Infecciones Asociadas a la Atención de Salud / Artículo Original

 

Factores de riesgo para la adquisición y características microbiológicas de las bacteriemias por Acinetobacter baumannii multi-resistente en pediatría. Estudio de casos y controles

Microbiological features and risk factors for acquiring multidrug-resistant Acinetobacter baumannii bacteremia in pediatric patients. Case-control study

 

Silvina Ruvinsky Graciela Fiorilli, M. Guadalupe Pérez, Eduardo Motto, Carlos Cambaceres, Leonardo Mannino, Horacio Lopardo y Rosa Bologna

Ciudad de Buenos Aires.
Argentina. Hospital de Pediatría Juan. P. Garrahan.
Servicio de Control Epidemiológico e Infectología (SR, MGP, LM, RB).
Servicio de Microbiología (GF, HL).
Unidad de Cuidados intensivos (EM, CC).

Los autores no presentan conflictos de interés. El trabajo fue parcialmente financiado mediante un subsidio Roemmers para investigación en Epidemiología.

Correspondencia a:

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Background: Multidrug-resistant Acinetobacter baumannii (MAB) is an important nosocomial pathogen. Objectives: To analyze the risk factors for acquiring MAB, and the clinical and microbiological characteristics of MAB bacteremia (MABB) in children. Materials and Methods: Control-case study 2005-2008. Demographic and clinical data from all MABB and from non-multiresistant gram-negative bacteremias were recorded. Identification at species level, antimicrobial susceptibility tests, time-kill studies and clonally relationships were performed. Stata 8.0 was used for data analysis. Results: A total of 50 MABB and 100 controls were included. Ninety four percent of patients acquired MAB in ICU and the 88% had underlying diseases. All patients had invasive procedures previous to MABB. The median of hospitalization stay previous to MABB was different in cases than in controls (16 vs 7 days, p < 0.001). Five clones were detected among the MABB. Time-killing curves showed bactericidal activity of ampicillin/sulbactam plus gentamicin and polymixin B. Three patients with MAB died. In a multivariate analysis final predictors of MABB were: previous use of broad-spectrum antibiotics [OR: 7,0; IC 95% 1,93-25,0; p: 0,003] and mechanical ventilation [OR: 4,19; IC 95% 1,66-10,0; p: 0,002]. Conclusions: MABB were detected in patients with underlying conditions, invasive procedures and prolonged hospitalization. Predictors of MABB were mechanical previous use of broad-spectrum antibiotics and mechanical ventilation.

Key words: Acinetobacter baumannii, multidrug-resistance, colistin, pediatric.

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Resumen

Introducción: Acinetobacter baumannii multi-resistente (ABM) es un patógeno intrahospitalario de importancia. Objetivos: Analizar factores de riesgo de adquisición y características clínicas y microbiológicas de las bacteriemias por ABM (BABM) en pediatría. Métodos: Estudio de casos y controles período 2005-2008. Se incluyeron variables demográficas y clínicas de pacientes con BABM y por otros bacilos gramnegativos no ABM. Se realizaron pruebas para identificación de especie, susceptibilidad antimicrobiana y detección feno-genotípica de mecanismos de resistencia, sinergia y clonalidad. Análisis estadístico: Stata 8.0. Resultados: Se incluyeron 50 BABM y 100 controles. El 94% de los pacientes adquirieron la BABM en UCI y 88% tenía patologías subyacentes. La mediana de días de internación previa a la bacteriemia fue mayor en los casos (16 vs 7 días, p < 0,001). Se detectaron cinco clones de ABM. Se encontró efecto bactericida in vitro con polimixina B y con ampicilina/sulbactam+gentamicina. Tres casos fallecieron. Análisis multivariado: predictores finales de BABM fueron: antimicrobiano previo de amplio espectro [OR: 7,0; IC 95% 1,93-25,0; p: 0,003] y asistencia respiratoria mecánica (ARM) [OR: 4,19; IC 95% 1,66-10,0; p: 0,002]. Conclusiones: Las BABM fueron detectadas en pacientes con enfermedad subyacente, con procedimientos invasores previos e internación prolongada. Fueron predictores de BABM el tratamiento antimicrobiano de amplio espectro y ARM previa.

