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Revista chilena de infectología

versión impresa ISSN 0716-1018

Rev. chil. infectol. vol.33  supl.1 Santiago oct. 2016

http://dx.doi.org/10.4067/S0716-10182016000700007 

 

Tratamiento anti-retroviral conteniendo raltegravir en mujeres gestantes con infección por VIH. Revisión sistemática

Antiretroviral therapy containing raltegravir in HIV-infected pregnant women. Systematic review

 

Lisset García-Fernández, Fabián Fiestas, Rubén Vásquez y Carlos Benites

 

Ministerio de Salud del Perú.
Estrategia Sanitaria Nacional de ITS VIH/SIDA (LG, CB). 

Seguro Social de Salud-EsSalud, Lima, Perú. 
Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación-IETSI (FF). 

Hospital María Auxiliadora, Lima, Perú. 
Servicio de Medicina (RV).

Correspondencia a:


Introduction: The risk of mother to child transmission (MTCT) of HIV increases in pregnant women diagnosed late in pregnancy. Some experts suggest that the use of raltegravir (RAL), as part of the antiretroviral treatment in these pregnant women, could reduce the risk of MTCT, since RAL can quickly decrease the viral load. Objective: To evaluate the available scientific information on the efficacy and safety of RAL, during the third trimester of pregnancy, in reducing MTCT of HIV. Methods: We conducted a systematic review of the literature. The following databases were consulted: MEDLINE, Tripdatabase, Cochrane, Lilacs and Web of Science. We included systematic reviews, clinical trials, observational studies or case reports. The search was not filtered by language. Results: Fourteen studies met the inclusion criteria. Selected studies were case reports or case series. We included, in total, 44 pregnancies (with 45 live births). A case of TMI of HIV was reported. Eight studies reported adverse events, of which four cases can be attributed to the use of RAL. Conclusion: There is insufficient evidence on the efficacy and safety of RAL to decrease the risk of MTCT in HIV pregnant women who present in the last trimester of pregnancy.

Key words: Mother-to-child transmission, HIV, third trimester; raltegravir.


Resumen

Introducción: El riesgo de transmisión materno-infantil (TMI) del VIH incrementa en mujeres gestantes diagnosticadas tardíamente en el embarazo. Algunos expertos sugieren que el uso de raltegravir (RAL), como parte del esquema de tratamiento anti-retroviral en estas pacientes, puede reducir el riesgo de TMI al disminuir rápidamente la carga viral. Objetivo: Evaluar la información científica existente sobre la eficacia y seguridad de RAL durante el tercer trimestre de gestación en la reducción de la TMI del VIH. Materiales y Métodos: Revisión sistemática de la literatura. Las bases de datos consultadas fueron: MED-LINE, Tripdatabase, Cochrane, Lilacs y Web of Science. En la búsqueda se incluyeron revisiones sistemáticas, ensayos clínicos, estudios observacionales o reportes de caso. La búsqueda no se filtró por idioma. Resultados: Catorce estudios cumplieron los criterios de inclusión. Los estudios seleccionados fueron reportes o series de caso. Se incluyeron 44 embarazos (con 45 nacidos vivos), se reportó un caso de TMI del VIH y ocho estudios reportaron eventos adversos, cuatro de ellos atribuibles al uso de RAL. Conclusión: No se encontró evidencia suficiente sobre la eficacia y seguridad RAL en mujeres gestantes con infección por VIH que se presentan en el último trimestre del embarazo, para disminuir el riesgo de TMI.

Palabras clave: Transmisión materno-infantil; VIH; tercer trimestre; raltegravir.


 

Introducción

La transmisión materno-infantil (TMI) del VIH ocurre en tres momentos: in-utero, durante el parto y a través de la lactancia materna. Si no se realiza intervención alguna durante estos momentos, la TMI del VIH se producirá en 20 a 32% de los casos1,2. Las intervenciones que se realizan para la reducción del riesgo de transmisión consisten en la administración de medicamentos anti-retrovirales durante la gestación, la realización de cesárea electiva, la profilaxis en el neonato con anti-retrovirales y la supresión de la lactancia materna3,4. Con estas medidas, la TMI se reduce drásticamente, llegando incluso a ser menor a 1%, como en Estados Unidos de América (E.U.A.) y Europa2,5. Sin embargo, globalmente la tasa de transmisión de VIH aún se encuentra en 15,7%6.

