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Revista chilena de infectología

versión impresa ISSN 0716-1018

Rev. chil. infectol. vol.31 no.1 Santiago feb. 2014

http://dx.doi.org/10.4067/S0716-10182014000100011 

Infectología al Día

 

Candidiasis invasoras en recién nacidos: diagnóstico, tratamiento y prevención

Invasive candidiasis in newborns: diagnosis, treatment and prophylaxis

 

Giannina Izquierdo y María Elena Santolaya

Facultad de Medicina, Universidad de Chile, Santiago.
Departamento de Pediatría y Cirugía Infantil, Campus Oriente, Hospital Dr. Luis Calvo Mackenna, Santiago, Chile.
Programa de Formación en Infectología Pediátrica (GI) Unidad de Infectología Pediátrica (MES)

M. Elena Santolaya es miembro de la Red Latinoamericana de Infecciones Fúngicas Invasoras, proyecto financiado por Pfizer Inc.

No existió financiamiento específico para la realización de este trabajo.

Correspondencia a:


Invasive fungal infections have become an increasingly common problem in neonatal intensive care units (NICU). Invasive candidiasis (IC) is associated with substantial morbidity and mortality rates, especially in pre-term infants. The aim of this review is to suggest actions in monitoring, prevention, treatment and follow up of IC in the newborn infant.

Key words: Candida, candidemia, invasive candidiasis, newborn, neonatal intensive care unit.


Resumen

Las infecciones fúngicas invasoras se han convertido en un problema cada vez más frecuente en las unidades de cuidados intensivos neonatales. La candidiasis invasora (CI) es una infección que se asocia a una significativa morbi-mortalidad, en especial en los recién nacidos (RN) prematuros. El objetivo de este documento es sugerir acciones de vigilancia, prevención farmacológica, diagnóstico, tratamiento y seguimiento de las CI en el RN.

Palabras clave: Candida, candidemia, candidiasis invasora, unidad de cuidados intensivos neonatales.


 

Introducción

La incidencia de candidiasis invasoras (CI) en las unidades de cuidados intensivos neonatales (UCIN) ha aumentado considerablemente en las últimas décadas, debido al aumento en la supervivencia de los recién nacidos (RN) prematuros y de bajo peso de nacimiento, asociado a cambios en los procedimientos diagnósticos y terapéuticos. La frecuencia de CI es variable dependiendo del centro y de la complejidad de éste. Los datos existentes se basan en estudios multicéntricos, principalmente norteamericanos, con limitados reportes sobre la incidencia de CI en Latinoamérica1,1a, por lo que parece fundamental que cada UCIN evalúe cuál es la tasa de incidencia de infecciones invasoras por Candida spp, con el objetivo de establecer una adecuada estrategia local de vigilancia, prevención, diagnóstico y manejo.

El objetivo de este documento es sugerir acciones de vigilancia, prevención farmacológica, diagnóstico, tratamiento y seguimiento de las CI en RN.

Definiciones

- Recién nacido pre-término de muy bajo peso de nacimiento (RNpret MBPN): < 32 semanas y/o <1.500 g2.
- Recién nacido pre-término extremo (RNpret extremo): < 1.000 g2.
- Candidiasis invasora (CI): Aislamiento de Candida spp desde un sitio estéril, siendo la sangre (candidemia) el principal lugar de aislamiento (70%); le siguen en frecuencia: orina (candiduria) (15%) (por punción suprapúbica con una colonia o con cateterismo vesical, con un recuento > de 10.000 ufc/ml), líquido céfalo-raquídeo (LCR) (10%) y otros fluidos corporales (líquido peritoneal, articular, etc) (5%).
- Candidemia persistente: Persistencia de hemocultivos (HCs) positivos a las 72 h del inicio de un tratamiento antifúngico efectivo. Ocurre en 10-30% de las infecciones invasoras por Candida spp3-5.

 Epidemiología

Según datos obtenidos de literatura anglosajona, Candida spp es el principal microorganismo causal de micosis oportunistas en el medio intrahospitalario. En el grupo de RNpret MBPN Candida albicans ocupa el tercer lugar como agente causante de sepsis neonatales tardías, definidas como aquellas que ocurren después de las 72 h de vida, luego de Staphylococcus coagulasa negativa y Staphylococcus aureus6. En neonatos, C. albicans ocupa 58% de los aislados en sangre; sin embargo, la frecuencia de otras especies como Candida parapsilosis (34%) ha ido en aumento en los últimos 10 años. Menos frecuente es el aislamiento de Candida glabrata (4%) y Candida tropicalis (2%)6.