Palabras clave: Acinetobacter baumannii, multi-resistencia, colistina, pediatría.

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Introducción

Acinetobacter baumannii multi-resistente (ABM), se ha convertido, en estos últimos años en un patógeno de importancia en el ámbito hospitalario¹. Es un microorganismo oportunista, capaz de sobrevivir por largos períodos en superficies y causar infecciones en pacientes que requieren internación en las unidades de cuidados intensivos (UCI). Es causa frecuente de infecciones asociadas al cuidado de la salud: neumonía asociada al ventilador, bacteriemia relacionada a catéter venoso central, meningitis asociada a shunt e infecciones del tracto urinario.

Las infecciones por ABM tienen impacto en el sistema de salud no sólo por su morbi-mortalidad asociada sino porque prolongan la internación y producen un incremento en los costos².

Son escasos los estudios poblacionales sobre las infecciones producidas por ABM en niños³.

El objetivo del estudio fue analizar características clínicas, epidemiológicas, microbiológicas y factores de riesgo para su adquisición en los pacientes con bacteriemias por ABM en comparación con otros bacilos gramnegativos en un hospital pediátrico.

Material y Métodos

El estudio se efectuó en el Hospital de Pediatría "Prof. Dr. Juan P. Garrahan" de la ciudad de Buenos Aires, Argentina. Es un hospital pediátrico de alta complejidad que posee una capacidad de 620 camas, incluidas dos UCI polivalentes, una de quemados y otra de cuidados intensivos cardiovasculares.

Se realizó un estudio retrospectivo de casos y controles de pacientes con bacteriemia por ABM internados en las UCI del hospital, en el período comprendido entre el 1° de enero de 2005 y el 31 de diciembre de 2008. Se incluyeron pacientes de un mes a 16 años con al menos 48 h de internación en UCI, con aislamiento de ABM en hemocultivos considerados como clínicamente relevantes (casos) y pacientes con bacteriemias por otros bacilos gramnegativos (controles) internados durante el mismo período en las UCI. La selección de casos y controles se realizó al azar en base a los registros electrónicos del Servicio de Microbiología considerando una relación de dos controles por cada caso incluido.

Análisis clínico y epidemiológico

Mediante revisión de historias clínicas se registraron variables demográficas, enfermedad de base y procedimientos invasores (catéter venoso central-CVC, catéter vesical, asistencia respiratoria mecánica [ARM] o cirugía) previo a la aparición de la bacteriemia. Asimismo se consideró el uso previo de antimicrobianos, tiempo de estadía en UCI y la evolución final de los pacientes ingresados al estudio. Para la clasificación de las bacteriemias se utilizaron los criterios definidos por los Centers for Disease Control and Prevention (CDC) de Atlanta, E.U.A.⁴. En los pacientes con CVC con 48 h o más de permanencia, se consideró bacteriemia asociada a CVC ante ausencia de foco clínico de infección y uno más de los siguientes criterios: fiebre mayor a 38°C, escalofríos o hipotensión arterial y confirmación microbiológica mediante aislamiento de un patógeno en uno o más hemocultivos. Se consideró bacteriemia primaria si se documentaron hemocultivos positivos sin foco clínico de infección, urocultivo negativo y en pacientes sin CVC en ese momento.

Estudios microbiológicos

Se efectuó la identificación de la especie de Acinetobacter mediante pruebas fenotípicas convencionales como las recomendadas por Bouvet y Grimont⁵, como pruebas genotípicas que incluyeron la hibridación con una sonda específica para el gen oxa51 (dot blot), y posterior secuenciación⁶. Los resultados dudosos y los negativos se confirmaron con reacción de polimerasa en cadena (RPC) específica para el mismo gen y por secuenciación parcial del gen ADNr 16S amplificado con los cebadores universales 27F y 1492R.