La Organización Mundial de la Salud (OMS), así como las guías o normas de países latinoamericanos como Brasil, Chile, Colombia y Perú, recomiendan que los esquemas de tratamiento para el VIH durante la gestación deben incluir una combinación de análogos de nucleósidos como tenofovir (TDF) (o zidovudina [AZT] o abacavir [ABC]) + lamivudina (3TC) (o emtricitabina [FTC]) y como tercer fármaco efavirenz (EFV) o lopinavir/ritonavir (LPV/r)7-11. Sin embargo, en contextos como Norteamérica, se recomiendan esquemas que incluyen como tercer anti-retroviral a raltegravir (RAL), en casos de contraindicación para el uso de atazanavir/ritonavir o darunavir/ritonavir3. Mientras que, en Europa se recomienda RAL, en caso de inicio del esquema ARV luego de las 28 semanas de gestación12.

Raltegravir es un inhibidor de la integrasa, aprobado por la Administración de Alimentos y Drogas (FDA) de los E.U.A. en el año 200713,14 y su uso en mujeres gestantes está clasificado en la categoría C de la FDA14. Actualmente, RAL es recomendado para el tratamiento de pacientes nuevos al tratamiento en las guías americana, europea y chilena8,12,15. Sin embargo, en países como Colombia, Brasil y Perú, RAL aún se utiliza como parte de los esquemas de rescate en pacientes multitratados9-11.

Con el fin de tener evidencia científica que pueda ser utilizada para hacer recomendaciones clínicas en algunos contextos de Latinoamérica, se realizó una revisión sistemática de la literatura médica, con el objetivo de evaluar la información científica existente sobre la eficacia y seguridad de RAL en los esquemas de tratamiento anti-retroviral durante el tercer trimestre de la gestación en la reducción de la transmisión materno-infantil del VIH. Como objetivo secundario, se planteó buscar en la literatura científica información sobre el uso de RAL en el contexto clínico.

Materiales y Métodos

Criterios de inclusión de los estudios

Se incluyeron revisiones sistemáticas, ensayos clínicos, comunicaciones cortas de ensayos clínicos, estudios observacionales (caso control o cohorte) o reportes de caso publicados en revistas indizadas. La búsqueda no se filtró por idioma.

Criterios de exclusión

No se incluyeron revisiones narrativas, estudios en modelos animales o estudios pre-clínicos.

Población

Mujeres gestantes con infección por VIH, diagnosticadas antes o durante el embarazo, que reciben tratamiento anti-retroviral de gran actividad (TARGA), continuadoras o nuevas.

No se incluyó a participantes con regímenes no TARGA (p. ej. monoterapia o biterapia) o aquellas que iniciaron TARGA después del parto.

Intervención

Tratamiento anti-retroviral conteniendo RAL (o RAL adicionado a un esquema anti-retroviral previo) iniciado durante el último trimestre de la gestación (a partir de la semana 29 de edad gestacional).

No se incluyó a participantes con esquemas TARGA que contenían RAL antes de la gestación, o RAL iniciado durante el primer o segundo trimestre.

Comparación

No se considera necesario contar con un grupo de comparación.

Desenlace

Transmisión materno-infantil del VIH (in-utero o durante el parto).

Bases consultadas

Se realizaron búsquedas en las siguientes bases de datos (al 09 de junio de 2015): MEDLINE, Tripdatabase, Cochrane, Lilacs y Web of Science. Las estrategias de búsqueda se presentan en el Anexo 1.

Recopilación y análisis de los datos

Selección de los estudios. La selección de artículos se basó en la metodología PRISMA16. Los registros obtenidos luego de la búsqueda sistemática fueron vaciados en una hoja de Excel para identificar la presencia de duplicados. Los artículos identificados luego de esta primera selección fueron leídos a texto completo para evaluar si cumplían con los criterios de inclusión de la revisión. Dos autores realizaron de forma independiente la selección de los registros potencialmente relevantes, en base a la lectura de los títulos, resúmenes y luego, por lectura de texto completo. En caso de discordancia, un tercer autor tuvo el rol de dirimir en cada fase de la selección de publicaciones a ser incluidas en la presente revisión sistemática.

Extracción de los datos

Los datos de los artículos leídos a texto completo fueron recopilados en una matriz de Excel que contenía las siguientes variables: identificación del estudio, tipo de estudio, país, participantes (edad y características), grupo de intervención (expuestos/casos), grupo control (comparador), desenlace medido, inclusión final y razones del rechazo.

Evaluación de la calidad metodológica

Para este propósito se elaboró una matriz de Excel conteniendo las siguientes variables: identificación del estudio, objetivo, tipo de estudio, diseño, tamaño de muestra, criterio de selección, aleatorización (si aplica), asignación (si aplica), cegamiento (si aplica), medición del desenlace, métodos estadísticos, principales resultados, sesgos (si aplica), limitaciones (si aplica), generalización (si aplica) y comentarios. Esta evaluación no se aplicó para los reportes de caso.