La incidencia de CI es inversamente proporcional al peso de nacimiento, comunicándose cifras de 2,6 a 16,7% en RNpret MBPN y superiores a 20% en RNpret extremo7,8.

La CI en RNpret extremo presenta una mortalidad de 20% a pesar del tratamiento antifúngico apropiado y hasta 60% de ellos desarrollan secuelas neurológicas significativas9.

La principal fuente de infección ocurre desde la colonización cutánea y gastrointestinal10. Se presume que 5% de los RN presenta colonización gastrointestinal al momento de ingresar a una UCIN, llegando a 50% en la primera semana y 75% al mes de vida. La principal fuente de adquisición de C. albicans es el canal del parto, a diferencia de C. parapsilosis que se asocia en mayor medida a una transmisión horizontal11. Se han comunicado brotes de CI por C. parapsilosis en UCIN, secundarios a la transmisión por las manos del personal12,13.

La Red Latinoamericana de Enfermedades Fúngicas Invasoras, un grupo formado por médicos infectólogos, microbiólogos, micólogos, oncólogos y especialistas en trasplantes, pertenecientes a 23 hospitales de 8 países de la región, ha desarrollado guías para el diagnóstico y manejo de la CI en RN, niños y adultos14,15. Se realizó un estudio de vigilancia entre noviembre 2008 y octubre de 2010, con el objetivo de conocer la epidemiología de las candidemias en nuestro continente. Durante el período de estudio se registraron 302 episodios de candidemia en pacientes bajo 18 años de edad, 89 de ellos (29%) en RN (< 28 días). La incidencia de candidemia en niños fue de 0,81/1.000 egresos hospitalarios. Las principales especies aisladas en neonatos fueron C. albicans (43,8%), C. parapsilosis (27%) y C. tropicalis (14,6%); con muy baja frecuencia de Candida guilliermondii (4,5%), Candida krusei (4,5%) y C. glabrata (3,4%) (Tabla 1).

 

Tabla 1. Resultados de la vigilancia de candidemias en menores de 18 años de la Red Latinoamericana de Enfermedades Fúngicas Invasoras. Distribución por especies de Candida spp. en RN y niños
 

Con estos datos como base, se realizó una vigilancia activa de candidemia en un período de observación de 4 años y 3 meses (noviembre 2008-febrero 2013) con el objetivo de conocer la epidemiología de las candidemias en el Hospital Luis Calvo Mackenna (HLCM), uno de los hospitales chilenos que formó parte de la vigilancia latinoamericana. En este estudio se registraron 29 episodios de candidemia en el período observado, con una incidencia de 0,56/1.000 egresos hospitalarios. La UCIN del HLCM, que no cuenta con maternidad, ingresa pacientes prematuros derivados de otros centros, en especial para resolución de patología quirúrgica. De los 29 episodios de candidemia en el período de 54 meses analizado, sólo un episodio se presentó en un prematuro extremo de 25 semanas y 660 gramos con múltiples factores de riesgo de CI.

En nuestra realidad, C. albicans representa 44,8% y C. parapsilosis 31% de los aislados de Candida spp en muestras de HCs (Tabla 2).

 

Tabla 2. Distribución por especies de Candida en hemocultivos y susceptibilidad antifúngica. Hospital Luis Calvo Mackenna (noviembre 2008 - febrero 2013)

 

Factores de riesgo

Los RNpret de MBPN y RNpret extremos presentan una mayor susceptibilidad a infectarse por Candida spp, condición atribuible a la inmadurez de su sistema inmune, al empleo de procedimientos invasores prolongados- ventilación mecánica (VM), nutrición parenteral (NP), catéter venoso central (CVC)- a la transmisión cruzada a través de las manos del personal de salud, a la exposición a diversos medicamentos que favorecen el sobrecrecimiento de hongos (antimicrobianos de amplio espectro, corticosteroides postnatales, antiácidos) y a las probables complicaciones gastrointestinales presentes en este grupo (enterocolitis necrosante, entre otras) (Tabla 3).