Los estudios de la susceptibilidad antimicrobiana por el método de difusión se realizaron según las recomendaciones del CLSI para los siguientes antimicrobianos: piperacilina (PIP), ampicilina/sulbactam (AMS), piperacilina/ tazobactam (TAZ), amoxicilina/ácido clavulánico (AMC), ceftazidima (CAZ), cefepima (FEP), meropenem solo (MEM) o con EDTA, imipenem solo (IMI) o con EDTA, colistín (COL), amikacina (AK), gentamicina (GEN), ácido nalidíxico (NAL), ciprofloxacina (CIP), cotrimoxazol (STX) y minociclina (MIN)⁷. Por el método de dilución se ensayaron MEM, MEM + EDTA, IMI e IMI + EDTA. Se realizó búsqueda de ß-lactamasas de espectro extendido (BLEE)⁸ y de carbapenemasas (metalo-ß-lactamasas y oxacilinasas) por métodos fenotípicos⁹ y genotípicos¹⁰. Se estudió la presencia de otras oxacilinasas con actividad frente a los carbapenemes (OXA 23 y OXA 58) por el mismo método de dot blot. Los resultados dudosos se confirmaron por RPC.

Se efectuaron estudios de clonalidad de los aislados por RPC con oligonucleótidos degenerados (sigla en inglés DO-PCR)¹¹.

A los aislados representantes de cada clon se les probó AMS (16/8 ug/ml), polimixina B (POL 0,25 µg/ml) y la combinación AMS + GEN (16/8 y 4 µg/ml respectivamente) por curva de letalidad. Se trabajó con concentraciones factibles de ser alcanzadas en suero, según datos tomados de Lorian¹².

• Concentraciones bacterianas de alrededor de 10⁶ ufc/ ml se enfrentaron con los antimicrobianos solos o en combinación y fueron incubadas a 35^oC. Se tomaron alícuotas de las suspensiones a las 0, 4 y 24 h o a las 0, 3, 6 y 24 h de incubación, según el caso. Por dispersión de las gotas en medio sólido se descartó la posibilidad de existencia de efecto carry-over.

Polimixina B, se utilizó en lugar de colistín en los ensayos in vitro, dado que los resultados obtenidos con ambos antimicrobianos son homologables¹³.

Análisis estadístico

Se estimó media, mediana, rango intercuartilo (RIC) para las variables continuas. Análisis de variables continuas: t-test o test de Wilcoxon según correspondiese. Variables categóricas: χ² o test de Fisher dependiendo del tamaño de muestra. Se realizó análisis univariado y regresión logística. Luego de explorar por separado cada variable independiente (edad, sexo, enfermedad de base, tipo de infección, ARM, CVC, catéter vesical, cirugía previa) y variable dependiente categórica (bacteriemia por ABM), se seleccionaron las mejores variables tomando en cuenta los confundidores, posibles interacciones (selección forward realizada en forma manual). Luego se tuvo en cuenta la adecuación del modelo (Hosmer & Lemeshow). El valor de p < 0,05 fue definido como estadísticamente significativo. Para el análisis se utilizó STATA 8.0.

Resultados

Se evaluaron 50 pacientes con bacteriemia por ABM (casos) y un total de 100 pacientes con bacteriemias por otros bacilos gramnegativos (controles) adquiridas en las UCI.

Los 50 aislados de ABM fueron confirmados como pertenecientes a la especie A. baumannii.

Al analizar las características de los pacientes (Tabla 1), no se observaron diferencias significativas respecto a edad, sexo, presencia de enfermedad de base, tratamiento inmunosupresor, presencia de leucopenia o neutropenia, forma de presentación clínica, presencia de sepsis ni en la evolución clínica final de las bacteriemias por ABM respecto de aquellas por otros bacilos gramnegativos. Se encontró diferencia estadísticamente significativa en la mediana de días de internación previos a la aparición de la bacteriemia por ABM, que fue de 16 días en los casos y 7 días en los controles (p < 0,01). Al analizar el tipo de procedimiento invasor, todos los casos habían tenido CVC antes o lo tenían durante el episodio de bacteriemia.