Síntesis de datos

El único desenlace evaluado en esta revisión es la TMI del VIH. Para estimar este desenlace se planteó obtener la proporción de TMI de los expuestos entre los no expuestos reportada de cada estudio observacional. En el caso de estudios de supervivencia (tiempo hasta el diagnóstico de TMI) o ensayos clínicos se planteó evaluar la tasa de TMI (o riesgo relativo) y, de ser aplicable, sintetizar esta información en un meta-análisis. Para los reportes de caso, se planteó extraer aquellos casos que cumplan con los criterios de inclusión y presentar los resultados de forma descriptiva mediante frecuencias o medidas de tendencia central, según corresponda.

Resultados

Resultados de la búsqueda

Luego de la búsqueda, se identificaron 107 registros. Se eliminaron 39 registros por tratarse de duplicados o actualizaciones de publicaciones también identificadas en la búsqueda. Se realizó la lectura de los títulos y resúmenes de 68 registros, de los cuales se seleccionaron 24 artículos para su lectura a texto completo (22 en idioma inglés y dos en español).

Con posterioridad a la lectura a texto completo se eliminaron 10 artículos17-26, por no cumplir con alguno de los criterios establecidos previamente. Finalmente, se seleccionaron 14 estudios27-40 que cumplieron con los criterios establecidos inicialmente (Figura 1).

 

Figura 1. Diagrama de flujo de la selección de artículos.    

 

Descripción de los estudios

Las características de los estudios incluidos en esta revisión se presentan en el anexo 2. El listado de los estudios excluidos con las razones de exclusión, se muestran en el anexo 3.

Diez de los estudios incluidos se trataron de reportes de caso27-34,36,38 y los cuatro restantes fueron cartas al Editor en las que se presentaban también reportes de casos clínicos35,37,39,40. No se encontraron revisiones sistemáticas, ensayos clínicos comparados o estudios observacionales. En total se analizaron en esta revisión 44 casos de mujeres gestantes (con 45 nacidos vivos).

Nueve estudios provinieron de países europeos y cinco, de países americanos (Tabla 1). La mayoría de estudios europeos reportaron pacientes provenientes de África o inmigrantes29,30,33,35,36,39.

 

Tabla 1. Casos reportados en los estudios incluidos en el análisis

 

Los países con más estudios reportados fueron Gran Bretaña, con cuatro reportes29,33,35,39 e Italia, con dos reportes30,40. Los estudios con más casos reportados fueron el de Nóbrega I, 201331, que reportó 14 casos provenientes de Brasil, y el de Cecchini D, 201427, que presentó 10 casos clínicos, provenientes de Argentina. Sin embargo, la mitad de los artículos considerados en esta revisión, reportaron un solo caso28,30,32-34,37,40.

El único desenlace evaluado en esta revisión fue la TMI del VIH. La TMI fue evaluada mediante pruebas de ADN proviral para VIH27-29,33,35,39,40 o pruebas de ARN del VIH31,32,36,37 en los niños nacidos de madres con infección por VIH. En un estudio se utilizaron ambos métodos para establecer la TMI30, mientras que en dos estudios34,38 no se señaló cuál fue el método utilizado. El tiempo de seguimiento para evaluar la TMI en los niños fue variable, siendo el tiempo más corto un mes30,40 y el más prolongado de 31 meses38, seguido de dos artículos que reportaban un seguimiento a los 18 meses32,35. De todos los artículos revisados, se reportó un caso de TMI del VIH31, el que fue considerado por los autores como una transmisión in-utero. Este caso presentó al nacimiento rash, hepato-esplenomegalia, anemia y trombocitopenia; además tuvo una carga viral (CV) de VIH > 500.000 copias/mL a la semana de nacimiento31. La madre de este niño con TMI del VIH tuvo una CV al momento del parto de 64 copias/mL, el que fue resuelto por cesárea31.