 

Tabla 3. Factores de riesgo de candidiasis invasora

 

La colonización por Candida spp se considera un factor de riesgo de progresión a CI. El porcentaje de RNpret extremos colonizados que presentan una CI varía entre 7 y 28% en diferentes series16,17. Manzoni y cols., comunicaron una tasa de progresión a CI de 27,5%, en los pacientes colonizados por Candida spp en tres o más sitios versus 7,2% en aquellos RNpret extremos no colonizados (p < 0,001). No hubo diferencias significativas en la progresión a CI en aquellos RN con colonización de un sitio18. La mediana de tiempo en que se desarrolló la CI fue a los 21 días de vida19.

Existen escasos datos de colonización por Candida spp en neonatos en nuestro país. En un estudio prospectivo realizado en la UCIN del Complejo Hospitalario San Borja-Arriarán, se detectó colonización, de al menos un sitio, en 13,6% RNpret MBPN. La colonización rectal fue la más frecuente y en el período de tiempo observado no hubo progresión a candidemia20.

Existe otro grupo de pacientes que, sin ser prematuros extremos, presentan también un riesgo elevado de CI; son los pacientes con patología quirúrgica abdominal (gastroquisis, onfalocele, atresia intestinal, fístula traqueo-esofágica, enfermedad de Hirchprung complicada, entre otras) que requieren ayuno prolongado (> 7 días) y apoyo de NP. Se ha descrito la translocación de Candida spp y su paso al torrente sanguíneo, especialmente desde el tracto gastrointestinal inmaduro y las zonas de anastomosis quirúrgicas recientes, como factores predictores independientes de CI21.

Manifestaciones clínicas

Las manifestaciones clínicas de CI en el neonato son inespecíficas y sutiles e incluyen intolerancia alimentaria, distensión abdominal, letargia, hipotermia, dificultad respiratoria, apneas, e inestabilidad hemodinámica; por lo que se debe sospechar una CI en aquellos pacientes con factores de riesgo, que presenten manifestaciones clínicas similares a las de una sepsis bacteriana. La presencia de fiebre es poco frecuente, incluso en enfermedad sistémica. Se ha descrito hiperglicemia asociada a trombocitopenia en infecciones fúngicas diseminadas11.

Los principales órganos blanco de CI son el tracto genitourinario, globo ocular, sistema nervioso central (SNC), hígado, bazo, corazón, tejido celular subcutáneo, aparato locomotor y pulmón. Las manifestaciones clínicas son variables dependiendo de cada zona afectada.

Diagnóstico

Frente a la sospecha clínica de CI o frente a la presencia de un HC positivo a Candida spp es mandatorio iniciar una búsqueda de enfermedad fúngica invasora (EFI).

Estudio de una potencial EFI:

Examen clínico detallado, incluido fondo de ojo
Exámenes generales:
  - Hemograma con recuento de plaquetas (significativo: valor < 100.000/ mm3)22.
  - Glicemia: la presencia de hiperglicemia de reciente comienzo sugiere infección por Candida spp.11.
  - Estudio de función renal y hepática, previo al uso de antifúngicos.
Estudio microbiológico:
  - Hemocultivos. Se deben tomar dos HCs para obtener un mayor rendimiento del examen. La sensibilidad diagnóstica es baja por lo que tener un HC negativo no descarta la presencia de Candida spp. Si hay CVC, tomar una muestra a través de esta vía y una por punción periférica. La modalidad de cultivo recomendada es el HC automatizado, idealmente en botellas especiales para RN, y un volumen óptimo de 1 cc de sangre por cada botella. Se diagnostica una candidemia con el aislamiento de Candida spp en al menos un HC, ya sea central o periférico. Si se aísla Candida spp de un HC de CVC, se considera una infección asociada al dispositivo y éste debe ser retirado a la brevedad.
  - Orina completa, urocultivo y búsqueda de pseudohifas en una muestra de orina obtenida por cateterismo vesical (otras técnicas de extracción de la orina tienen alto riesgo de contaminación por levaduras genitales/ perineales). Un cultivo de orina positivo se define como la presencia de > 104 ufc/ml de Candida spp.
  - Estudio de líquido cefalorraquídeo (LCR). Se recomienda efectuar tinción de Gram, citoquímico y cultivo con siembra en agar sangre y Sabouraud. Un análisis citoquímico de LCR normal no descarta el compromiso parenquimatoso cerebral por lo que se necesita una neuroimagen complementaria (ver imágenes).
  - Examen micológico directo y cultivo de cualquier zona afectada según la evaluación clínica (líquido articular, líquido peritoneal, tejido obtenido por biopsia).
  - Las técnicas de diagnóstico molecular y determinación de antígenos están bajo evaluación en RN para complementar el diagnóstico de CI23,24.
  - Estudio de susceptibilidad in vitro a toda cepa de Candida spp que sea aislada. Este es de fundamental importancia para el ajuste de la terapia antifúngica. (Tabla 4).