 

Tabla 1. Características generales de los pacientes con bacteriemias por Acinetobacter
baumannii multi-resistentes y de sus controles

 

Se observaron diferencias significativas respecto a la utilización de ARM (90 vs 35%, OR 10, IC 95% 4,07-25,0 p < 0,01), uso de catéter vesical (52 vs 32% OR 2,9, IC 95% 1,40-6,0 p < 0,01), antecedente de cirugía reciente (62 vs 39% OR 2,55, IC 95% 1,26-5,1 p < 0,01) y utilización de antimicrobianos de amplio espectro previa a la aparición de la bacteriemia (94 vs 57%, OR 11,81, IC 95% 3,44-40,53, < 0,01) (Tabla 1). Tuvieron mayor riesgo de presentar bacteriemia por ABM los pacientes con cardiopatía o quemadura, no observándose diferencia en niños con otras patologías subyacentes (Tabla 1).

En el grupo de los casos, la bacteriemia fue asociada a CVC en 40% (n: 20), a infección de quemadura 24% (n: 12), bacteriemia primaria en 22% (n: 11), secundaria asociada a infección de sitio quirúrgico en 10% (n: 5) y relacionada con neumonía asociada a respirador en 4% (n: 2). El tratamiento implementado fue: colistín monoterapia en 58% (n: 29) o asociado a: carbapenemes 26% (n: 13), a TAZ 10% (n: 5), a AMS 4% (n: 2) o a FEP 2% (n: 1). La dosis de colistín en los casos fue de 5-7 mg/kg/día, la mediana de duración del tratamiento fue 14 días (RIC: 14-21 días). Sólo un paciente que recibió simultáneamente otros fármacos nefrotóxicos, presentó toxicidad relacionada con el colistín, pero el daño renal fue reversible. Los pacientes con ABM tuvieron mayor tiempo de internación, de uso de inotrópicos y duración del tratamiento antimicrobiano respecto a los controles (Tabla 1).

En el análisis de regresión logística múltiple se identificaron como predictores de bacteriemia por ABM: haber recibido antimicrobianos parenterales previos de amplio espectro (ß-lactamicos) (OR 7 IC 95% 2-25, p < 0,01) y el antecedente de ARM (OR 5,9, IC 95% 2,4-14, p < 0,001).

En la Tabla 2 se describen los patrones de susceptibilidad antimicrobiana observados en los 50 ABM incluidos en el estudio. La susceptibilidad a MEM e IMI se estudió comparando los métodos de difusión y dilución, y se obtuvieron iguales resultados. El agregado de EDTA 0,4 mM no modificó los valores de las CIM para los carbapenemes ensayados (Tabla 2).

 

Tabla 2. Susceptibilidad antimicrobiana de los 50 aislados de
Acinetobacter baumannii

 

En la serie de casos evaluada no se hallaron BLEE ni carbapenemasas de tipo metalo-ß-lactamasas; pero sí se confirmó la presencia de carbapenemasas de tipo oxacilinasas en 94% de los aislados. Se detectó la presencia del gen oxa23 en 44 aislados (88%) y el gen oxa58 en otras 3 (6%).

Al analizar la clonalidad en la colección se encontraron cinco clones diferentes de A. baumannii (Figura 1). La polimixina B mostró efecto bactericida en todos los clones por el método de curvas de muerte (Tabla 3). Además, en tres de cinco clones se observó sinergia con la combinación AMS + gentamicina.

 

Tabla 3. Resultados de curvas de muerte realizadas con los 50 aislados

 

Discusión

Las infecciones por ABM constituyen uno de los principales problemas causados por patógenos emergentes en las UCI de los hospitales de alta complejidad de nuestro país. Diversos estudios fueron publicados sobre este tema y en su mayoría corresponden a series de pacientes adultos^14,15.

En el presente trabajo, las patologías subyacentes de los pacientes fueron similares a las reportadas en otras series^16,17. Los pacientes con mayor riesgo de adquisición de bacteriemia por ABM fueron aquellos con cardiopatías congénitas y los internados en la unidad de quemados. Esto probablemente tuvo relación con la alta frecuencia de ABM en bacteriemias, tanto en la unidad de cirugía cardiovascular como en la unidad de pacientes quemados durante el período de estudio.

