Introducción

El cáncer infantil tiene una incidencia mundial de 100 a 150 casos por cada millón de niños y sólo representa 0,5-3% de las neoplasias malignas en el mundo¹. Según el reporte de GLOBOCAN, (sobre incidencia, prevalencia y mortalidad estimada de cáncer mundial), en el año 2012 se presentaron 163.284 casos nuevos de cáncer en niños entre los 0 y 14 años, lo que equivale al 1% del total de casos. Los tumores más frecuentes en la edad pediátrica fueron en primer lugar las leucemias, luego los tumores del sistema nervioso central (SNC) y en tercer lugar los linfomas no Hodgkin².

Según un estudio realizado desde 2009 al 2013 en Cali, Colombia, se observaron 350 casos nuevos de cáncer infantil. Las leucemias tuvieron una incidencia de 44 casos por millón en los menores de 15 años, seguido por los tumores del SNC, con 22 casos por millón y los linfomas con una tasa de incidencia de 15 casos por millón. El linfoma Burkitt fue el menos común de los observados, representando el 3,7%, con una incidencia de 4 casos por millón³.

El linfoma de Burkitt usualmente ocurre en la segunda década de la vida y es poco frecuente en menores de tres años⁴. A diferencia del adulto, los niños típicamente tienen una enfermedad extranodal con afectación del tracto gastrointestinal, mediastino, cabeza y cuello⁴. Las inmunodeficiencias tanto congénitas como adquiridas (VIH o postrasplante) aumentan el riesgo de linfomas no Hodgkin; y también se ha descrito su asociación con el virus de Epstein Barr (VEB)⁵.

Existen diferentes formas de cáncer asociadas a la infección por VIH, especialmente en pacientes que no reciben terapia antirretroviral (TARV) y en estados avanzados de inmunosupresión⁶. Esta asociación es infrecuente en niños⁷, por lo que la evidencia científica sobre su tratamiento es escasa. Adicionalmente, los medicamentos antirretrovirales y quimioterapéuticos tienen importantes interacciones medicamentosas y baja disponibilidad en presentaciones orales adecuadas para este grupo de edad, lo que hace especialmente difícil escoger la terapia más adecuada. Por estas razones, presentamos este caso clínico.

Caso clínico

Escolar de 9 años, de sexo masculino, con historia de tres semanas de evolución de epistaxis nasal izquierda no asociada a trauma, acompañada de edema, eritema, y dolor en la zona palpebral izquierda. Recibió tratamiento con ampicilina/sulbactam por sospecha de una celulitis periorbitaria preseptal sin presentar mejoría. Se realizó una tomografía computarizada (TC) de senos paranasales que mostró una lesión expansiva obstructiva que comprometía el seno maxilar izquierdo, por lo que fue trasladado para evaluación oncológica. El paciente presentaba pérdida de peso y malestar general de un mes de duración. Tenía antecedente de episodios recurrentes de otitis media supurativa y un episodio de infección del tracto urinario. La madre había fallecido tres años antes, por una causa desconocida al momento de la admisión del niño. El examen físico revelaba buen estado general, sin déficit nutricional. En la hemicara izquierda tenía edema de tejidos blandos y protrusión del arco cigomático, con evidencia de una masa en la fosa nasal que la ocupaba en su totalidad y con estigmas de sangrado. Además, tenía adenopatías blandas y móviles ubicadas en la región cervical, submaxilar, axilar izquierda e inguinal bilateral. En el abdomen presentaba una masa dura de aproximadamente ocho centímetros de bordes definidos desde el epigastrio hasta mesogastrio, con extensión hasta el hipocondrio izquierdo. Entre los exámenes de laboratorio presentaba una hemoglobina de 8,2 g/dl, leucocitos de 5.700/mm³, plaquetas 591.000/mm³, proteína C reactiva de 14 mg/dl (VN menor de 1), LDH de 1292 U/L (VN menor de 200). Se realizó una resonancia magnética (RM) de cráneo que confirmó la presencia de una masa maxilar izquierda (Figura 1a) y una lesión temporo-parietal extradural derecha (Figura 1b). La TC de abdomen localizó la masa en el estómago, sin compromiso de otros órganos abdominales. (Figura 1c). La TC de tórax mostró adenopatías axilares y pectorales. La ecocardiografía fue normal. Se realizó una biopsia de la lesión maxilar y extradural. La histopatología e inmunohistoquímica confirmaron una lesión linfoproliferativa de células B compatible con un linfoma no Hodgkin tipo Burkitt. La médula ósea y el LCR fueron negativos para malignidad. Dentro del tamizaje de enfermedades infecciosas (VIH, hepatitis virales A, B y C, CMV, VEB, virus herpes simplex, sífilis, toxoplasmosis) previo al inicio de quimioterapia, la prueba presuntiva para VIH resultó positiva (ELISA de cuarta generación). El diagnóstico se confirmó con una carga viral (ARN RPC) de 169.000 copias (log 5,2) y un recuento de linfocitos T CD4+ de 81 cél/mm³ compatible con estadio 3 de la infección. Se realizaron estudios adicionales para buscar infecciones oportunistas (antígeno para Cryptococcus neoformans en sangre y LCR, tuberculina, RPC para M. tuberculosis en tejidos, cultivos para aerobios, hongos y micobacterias en sangre y tejido, serología para hongos (histoplasmosis, paracoccidiomicosis, aspergilosis), los cuales fueron todos negativos. Se inició TARV con raltegravir y tenofovir/emtricitabina para disminuir posibles interacciones medicamentosas con la quimioterapia. Además, recibió profilaxis primaria para Pneumocystis jirovecii y Mycobacterium avium complex (MAC) con cotrimoxazol y azitromicina, respectivamente, además de profilaxis antifúngica con fluconazol durante los episodios de neutropenia secundaria. Una semana después se inició la quimioterapia con el protocolo LNH - B ACHOP 2007⁴.