Tabla 4. Tratamiento de la candidiasis invasora en neonatos

 

Imágenes:
  - Ecografía cerebral: puede revelar la presencia de dilatación de ventrículos, calcificaciones o bolas fúngicas. En ocasiones, la interpretación puede ser dificultosa en RN con hemorragia intracraneal o leucomalacia periventricular. La tomografía axial computada (TAC) y la resonancia magnética (RM) muestran ciertas ventajas sobre la ecografía cerebral en el diagnóstico de abscesos cerebrales (con medio de contraste) y calcificaciones; además la RM permite una mejor visualización de la fosa posterior. La ventaja de la ecografía es su fácil acceso, la ausencia de radiación ionizante, la posibilidad de realizar el examen sin sacar al ón/anestesia11.
  - Ecografía renal y abdominal: su utilidad es localizar bolas fúngicas, definir el compromiso parenquimatoso renal, hepato-esplénico o peritoneal.
  - Ecocardiograma transtorácico: el compromiso cardíaco con vegetaciones se describe en 5 a 15% de los casos

 Tratamiento

A la hora de elegir el tratamiento de una CI se deberá valorar la localización y extensión de la infección, la susceptibilidad in vitro del aislado, el mecanismo de acción y la toxicidad relacionada con el fármaco, así como también se deberá considerar el uso previo de profilaxis medicamentosa.

El tratamiento de una CI en RN debe iniciarse con un antifúngico con actividad fungicida, siendo indicaciones aprobadas anfotericina B deoxicolato (anfo B-d), anfotericina de formulación lipídica (anfo-L) y equinocandinas: caspofungina, micafungina. (Tabla 4).

Anfo B-d por años ha sido el fármaco de elección en el tratamiento de la CI en el RN, teniendo menores efectos adversos que en niños mayores o adultos25. Es importante recalcar que la penetración de anfo B-d al LCR en neonatos supera al 40-90% de las concentraciones encontradas en plasma26.

Las reacciones adversas descritas con anfo B-d son nefrotoxicidad, (hipokalemia, hipomagnesemia y, en grado extremo, insuficiencia renal,), mielosupresión y elevación de enzimas hepáticas. La mayoría de las reacciones adversas son dosis dependiente, y reversibles al suspender el tratamiento. Se ha sugerido que existe una menor frecuencia de compromiso renal en la población pediátrica, en especial en los prematuros extremos, lo que se debería a una mayor depuración del compuesto que en los adultos. Sin embargo, esos resultados no son concluyentes27,28. Lee y cols., describen una frecuencia de nefrotoxicidad de 16%, definida como aumento de creatininemia > a 0,4 mg/dl y frecuencia de hipokalemia de 17%29. Las reacciones asociadas a la infusión de anfo B-d (calofríos, fiebre, temblores) tienen menor frecuencia que la descrita en adultos y niños mayores11.

Se recomienda que mientras dure el tratamiento antifúngico debe monitorizarse estrechamente la función renal y electrolitos plasmáticos, al menos dos veces por semana28.

