulminante asociada a antibacterianos15. Posteriormente diferentes estudios han confirmado su efectividad con tasas de respuesta entre 81-100%16–21. Pese a ello, solo algunos estudios han confirmado que esta estrategia terapéutica puede ser utilizada en pacientes mayores de 65 años manteniendo tasas de respuesta adecuadas22,23. Recientemente, dos series nacionales han demostrado la efectividad del TMF; sin embargo, en ambos estudios solo se incluyó un paciente mayor de 65 años, con un seguimiento máximo de siete meses24,25.
En contexto del aumento de la población adulta mayor y de la mayor frecuencia de ICD en pacientes sobre 65 años, se presentan a continuación dos casos clínicos en pacientes octogenarios que en contexto de una ICD recurrente, fueron manejados de manera exitosa con el TMF.
Casos clínicos
Caso 1
Mujer de 82 años, con antecedentes de un carcinoma basocelular y una sinusitis aguda tratada con moxifloxacina por siete días. Quince días post-tratamiento antimicrobiano inició un cuadro de diarrea con reacción en cadena de la polimerasa (RPC), Genexpert®, que detectó C. difficile, siendo tratada con metronidazol 500 mg cada 8 h por 14 días. A los siete días de haber completado el tratamiento, la paciente presentó una recaída clínica con detección de CD por RPC y toxina, iniciándose terapia con vancomicina vía oral 125 mg cada 6 h por 14 días, con posterior retiro progresivo escalonado del antibacteriano. A los cinco días de su término presentó un nuevo cuadro de deposiciones líquidas, fiebre y distensión abdominal con un estudio de toxina y RPC positivo a C. difficile. En el contexto de una segunda recurrencia, se decidió realizar un TMF cuyo donante fue la hija de la paciente. El procedimiento se realizó vía colonoscópica con 150 g de heces/500 cc solución fisiológica al 0,9%. La solución se instiló desde el íleon terminal hasta el colon descendente proximal. La evolución posterior al TMF fue favorable, manteniéndose asintomática después de 24 meses del procedimiento.
Caso 2
Mujer de 81 años, con antecedente de episodios de diverticulitis recurrente. Inició un cuadro de dolor abdominal en la fosa ilíaca izquierda, diagnosticándose una diverticulitis aguda no complicada del sigmoides, por lo que recibió terapia con ciprofloxacina por ocho días sin respuesta, y luego ceftriaxona y metronidazol intravenoso por 14 días. En contexto de la persistencia de dolor en fosa ilíaca izquierda, y presencia de deformación a nivel del sigmoides secundaria a múltiples recurrencias de diverticulitis, se decidió realizar una sigmoidectomía. A las 48 h de la cirugía, la paciente inició un cuadro de deposiciones líquidas abundantes. El estudio detectó C. difficile por técnica de RPC, por lo que inició terapia con metronidazol 500 mg tres veces al día por 10 días con una respuesta parcial, disminuyendo la frecuencia defecatoria de 20 a seis episodios diarios manteniendo el compromiso del estado general, por lo que se decidió realizar un cambio de estrategia terapéutica a vancomicina 125 mg cuatro veces al día vía oral, con retiro progresivo (seis semanas). Tras cinco días de concluida la terapia, la paciente inició nuevamente deposiciones líquidas con frecuencia de hasta 25 episodios al día, con detección de C. difficile por estudio de toxina y RPC, iniciándose nuevamente vancomicina en un esquema de retiro progresivo, asociado a rifaximina por 20 días, con respuesta favorable. Sin embargo, nuevamente a los 10 días de completado el tratamiento aumentó la frecuencia defecatoria, nuevamente con una RPC positiva para C. difficile. En el contexto de una segunda recurrencia se realizó un TMF, cuyo donante fue su hijo. El procedimiento se realizó vía colonoscópica con 73 g de heces/350 cc solución fisiológica al 0,9%. La solución se instiló desde el íleon terminal hasta el colon descendente proximal. La evolución posterior al TMF ha sido favorable, manteniéndose asintomática después de 10 meses del procedimiento.
Discusión
Si bien, cada vez existen más publicaciones respecto de la efectividad del TMF en el tratamiento de la recurrencia por C. difficile, aun existen pocos reportes de su uso en pacientes adultos mayores. Uno de los estudios iniciales que comparó la administración de materia fecal vía nasoenteral vs. 14 días de vancomicina, demostró una mejoría en 94% vs. 31% de los pacientes, respectivamente16. Otro estudio aleatorizó a 39 pacientes a TMF (n = 20) o vancomicina (n = 19), realizando la administración vía colonoscópica, obteniendo una resolución sintomática en 90% de los pacientes con TMF, vs. 26% en el grupo que recibió vancomicina17. Ambos estudios fueron realizados en pacientes mayores de 70 años.
