Introducción

El virus de inmunodeficiencia humana (VIH) se considera un virus neurotrópico que afecta el sistema nervioso central (SNC) en etapas tempranas de la infección¹. La terapia anti-retroviral (TARV) ha demostrado un gran impacto, reduciendo la carga viral (CV) tanto en plasma como en líquido cefalorraquídeo (LCR), logrando niveles indetectables.

La detección de material genético (ARN viral) en LCR en pacientes en TARV con CV de VIH en plasma indetectable se ha denominado escape (blips) viral. Estos escapes pueden ser asintomáticos, similares a los blips plasmáticos, o asociados a sintomatología neurológica².

Presentamos el caso clínico de un paciente con infección por VIH con TARV que desarrolló un compromiso del SNC, evidenciando una discordancia entre la CV de LCR y plasma.

Caso clínico

Varón de 36 años de edad, sin antecedentes mórbidos de relevancia. Dentro de sus hábitos destacaba un tabaquismo suspendido, sin consumo de alcohol y drogas. Había sido diagnosticado con una infección por VIH en etapa SIDA por un cuadro de tres meses de evolución de fiebre asociada a tos, sudoración nocturna, compromiso del estado general, baja de peso y diarrea. Al momento del diagnóstico tenía un recuento de linfocitos CD4 132 céls/mm³ y una CV de 3.523.602 copias/ml log 6,55 (rango intervalo cuantitativo lineal: 40 a 10.000.000 copias/ml de plasma, método ABBOTT Real Time HIV-1).

El antígeno HLA-B *5701 y el estudio de co-infecciones (HBsAg, serología para VHC y toxoplasmosis) fue negativo y VDRL no reactivo. Los hemocultivos automatizados y las baciloscopias de expectoración también resultaron negativos; la radiografía de tórax y fondo de ojo fueron normales. La tomografía computarizada (TC) de tórax, abdomen y pelvis evidenció un extenso conglomerado de adenopatías retroperitoneales y mesentéricas, algunas de ellas con centro hipodenso. Se realizó una biopsia por cirugía laparoscópica, obteniendo baciloscopias de líquido peritoneal positivas para bacilos ácido-alcohol resistentes (BAAR); el cultivo de Koch fue positivo para Mycobacterium tuberculosis complex, no siendo posible realizar el estudio de susceptibilidad.

La histopatología de un linfonodo retroperitoneal, tejido hepático y médula ósea fueron compatibles con una tuberculosis, con la tinción de Ziehl Neelsen de todas las muestras positivas para BAAR.

Con el resultado de las baciloscopias positivas se inició terapia anti-tuberculosa diaria con isoniazida, rifampicina, etambutol y moxifloxacina, ajustada por insuficiencia renal. Estando en fase trisemanal del tratamiento anti-tuberculoso, inició TARV con tenofovir/emtricitabina y raltegravir (Score CPE - Central Nervous System Penetration-effectiveness o efectividad de penetración en el SNC de anti-retrovirales = 7 puntos).

Durante su seguimiento, al mes de inicio de TARV, destacó un recuento de linfocitos CD4 78 céls/mm³ y CV 305.702 copias/ml log 5,49. Se sospechó una falla virológica por lo que se solicitó una genotipificación estándar (Gag-Pol por método ViroSeq^® VIH-1), genotipo de integrasa y tropismo viral (por RPC y secuenciación) (Tabla 1). Con este resultado y estando con rifampicina, como parte de la terapia anti-tuberculosa, se cambió TARV a tenofovir, maraviroc y etravirina (Score CPE = 6 puntos).

Se hospitalizó por persistir con fiebre, cefalea y baja de peso; se controló una TC tórax, abdomen y pelvis que no demostró cambios en las adenopatías mediastínicas, retroperitoneales y perihiliares. Estando internado presentó una convulsión tónico-clónica generalizada. Se realizó una TC cerebral que informó un edema vasogénico y calcificaciones que podrían ser lesiones antiguas o tuberculomas. Se realizó una punción lumbar que dio salida a LCR turbio, con 1.280 leucocitos/mm³, 67% de PMN, proteínas 12,4 g/l, glucosa 52 mg/dl y ADA (adenosin deaminasa) 18,6 U/l (valor normal: 7 U/l) . La tinción de Gram, cultivo corriente, baciloscopias y RPC TBC GeneXpert de LCR fueron negativos. El cultivo de Koch fue negativo a los 60 días.

Por sospecha de una tuberculosis meníngea se reinició fase diaria de tratamiento, agregándose estreptomicina. Al alta hospitalaria completó 50 dosis diarias de isoniazida, rifampicina, etambutol, estreptomicina y moxifloxacina. Posteriormente, estando en fase trisemanal de terapia antituberculosa, por alteración de pruebas hepáticas, se suspendió rifampicina, manteniéndose con isoniazida, etambutol y moxifloxacina.