Figura 1 a: RM de senos paranasales: masa de bordes mal definidos con realce heterogéneo que compromete el seno maxilar izquierdo (flecha azul) y las celdillas etmoidales ipsilaterales, disrupción ósea generalizada. Órbitas con disrupción de la tabla interna izquierda; b: RM cerebral: lesión expansiva extra-axial temporoparietal derecha con compromiso leptomeníngeo (flecha azul); c: Lesiones sólidas hipodensas en hígado, localizadas en los segmentos IV y III, la mayor de 10 mm. Masa de 66 x 43 cm que corresponde a gran engrosamiento de toda la pared gástrica y masas confluentes anteriores al bazo y perigástricas (flecha azul). 

Ambos tratamientos fueron bien tolerados y rápidamente las lesiones comenzaron a disminuir de tamaño. A las cuatro semanas de terapia el niño tenía carga viral indetectable. Finalizó la quimioterapia a los seis meses. Durante el primer año después del diagnóstico y hasta la fecha, la carga viral se ha mantenido indetectable y los linfocitos CD4 se mantienen en niveles sobre 100 cél/mm³. El paciente no ha presentado complicaciones infecciosas ni no infecciosas relacionadas con el VIH o la quimioterapia. Al re-interrogar a la familia luego de conocer el diagnóstico en el paciente, ellos afirmaron que la mamá había fallecido de SIDA y una infección desconocida. No fue posible tener acceso a los registros médicos de la madre, por lo que no fue posible documentar la forma como se hizo el diagnóstico y la causa exacta de muerte.

Discusión

El presente caso ilustra una forma inusual de presentación de la infección por VIH en niños. Las manifestaciones clínicas en los niños con infección por VIH de transmisión perinatal, pueden ser de inicio precoz o tardío; de éstas, las más comunes son las infecciones bacterianas, la neumonía intersticial linfoidea, la hipertrofia parotídea, entre otras, con una edad media de presentación a los tres años⁸. Las enfermedades neoplásicas infantiles asociadas a la infección por VIH son infrecuentes y de presentación tardía⁷. Tienen una incidencia global aproximada del 2,5%⁹ similar a la reportada por Villarroel y cols. en Chile⁶ y a la reportada por Chen y cols. en Taiwán, con una incidencia de 3%¹⁰. En Colombia se encontró únicamente un reporte de un paciente similar al nuestro¹¹. Estas son aún más infrecuentes desde que se introdujo la TARV de alta eficacia de forma temprana en el tratamiento del VIH en niños^12,13. El cáncer infantil es considerado una entidad definitoria del SIDA, y habitualmente ocurre en estadios avanzados de inmunosupresión. Los más frecuentes son los linfomas, principalmente del tipo no Hodgkin y de éstos, el linfoma de Burkitt, que se relaciona además con la infección por VEB¹⁴, seguidos del sarcoma de Kaposi y los tumores del músculo liso (leiomiosarcomas)^15,16.

La mayor susceptibilidad para el desarrollo de cáncer se explica por la activación crónica del sistema inmune inducido por el VIH, así como la participación de virus oncogénicos como el VEB^6,17. Es así, como el control inmunológico de la enfermedad con el inicio temprano de la TARV de alta eficacia, disminuyó la frecuencia de cáncer significativamente^6,18. Con una carga viral indetectable se retarda la disfunción del sistema inmune, especialmente de los linfocitos T CD 28 que son fundamentales para la activación de las células T^13,18,19.