Recientemente, un estudio prospectivo de cohorte observacional siguió a 34 pacientes mayores de 60 años con ICD recurrente o con falta de respuesta a la terapia antimicrobiana. De los pacientes incluidos, 23 (68%) fueron tratados con vancomicina y 11 (32%) recibieron TMF. La edad promedio fue de 82 años (R = 60-94 años), con 28 pacientes (82%) mayores de 75 años. Al tercer día de tratamiento, se evidenció una mejor respuesta clínica en el grupo TMF vs control (90 vs 39%; p = 0,006), aunque sin diferencias en la estadía hospitalaria. En el sub-análisis del grupo de pacientes mayores de 75 años (ocho en el grupo TMF y 19 en el grupo control), se observó que los del grupo TMF tuvieron un mejor resultado clínico al tercer día de tratamiento (86% vs 42%; p = 0,048) y mayor sobrevida a mediano plazo (12 vs tres meses; p = 0,031)22.
Otro estudio prospectivo observacional en 29 pacientes, 23 mujeres y 6 varones, con edad promedio de 80 años (R = 70-91 años), todos asociados a uso previo de antibacterianos, fueron sometidos a TMF vía yeyunal y colónica combinadas, tras falla a tres o más esquemas antimicrobianos. El tiempo medio transcurrido para la resolución de los síntomas digestivos (dolor abdominal, distensión y diarrea) fue de cuatro días (R = 1-10 días), todos los pacientes tuvieron una regresión parcial de los síntomas. Al momento de completar el período de seguimiento (25,4 ± 12,8 meses), ningún paciente presentó recurrencia de la ICD. Otro hallazgo interesante, fue el análisis genómico que sugirió que la diversidad global de la microbiota fecal aumentó considerablemente posterior al TMF, con una disminución del filum Proteobacteria23.
Estudios realizados por Youngster y cols. utilizando el TMF por medio de cápsulas congeladas en pacientes con cuadros recurrentes o refractarios de ICD, han obtenido buenos resultados, alcanzando tasas de respuesta sobre 80% tras un primer tratamiento con TMF, y hasta 90% tras un segundo curso terapéutico19,26,27.
La población adulta mayor es de especial interés, dado que se asocia a una mayor susceptibilidad de presentar una ICD y recurrencias. Factores como la presencia de una inmunidad alterada (disminución del número y función de los linfocitos T y B), co-morbilidad, malnutrición, y polifarmacia, con el uso a veces excesivo de antibacterianos e inhibidores de la bomba de protones, han sido asociado a este mayor riesgo.28–32. Otro factor, son los cambios en la microbiota fecal asociados a la edad, lo cual podría predisponer a este grupo a un mayor riesgo de ICD y una evolución más desfavorable33.
Algunos estudios han señalado que pacientes adultos mayores institucionalizados o con antecedentes de ICD, presentan una disminución de bifidobacterias en su microbiota fecal, a diferencia de aquellos adultos mayores sanos o población menor de 65 años34–36. Así mismo, los pacientes mayores de 60 años presentarían una disminución de la abundancia relativa del filum Actinobacteria, y de la diversidad de la flora comensal anaerobia como Bacteroides y bifidobacterias, y cambio de la microbiota dominante (> 109 unidades formadoras de colonias (UFC)/g) por Firmicutes y Bacteroidetes37–40.
Dada la importancia del tipo de microbiota, la identificación de un donante fecal sano es el paso inicial esencial para obtener un TMF exitoso. Dentro de las características que se requieren cumplir para calificar como donante sano, están el tener ≥ 18 y ≤ 60 años, con un índice de masa corporal entre ≥ 18 y ≤ 30 kg/m2.41,42. Además, el donante debe ser estudiado ampliamente, descartando factores de riesgo y enfermedades infecciosas. En nuestros dos pacientes, se cumplieron las recomendaciones mencionadas en diferentes publicaciones15,24,42.
En los casos clínicos expuestos, ambas pacientes fueron octogenarias con cuadros recurrentes de ICD, uno moderado y el otro grave, que lograron un tratamiento efectivo con TMF, sin nuevos episodios de recurrencia a la fecha. En ambas pacientes el donante fue un familiar directo (hijo), y el método utilizado fue la colonoscopía, sin presentar eventos adversos asociados al procedimiento. Al igual que otras series nacionales en TMF, la evolución post-TMF en pacientes mayores de 75 años fue favorable, manteniéndose libre de recurrencias durante un mayor período de seguimiento (10 y 24 meses; respectivamente)24,25.