Se realizó una RM cerebral que evidenció múltiples focos de realce leptomeníngeo, nodulares y lineales, de distribución aleatoria fronto-parieto-temporal, sin efecto de masa, de tipo inflamatorio-infeccioso granulomatoso.

Clínicamente el paciente persistió con crisis convulsivas y cefalea. A los cinco meses del inicio de la TARV ajustada según el genotipo, se realizó un nuevo estudio de LCR, destacando una hipoglucorraquia 29 mg/dl, tinta china y látex Cryptococcus negativos. Cultivo corriente, cultivo de hongos, baciloscopias, GeneXpert MTB, RPC VEB y JC fueron negativos. Se cuantificó la CV de VIH en LCR que resultó en 983.580 copias/ml log 5,99 (método ABBOTT Real Time HIV-1, 600 μL LCR) y se estudió el genotipo del virus en LCR (Laboratorio de Biología Molecular de Hospital Lucio Córdova, por método ViroSeq^® VIH–1). Este demostró nuevas mutaciones comparado con el estudio plasmático previo (Tabla 2). Se modificó la TARV a tenofovir, zidovudina y darunavir/ritonavir (Score CPE = 8 puntos).

En el seguimiento el paciente completó terapia antituberculosa. La CV plasmática descendió de forma progresiva (Tabla 3) hasta ser indetectable, asociado a un aumento del recuento de linfocitos CD4 a 325 céls/mm³. Presentó mejoría del punto de vista neurológico, con ausencia de cefalea y convulsiones. Se controló un nueva muestra de LCR que mostró una mejoría en los parámetros citoquímicos: glucosa 45 mg/dl, proteínas 1,62 g/L, ADA 3,2 U/L y CV indetectable.

Discusión

La prevalencia del compromiso neurológico en pacientes con infección por VIH se ha estimado entre 39 y 70%, siendo su manifestación inicial en 10% de los casos¹.

El VIH ingresa al SNC por vía hematógena a través de monocitos y linfocitos³; estos monocitos-macrófagos expresan moléculas neurotóxicas y citocinas proinflamatorias, que a su vez activan astrocitos y otras células. Esta activación celular y el proceso inflamatorio asociado, aumenta la permeabilidad de la membrana hemato-encefálica, con el consiguiente aumento en la llegada de monocitos y linfocitos infectados. Asimismo, existe una infección de células progenitoras neuronales, las cuales tendrían un rol importante como reservorio viral y en la formación de un compartimento separado en el SNC^4,5.

Dentro de las manifestaciones clínicas de la afectación del SNC, existen complicaciones primarias, como trastornos neuroconductuales y deterioro neurocognitivo asociado a VIH (HAND, por su sigla en inglés) y complicaciones secundarias asociados al inmunocompromiso, principalmente infecciones oportunistas y neoplasias¹.

El SNC, al actuar como reservorio del VIH, permite su replicación a pesar de la supresión viral plasmática, escapando al control anti-retroviral y facilitando el desarrollo de resistencia⁶.

La presencia de ARN viral de VIH en el LCR podría provenir desde el espacio perivascular o de las células infectadas en las meninges (por la baja penetración de los anti-retrovirales, por ejemplo) o bien originarse en el plasma y atravesar el plexo coroideo durante la producción de LCR⁷.

Se ha denominado discordancia entre plasma y LCR cuando existen diferencias entre los niveles de ARN viral de VIH entre estos compartimentos; cuando es mayor en LCR, puede resultar en la detección de variantes VIH resistentes a fármacos⁸. En la mayoría de los estudios se considera que existe una discordancia en los niveles de CV si es 0,5 log mayor en el LCR que en el plasma^8,9.

La cuantificación del ARN de VIH en líquido LCR se ha realizado en el contexto de pacientes asintomáticos en TARV con CV plasmática indetectable, para determinar si existen escapes o blips en el SNC^8,10–12; en pacientes con viremia de bajo nivel, en los cuales es complejo amplificar y genotipicar el virus⁹, y en pacientes con manifestaciones neurológicas¹³.

En pacientes en TARV sin síntomas neurológicos, Edén y cols. demostraron que 10% de los pacientes presentó ARN de VIH detectable en LCR (7 de 69 pacientes) con una CV media de 121 copias/ml (rango: 54-213)⁸. Otro estudio del mismo autor, también en pacientes asintomáticos en TARV, detectó ARN viral en LCR en 36% de ellos, con una media de 50 copias/ml; cuando se estudió ARN viral plasmático, 42 pacientes (52%) tuvieron ≥1 blips viral con una media de 44 copias/ml, seis tuvieron un blips plasmático y en LCR simultáneo y uno tuvo dos blips simultáneos¹⁰. Anderson y cols. demostraron en 220 pacientes asintomáticos, 12,7% de discordancia entre CV en plasma y LCR¹², utilizando detección de CV tan baja como una copia/ml.