En cuanto a los eventos adversos reportados en los estudios encontrados en la presente revisión, ocho estudios reportaron algún evento27,28,34-36,38-40, dos estudios no reportaron eventos adversos31,37 y en cuatro estudios no se mencionó si hubo o no algún evento adverso29,30,32,33. De todos los casos que presentaron algún evento adverso, en cuatro se puede atribuir al uso de RAL. Así, entre los casos reportados por Cecchini y cols., (2014), uno de ellos presentó hepatotoxicidad moderada (transaminasa glutámico-pirúvica de 123 UI/L), que se resolvió tras suspender RAL. Asimismo, en el caso reportado por Renet y cols., (2013), luego de 11 días de uso del fármaco, la aspartato aminotransferasa llegó a 213 U/L y la alanina aminotransferasa a 364 U/L. Taylor y cols., (2011), también reportaron que una mujer gestante presentó elevación de las transaminasas dos veces por encima del valor normal durante las dos primeras semanas de uso de RAL. Finalmente, Clavel-Osorio y cols., (2013) reportaron ictericia neonatal en un niño prematuro, asociado a altas concentraciones de RAL en su sangre (145 ng/ml en sangre de cordón y 106 ng/ml en plasma a los 2 días), a pesar de que la madre recibió sólo tres dosis del fármaco.

Adicionalmente, en base a la información brindada en todos los artículos, se analizaron las características de las mujeres gestantes y el uso de RAL (Tabla 2). Así, la edad promedio de las pacientes fue de 28,4 años, 45,5% había recibido previamente terapia anti-retroviral, aunque al momento de la gestación, sólo 38,6% se encontraban en TARGA. Los esquemas de la terapia contenían, además de RAL, en la mayoría de los casos, inhibidores de la transcriptasa inversa, análogos nucleósido/nucleótido (NRTI) e inhibidores de la proteasa (IP). En la mayoría de casos, RAL fue indicado por presentación tardía de la paciente, pero otra causa fue la persistencia de CV detectable en los controles. La edad gestacional promedio de inicio de RAL fue de 35 semanas y el parto se produjo a las 38 semanas, por cesárea electiva (77,3%). La duración promedio de uso de este medicamento fue 20 días, lográndose un descenso de la CV promedio a 2,2 log.

 

Tabla 2. Características de los casos incluidos en el análisis (n = 44)

 

Discusión

Se encontró evidencia limitada, proveniente sólo de reportes de casos clínicos y series pequeñas de casos acerca del uso de RAL en mujeres que iniciaron TARGA en el último trimestre de la gestación. Con estos resultados no se puede inferir la eficacia ni seguridad atribuible al uso de RAL en la reducción de la transmisión materno-infantil del VIH, ya que no se han hecho comparaciones con otras intervenciones como el uso de otros anti-retrovirales, la cesárea electiva o la profilaxis para evitar la TMI.

Aunque no se publicó el protocolo de la revisión sistemática previamente, este estudio siguió una metodología establecida, con la que se valoró la evidencia científica disponible para contestar una pregunta de investigación para una población bien definida, una intervención precisa y un desenlace clínico objetivamente medible. Asimismo, si bien para responder preguntas de seguridad y eficacia de un medicamento, usualmente las revisiones sistemáticas incluyen sólo ensayos clínicos, durante la construcción de la estrategia de búsqueda de esta revisión se evidenció la existencia de pocos artículos al respecto. Por este motivo, se planteó como objetivo secundario la búsqueda de la experiencia clínica del uso de RAL en la gestación, lo cual conllevó a una búsqueda más extensiva en cuanto al tipo de estudios a incluir. Otra limitación de esta revisión es que para la búsqueda no se consultaron otras fuentes como artículos provenientes de revistas no indizadas o resúmenes de congresos. Sin embargo, la búsqueda fue realizada en varias bases de datos de literatura científica, sin límites de idioma.

No obstante estas limitaciones, estos resultados permiten valorar gran parte de la información existente, al momento, sobre el uso de RAL en el tercer trimestre de la gestación. En esta revisión, en total, se identificaron 14 estudios de tipo reporte de casos y series de casos. La serie de casos más grande encontrada incluyó 14 pacientes31. La evaluación del desenlace fue variable entre los reportes, tanto con respecto a la prueba utilizada como al tiempo de seguimiento. Así, de los 45 niños nacidos de madres con infección por VIH, hubo un caso de TMI del VIH, probablemente por infección in-utero31. El perfil de las embarazadas fue el siguiente: mujeres adultas, que se presentaron a mitad del tercer trimestre, por lo que RAL fue indicado para reducir rápidamente la CV y su uso fue de 20 días en promedio, hasta el momento del parto. Con esta información disponible, no es posible identificar el efecto de RAL en disminuir el riesgo de TMI, ni establecer perfiles de seguridad en comparación con otras medidas estándar.