Las formulaciones lipídicas de anfotericina B como anfotericina liposomal (L-amB), anfotericina de complejo lipídico (ABCL) y anfotericina de dispersión coloidal (ABDC), son una alternativa a anfo B-d, con similar espectro de acción y menor nefrotoxicidad. La FDA aprobó el uso de L-amB (AmBisome®) para el lactante mayor de un mes de vida, ABCL (Abelcet®) sobre los 16 meses y ABDC (Amphotec®) para niños mayores y adultos30. La mayoría de los estudios disponibles en la literatura médica, sobre el uso comparativo de anfo B-d y formulaciones lipídicas de anfotericina corresponden a publicaciones de series de casos o trabajos retrospectivos31-33. Los ensayos prospectivos se han hecho en base a L-amB donde la tasa de respuesta a tratamiento es comparable con anfo B-d (84 y 89%, respectivamente)34. Con el uso de L-amB no se describen efectos adversos significativos, salvo hipokalemia leve que se recupera pronto con el aporte de potasio35-37. Un grupo de expertos de la Sociedad Europea de Microbiología Clínica e Infectología (ESCMID) se refiere al uso de L-amB, en dosis de 2,5 a 7 mg/kg/día en RN con un adecuado perfil de seguridad38. Los estudios con ABCL y ABDC son escasos39,40. No está recomendado el uso de formulaciones lipídicas de anfotericina B en caso de urocultivos positivos a Candida spp. debido a la mala penetración de éstas en el tejido renal30.

Las equinocandinas (caspofungina o micafungina), también están recomendadas en el tratamiento de las CI en neonatos. En una experiencia, caspofungina demostró tener mayor eficacia que anfo B-d en el tratamiento de CI. (86,7 vs 41,7%)41. En un estudio realizado por Sáez-Llorens y cols., se midió la concentración plasmática y perfil de seguridad de caspofungina en lactantes bajo 3 meses de edad. Los resultados establecieron que con una dosis de 25 mg/m2/día IV se alcanzan concentraciones plasmáticas equivalentes a la dosis usual de 50 mg/m2/ día42. Caspofungina es bien tolerada, sin efectos adversos significativos, pero está contraindicado por ahora su uso cuando existe compromiso de SNC, debido a la ausencia de estudios concluyentes que evalúen la eficacia del tratamiento en este grupo etáreo. Se ha intentado el uso de dosis más altas de caspofungina para alcanzar concentraciones adecuadas en LCR, aún sin resultados suficientes que permitan realizar una recomendación43,44.

Micafungina tiene similar eficacia y seguridad que L-amB en pacientes pediátricos (incluidos neonatos) con CI45. Las dosis recomendadas en neonatos se basan en estudios de farmacocinética, donde se observó que este grupo etáreo presenta un mayor volumen de distribución y una rápida excreción del fármaco, haciendo recomendable una mayor dosificación (10 mg/kg) que en la población pediátrica (2 a 4 mg/kg)46. Es la única equinocandina recomendada para utilizar en infecciones del SNC, elevando sus dosis hasta 15 mg/kg con lo que se logran concentraciones fungicidas en LCR y un adecuado perfil de seguridad47,48. A la fecha de la escritura de este documento, micafungina no está disponible aún en Chile49,50.

Anidulafungina, efectiva y bien tolerada en niños y adultos, aún existen escasos reportes de su uso en RN, y no está aprobada por la FDA ni por la ESCMID para su uso general en esta edad38,51 ni en particular en el grupo con compromiso del SNC.

Fluconazol, por su efecto fungistático, debe reservarse sólo para RN con candidiasis urinaria, con estudio de diseminación hematógena negativo, lo que es recomendado gracias a su eliminación por vía renal y buena concentración en orina, o para completar tratamiento en RN con CI que tenga una condición clínica estable y cuya Candida spp sea susceptible a fluconazol (Tabla 5). Si bien la gran mayoría de las especies de Candida spp. son susceptibles in vitro a fluconazol, se debe considerar que C. krusei es intrínsecamente resistente al fármaco, al igual que 30 a 65% de los aislados de C. glabrata(25) por lo que es fundamental conocer la susceptibilidad del agente aislado. La dosis de fluconazol recomendada para el tratamiento de la candidiasis urinaria es de 12 mg/kg IV14. Se ha considerado la prescripción de fluconazol con dosis de carga inicial de 25 mg/kg IV en pacientes críticamente enfermos, para alcanzar concentraciones terapéuticas en forma precoz, pero aún faltan más estudios farmacocinéticos para recomendar su uso masivo en neonatos52,53.

 

Tabla 5. Patrones de susceptibilidad de Candida spp. a antifúngicos

 

En el caso de una CI, es de vital importancia el inicio de un tratamiento antifúngico con un fármaco fungicida, precoz, y retirar el(los) CVCs si lo(s) hay. El retiro precoz de CVC (antes de 24 h) está asociado a menor mortalidad, menor tasa de diseminación, menor tasa de candidemia persistente y mejor desarrollo psicomotor8. Este retiro debe ser evaluado en el contexto de los mencionados riesgos de su permanencia versus la falta de disponibilidad de otro acceso vascular, situación frecuente en neonatos.