No existen recomendaciones con alto nivel de evidencia respecto al tratamiento del cáncer asociado al VIH en niños. La recomendación más aceptada, es que, tanto la quimioterapia como la TARV, son igualmente importantes para controlar el cáncer, por eso deben darse simultáneamente²⁰. En nuestro paciente se inició la TARV y una semana después la quimioterapia, para vigilar los efectos adversos y evaluar la tolerancia a los medicamentos. Este esquema ha sido recomendado por los expertos para pacientes naive²⁰. La única recomendación de no iniciar TARV es en pacientes con mal pronóstico oncológico, que tengan un adecuado recuento de LT CD4²¹.

La elección de la TARV debe ser individualizada. Deben considerarse las interacciones medicamentosas de los fármacos y sus efectos adversos¹⁸; así como el metabolismo de los ARV especialmente con el sistema citocromo P450 (CYP450) hepático, el cual es compartido con los principales agentes quimioterapéuticos, y cuya función puede verse afectada por estas interacciones y favorecer efectos tóxicos y/o menor respuesta al tratamiento del cáncer o de la infección¹⁸. Los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa (INNTR), los inhibidores de proteasa (IP), y los inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa (INTR) son los medicamentos recomendados para iniciar la TARV en niños, pero se deben evitar en pacientes que van a recibir quimioterapia, debido a que los INNTR son inductores y los IP inhibidores de la CYP450¹⁸. Además los INTR, principalmente la zidovudina (AZT), producen mielosupresión empeorando la agranulocitosis secundaria a la quimioterapia¹⁸. Los inhibidores de integrasa, por otro lado, resultan ser la mejor opción terapéutica al no tener estas limitaciones²¹. El antagonista de receptor CCR5 maraviroc, es una de las mejores opciones en pacientes sometidos a trasplante precursores hematopoyéticos (TPH), por su papel en la enfermedad injerto contra hospedero²². Por estas razones, el esquema antiretroviral más recomendado en pacientes con cáncer es un inhibidor de la integrasa asociado a una combinación de dos INTR, diferentes a AZT, y evitar el uso de los INNTR y de los IP¹⁸. Nuestro paciente recibió raltegravir más tenofovir/emtricitabina, basado en estas recomendaciones, con buenos resultados y sin efectos adversos demostrados a la fecha.

La profilaxis para enfermedades infecciosas es similar a la usada en otros pacientes oncológicos o con infección por VIH. En este caso, decidimos iniciar profilaxis primaria con cotrimoxazol y azitromicina para prevenir infecciones por P. jirovecii y MAC, respectivamente, debido al bajo recuento de LT CD4 al momento del diagnóstico. En general, debe considerarse el estado serológico previo, el riesgo de exposición a enfermedades transmisibles, el recuento de LT CD4, la duración de la neutropenia, la hipogammaglobulinemia asociada al cáncer y los agentes linfo-tóxicos usados (corticoesteroides a altas dosis)²⁰. Se recomienda dar profilaxis con cotrimoxazol para P. jirovecii en todos los pacientes, sin importar el recuento de LT CD4, excepto en la fase pre-injerto de los que reciben TPH, por su efecto en la mielo-supresión. La profilaxis con macrólidos para la prevención de MAC se recomienda en pacientes con recuento de LT CD4 menor de 50 cél/mm³ o en aquellos en los cuales se anticipa un descenso como efecto de la quimioterapia²⁰. La profilaxis antibacteriana, antiviral y antifúngica se determina según el riesgo por el tipo de cáncer y el nivel de inmunosupresión, de acuerdo a lo recomendado en guías específicas²⁰. En este caso, no se recomendó profilaxis antibacteriana, pero sí antifúngica durante los episodios de neutropenia febril.

Para el seguimiento de la infección por VIH, no se recomienda el recuento de LT CD4 pues éstos disminuyen por la quimioterapia, sin poder diferenciar si es por efecto inmunológico directo del virus. Se recomienda para la monitorización de la respuesta a la TARV realizar carga viral en forma periódica²⁰.

Es un reto identificar la falla terapéutica a la TARV²¹, especialmente porque los síntomas propios del cáncer y los efectos adversos de la quimioterapia se superponen. Se deben analizar detenidamente las comorbilidades, la evolución virológica, la adherencia, la intolerancia y las interacciones medicamentosas antes de definir un cambio de terapia²¹.