Las UCI son un lugar frecuente de adquisición de ABM; esto tiene relación con el tipo de pacientes internados, la exposición a procedimientos invasores y a esquemas antimicrobianos de amplio espectro, sumado a la posible transmisión horizontal que puede ocurrir ocasionando brotes^16-18.

En el estudio presentado, coincidiendo con lo publicado en otras series, la bacteriemia por ABM fue más frecuente en pacientes con mayor tiempo de internación en UCI^19,20.

Predominaron las bacteriemias relacionadas a CVC y en segunda instancia a infección de la quemadura; a diferencia de la población adulta donde el foco pulmonar constituye uno de los focos más frecuentemente reportados¹⁸. La frecuencia de bacteriemia primaria observada en nuestro estudio fue similar a la reportada en otra serie¹⁹. El motivo de aparición de las bacteriemias primarias por ABM aún no está claro. Algunos autores proponen el origen intestinal, por traslocación bacteriana, fenómeno frecuente en pacientes críticamente enfermos²⁰.

En el análisis de regresión logística múltiple se identificaron como predictores independientes de bacteriemia por ABM al antecedente de haber recibido tratamiento antimicrobiano (principalmente carbapenemes y cefalosporinas de espectro extendido) y el uso de ARM. Estos factores son similares a los reportados en otras series, en las que se resalta el impacto de la utilización de antimicrobianos de amplio espectro en las UCI respecto a la emergencia de ABM. Asimismo, se destaca la relación entre la ARM y la mayor posibilidad de colonización y posterior infección en pacientes críticos sometidos a procedimientos invasores^21,22. Punpanich y cols., identificaron también el antecedente de ARM y la exposición previa a carbapenémicos como factores de riesgo independientes para la adquisición de bacteriemia por ABM en niños²³.

En nuestra serie, la mayoría de los pacientes recibió monoterapia con colistín y presentaron buena evolución clínica. El tratamiento más eficaz para las infecciones por ABM²⁴ y las ventajas del tratamiento combinado^25,26 están todavía en discusión. Algunos autores sugieren utilizar ampicilina/sulbactam en combinación con polimixinas²⁷. Un estudio multicéntrico que comparó el tratamiento del ABM con colistín monoterapia vs colistín en combinación con rifampicina no encontró diferencias en mortalidad ni en duración de la internación entre ambos grupos²⁸. Coincidente con lo descrito en otros estudios sobre el uso de colistín en pediatría, la frecuencia de toxicidad renal fue baja^29,30.

En el estudio presentado no se identificaron aislados de ABM resistentes a colistín; sin embargo, en estudios recientemente publicados se describe 11% de resistencia a colistín en pacientes con infecciones por A. baumannii en UCI³¹.

La mortalidad reportada en la literatura científica para infecciones por ABM en población adulta es variable^32,33. Hu y cols., realizaron una revisión sistemática de las infecciones invasoras por ABM, encontrando una mortalidad de 14,5%³⁴.

Algunos autores han encontrado asociación entre la evolución de las infecciones por ABM y la gravedad de los pacientes en el momento de la infección objetivada mediante scores de gravedad³⁵. Esto no pudo ser evaluado en el presente estudio, por su carácter retrospectivo y no contar con la categorización de gravedad al ingreso de los pacientes incluidos según scores.

En el estudio de clonalidad, se encontraron cinco clones diferentes de ABM en el período evaluado. Otros autores han descrito la circulación simultánea de distintos clones y la heterogeneidad en las cepas de ABM en el ámbito intrahospitalario³⁶.

Las limitaciones del estudio radican en su naturaleza retrospectiva y la imposibilidad de establecer la categorización de gravedad de los pacientes al momento de la aparición de la bacteriemia.

Es necesario implementar programas de prevención y de uso de antimicrobianos en UCI para el control de las infecciones por ABM.

Conclusiones

Las bacteriemias por ABM en niños internados en UCI se observaron en pacientes con patología subyacente, internación prolongada, sometidos a procedimientos invasores y a tratamiento antimicrobiano de amplio espectro.

 

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Recibido: 25 de abril de 2014
Aceptado: 30 de octubre de 2014

Correspondencia a: Silvina Ruvinsky sruvinsky@hotmail.com