El tiempo de tratamiento de las CI va a depender de la localización/diseminación de la infección, de la respuesta clínica al tratamiento y de la negativización de los cultivos. Por esto es fundamental un seguimiento clínico y microbiológico estricto en cada caso. En promedio, el tratamiento se debe prolongar por 14 a 21 días después de obtener al menos dos HCs consecutivos negativos. Se ha descrito que hasta en 20% de los casos, puede haber un HC negativo seguido de HCs positivos8. En otras palabras, un HC negativo no garantiza que ese hallazgo se mantenga en el tiempo y es necesario tener al menos dos HCs negativos consecutivos para suspender la terapia antifúngica.

Existen limitados datos en RN que avalen la utilidad de asociar un segundo antifúngico a la terapia35.

Tratamiento empírico

El tratamiento empírico de las CI es controversial. No hay estudios controlados sobre este tema. Se debe considerar la incidencia de CI en cada UCIN y además los factores de riesgo presentes en cada caso.

Un estudio retrospectivo de tratamiento empírico con antifúngicos en RNpret MBPN, gravemente enfermos, con factores de riesgo de infección fúngica, concluyó que la mortalidad relacionada a CI disminuyó significa-tivamente51,54.

Tratamiento de las complicaciones

Endocarditis

Existen escasos reportes de endocarditis fúngica en RN y la mayoría son comunicaciones de casos55. Los factores predisponentes son: candidemia persistente, VM, antibacterianos de amplio espectro y uso de catéter umbilical. La ubicación más frecuente de la vegetación es la aurícula derecha. El tratamiento es prolongado, 4 a 6 semanas o más, dependiendo de la evolución clínica y ecocardiográfica. Los medicamentos de elección son equinocandinas o anf-L. Requiere de evaluación por cirujano cardiovascular para su eventual cirugía. Es imprescindible retirar el CVC si lo hay.

Endoftalmitis

Puede ocurrir desde el inicio de la infección fúngica pero es más frecuente en candidemias persistentes. Se ha descrito el compromiso ocular en 3,2% de las candi-demias56. El tratamiento recomendado es sistémico, con anfo B-d o anfo-L. Va a depender de si existe sólo corioretinitis, si la infección compromete o no la mácula y el grado de extensión hacia el humor vítreo. El paciente con endoftalmitis requiere evaluación periódica por oftalmólogo. El tiempo de tratamiento depende de la resolución clínica de las lesiones, con un plazo mínimo de 6 semanas.

SNC

Está presente en 50% de las candidemias en RNpret extremo11. Habitualmente no se asocia a síntomas ni signos neurológicos por lo que el alto índice de sospecha en estos casos es fundamental. Debe tenerse presente que el compromiso de SNC puede presentarse sin alteraciones en el LCR. El tratamiento de elección es anfo B-d o anfo-L, los que alcanzan adecuadas concentraciones en el LCR. El tratamiento se mantiene por 21 días o más, controlando la negativización del cultivo de LCR -en caso de ser inicialmente positivo- a los 7-14 días57. De no producirse su negativización es recomendable asociar otro antifúngico con distinto mecanismo de acción, como fluconazol o 5-fluocitocina (este último no está disponible en Chile).

En suma, el tratamiento debe mantenerse hasta que las imágenes patológicas cerebrales presentes al diagnóstico se hayan resuelto, el LCR normalizado y el paciente esté clínicamente asintomático25. Las imágenes cerebrales patológicas deben controlarse mediante ecografía cerebral a las dos semanas de iniciar tratamiento y una vez al mes hasta su resolución.

No se recomienda utilizar equinocandinas en las CI con localización encefálica.

Renal

La infección por Candida spp del tracto genitourinario se considera como una infección invasora en RNpret MBPN por lo que se debe realizar una evaluación exhaustiva de diseminación hacia otro órgano blanco58. Se han encontrado alteraciones en la ecografía renal (bolas fúngicas o infiltración del parénquima renal) en 5% de los casos de candidemia. Un estudio ultrasonográfico inicial normal no descarta la aparición de bolas fúngicas en estudios posteriores, por lo que se recomienda seguir a estos pacientes hasta la resolución del cuadro clínico59. El tratamiento de las bolas fúngicas debe considerar un plazo mínimo de terapia antifúngica de cuatro semanas y mantener hasta la completa resolución de las imágenes renales o evidenciar su calcificación.