Actualmente, para el manejo de la mujer gestante con infección por VIH, existe evidencia sobre la eficacia del TARGA en la reducción de la TMI3,4. Además, se sabe que la CV elevada es un factor asociado con la TMI del VIH1,41,42. Sin embargo, aún existen vacíos de información, como por ejemplo cuánto, y en qué tiempo, es necesario reducir la CV para disminuir de manera significativa la TMI en mujeres gestantes que se presentan tardíamente a recibir tratamiento. Así, en la revisión sistemática realizada por Sturt y cols., (2010), se buscó la evidencia sobre los parámetros de laboratorio o la edad gestacional óptimos para iniciar el TARGA43. En la revisión mencionada, no se encontró estudio alguno que evaluara el momento óptimo para el inicio de TARGA en pacientes con infección por VIH para la reducción de la TMI del VIH43.

Entre los hallazgos de la presente revisión, la mayoría de reportes observaron una caída importante de la CV al momento del parto, luego del inicio de RAL [de hasta 4,9 log en uno de los reportes33]. Sin embargo, como se ha mencionado antes, en ninguno de los estudios es posible atribuir que la no transmisión del VIH se deba únicamente a este factor, ya que además se realizaron otras intervenciones como el parto por cesárea o el uso de profilaxis en la madre o el niño.

Por lo demás, en otros estudios reportados previamente, como el publicado por Aziz, y cols., (2013)44, se ha observado que las mujeres gestantes nuevas al tratamiento, que utilizaron esquemas TARGA conteniendo NRTI e IP, tuvieron un descenso de CV desde una media de 11.209 copias/ml (4 log) hasta valores menores a 1.000 copias/ml en una media de 14 días y menor a 400 copias/ml en 25 días; mientras que, las previamente tratadas tuvieron una caída de CV desde una media de 18.482 copias/ml (4,3 log) hasta valores menores a 1.000 copias/ml en una media de 15,8 días y menor a 400 copias/ml en 27 días. Este estudio incluyó a mujeres embarazadas que iniciaron tratamiento durante el tercer trimestre.

Si bien, la indicación principal para el uso de RAL durante el último trimestre de la gestación, es la rápida reducción de la CV, algunos expertos también han argumentado las propiedades farmacocinéticas de este medicamento. Raltegravir tiene una rápida y efectiva penetración en la mucosa cérvico-vaginal45, así como altas concentraciones placentarias y neonatales46. Sin embargo, la trascendencia clínica de estas bondades del fármaco, requieren ser confirmados con evidencia de mayor solidez mediante ensayos clínicos.

Finalmente, no se deben dejar de lado los potenciales efectos adversos de RAL, tanto en la madre como en el niño. En tres reportes de caso27,34,38 se ha evidenciado hepatotoxicidad durante el embarazo en quienes se administró RAL y en un caso, se observó el mismo evento adverso en un recién nacido prematuro28. Asimismo, otros reportes han evidenciado altas concentraciones de RAL en sangre de cordón, así como en el plasma de los neonatos (inclusive en mujeres gestantes que recibieron pocas dosis del medicamento)23,35,39,40, lo cual puede conllevar a mayores riesgos de toxicidad, inclusive kernicterus, dado que RAL se metaboliza vía glucoronidación47 (la que está disminuida en el recién nacido).

Con estos antecedentes, es necesario que se realicen estudios que evalúen estas variables y que permitan establecer recomendaciones y protocolos de manejo en mujeres gestantes con estas características. Al respecto, se sabe que actualmente existe un ensayo clínico (P1081), que tiene por objetivo evaluar la respuesta virológica, tolerancia y seguridad de tres regímenes anti-retrovirales, uno de los cuales contiene RAL, en mujeres que inician TARGA entre las 28 a 36 semanas de gestación y sus niños48. Asimismo, existe otro protocolo de ensayo clínico (NCT01854762), que evaluará la tasa de TMI en dos grupos de pacientes que inician TARGA con edad gestacional mayor a 32 semanas (AZT+3TC+RAL frente a AZT+3TC+LPV/r)49. En el futuro, se espera saber cuál es el impacto del uso de RAL en mujeres gestantes con inicio tardío de TARGA, con respecto a las intervenciones que se emplean rutinariamente.

En conclusión, los resultados presentados en este estudio indican que no existe evidencia suficiente sobre la eficacia y seguridad de usar RAL en mujeres gestantes con infección por VIH que se presentan en el último trimestre de la gestación, para disminuir el riesgo de TMI del VIH, comparado con otros esquemas recomendados en el embarazo.

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Recibido: 3 de septiembre de 2015
Aceptado: 30 de diciembre de 2015

Los autores declaran no tener conflictos de interés.

Fuente de financiamiento: Ministerio de Salud de Perú.

Correspondencia a: Lisset García-Fernández
lissetgarciaf@gmail.com

 

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