Estos hallazgos demuestran que no es infrecuente encontrar CV detectables en rangos bajos en LCR en pacientes asintomáticos, con CV suprimida en plasma.

En pacientes con ARN de VIH detectable en LCR, existiría una inmunoactivación local, evidenciada por niveles de neopterina, marcador de activación macrofágica, elevados¹¹.

Un estudio, en pacientes con viremia de bajo nivel y asintomáticos del punto de vista neurológico, comparó la CV de LCR de 40 pacientes con controles. Se encontró discordancia entre el LCR y plasma en 18% de pacientes (7 de 40). En el grupo control, de los que tenían CV en plasma suprimida, ninguno tuvo discordancia (0 de 43 pacientes)⁹. Al realizar la genotipificación viral, se demostraron mutaciones que conferían resistencia a la TARV, llevando a un cambio de la TARV en cinco pacientes.

Por último, en un estudio de 11 pacientes con síntomas neurológicos (que consideró discordancia a CV en LCR > 1 log que en plasma o CV en LCR > 200 y CV plasmática < 50 copias/ml), en ocho se logró realizar genotipificación en LCR, de los cuales siete tenían mutaciones. La TARV fue modificada en 10 pacientes; todos con mejoría clínica a las cuatro semanas¹³.

En una revisión sistemática de pacientes con medición de CV en plasma y LCR, en la cual se consideró discordante una diferencia de 0,5 log, se demostró que el SNC actuaría como un compartimento separado, ya que se evidenció discordancia en la CV, en la presencia de mutaciones y en uso de co-receptores¹⁴.

En nuestro paciente, la medición de la CV de VIH en plasma fue 7 días previos a la CV de VIH en LCR. Pese a que no fueron simultáneas, hubo discordancia entre la CV plasmática (180.000 copias/ml, log 5,26) y la del LCR (983.000 copias/ml, log 5,99) con una diferencia de 0,73 log. Por este motivo, se realizó una genotipificación viral en el LCR que reveló nuevas mutaciones, lo que, sumado a la suspensión de rifampicina -por toxicidadpermitió optimizar el esquema anti-retroviral con una terapia más robusta que incluyó inhibidores de proteasa con potenciador.

El desarrollo de resistencia evidenciada en el estudio ulterior en LCR, podría haberse desarrollado en plasma –el paciente tenía el antecedente de mutaciones como la M184V y otras– o bien, ser atribuidas a una replicación autónoma con una evolución de resistencia independiente en el LCR. También pudiese ser explicado por la pobre penetración de los fármacos anti-retrovirales en el LCR, resultando en bajas concentraciones de las mismas.

Según el score de efectividad de penetración de los fármacos en el SNC¹⁵, estableciendo como punto de corte para definir alta penetración ≥ 6 puntos, los esquemas anti-retrovirales de nuestro paciente siempre estuvieron sobre ese límite. Sin embargo, existen otros estudios que no han encontrado la misma correlación de penetración de los anti-retrovirales con la CV en LCR^13,16.

La evolución posterior de nuestro paciente fue favorable, presentando CVs tanto en plasma como en LCR indetectables; el nuevo régimen de terapia anti-retroviral, que proporciona un CPE en el SNC de 8 puntos, pudiese haber jugado un rol en lograr una supresión de la CV en LCR; sin embargo, no se contó con la genotipificación simultánea en plasma para corroborar esta hipótesis.

El compromiso neurológico del paciente también pudo corresponder a una manifestación del síndrome inflamatorio de reconstitución inmune (SIRI)¹⁷ posterior al inicio de la TARV, apoyado por una ADA alta que hizo sospechar una TBC del SNC. Por este motivo se utilizaron corticoesteroides y se optimizó el esquema anti-tuberculoso; sin embargo, debido a la persistencia de los síntomas neurológicos y al LCR alterado, se decidió cuantificar la CV en LCR.

Si bien la técnica utilizada para la medición de CV (Abbott RealTime HIV-1) está validada sólo para el plasma, se ha reportado su uso en LCR en otros estudios publicados^8,18.

A propósito del caso clínico expuesto, nos parece que la determinación de CV en LCR es una herramienta útil para confirmar el compromiso neurológico por VIH, en pacientes en TARV con respuesta adecuada de CV en plasma, habiendo descartado la co-infección por otros agentes; también podría ser considerada en pacientes con terapias de rescate por falla virológica con supresión parcial, pese a la TARV optimizada según el genotipo y adherencia adecuada.