Osteomielitis

Complicación poco frecuente en candidemia. Se sospecha clínicamente por edema y/o disminución de la movilidad de una extremidad (al igual que las infecciones osteo-articulares bacterianas). El diagnóstico definitivo se hace a través del hallazgo de Candida spp en el examen directo y/o cultivo de la punción ósea o articular.

La radiografía de huesos largos y la ecotomografía articular son técnicas útiles, no invasoras y de fácil acceso, que apoyan el diagnóstico. El edema de tejidos blandos profundos alrededor de la lesión ósea, se observa aproximadamente al tercer día de evolución en la radiografía (a diferencia de los niños mayores). La cintigrafía se desaconseja en neonatos por su baja especificidad debido a la intensa actividad osteoblástica antes de los 2 meses de edad.

Su tratamiento requiere de cirugía y terapia antifúngica prolongada, durante 4 a 6 semanas, con anfo B-d, anfo-L o equinocandinas11.

Seguimiento

Frente a un HC positivo para Candida spp., se recomienda iniciar tratamiento antifúngico con un medicamento fungicida en forma inmediata: anfo B-d, anfo-L o equinocandinas (estos últimos si se descarta compromiso del SNC) y concomitantemente realizar una evaluación exhaustiva en búsqueda de EFI. Se recomienda además retirar el CVC lo más precozmente posible, idealmente antes de las primeras 24 h. A las 72 h de iniciar el tratamiento antifúngico se deben controlar los HCs y repetir cada 48 h hasta tener dos HCs consecutivos negativos. La Figura 1 presenta un algoritmo de seguimiento de candidemia neonatal.

 

 

Figura 1. Algoritmo de seguimiento de candidiasis invasora neonatal.

Si en la evaluación inicial, sólo existe aislamiento de Candida spp en sangre y el paciente se encuentra clínicamente estable, el tratamiento se prolonga por 14 días, pudiendo cambiar la terapia a fluconazol (si la cepa aislada es sensible) luego de completar siete días de tratamiento con un medicamento fungicida.

Si por el contrario, el paciente presenta una evolución clínica desfavorable y/o permanecen los HCs positivos al 7° día, se debe reevaluar la presencia de EFI con los exámenes ya descritos, además de la búsqueda de un foco óseo secundario. Se debe rescatar el estudio de susceptibilidad in vitro de la cepa aislada para evaluar la necesidad de un cambio de terapia antifúngica.

Otro escenario posible es que el paciente mantenga HCs positivos luego de 72 h de tratamiento antifúngico, lo que se define como una candidemia persistente. En estos casos, debe buscarse nuevamente una localización secundaria mediante un examen clínico detallado, fondo de ojo, exámenes generales, estudio microbiológico y de imágenes. Mientras se realizan los exámenes se debe mantener la terapia antifúngica, evaluar la susceptibilidad in vitro de la cepa aislada y repetir los HCs cada 48 h hasta certificar su negativización. Una vez que el paciente tiene dos HCs consecutivos negativos, se recomienda mantener la terapia por 14 a 21 días. Si el paciente presenta compromiso de algún órgano específico, el tratamiento y otras medidas terapéuticas se ajustarán a cada situación clínica. (Ver Tratamiento de las complicaciones).

Profilaxis

El diagnóstico de CI puede resultar difícil, ya que las manifestaciones clínicas en RN son inespecíficas, lo que se asocia a la baja sensibilidad de las pruebas diagnósticas. Por eso se ha evaluado ampliamente en la literatura médica la indicación de profilaxis antifúngica en RN, especialmente los RNpret extremos, grupo que reúne la mayor cantidad de factores de riesgo de CI. Estos estudios han demostrado que la profilaxis con fluconazol disminuye la colonización y las CI pero no está claro aún su rol en la disminución de la mortalidad asociada a CI.

Es fundamental evaluar el impacto de la profilaxis en RN dependiendo de la tasa de incidencia de CI en el grupo de mayor riesgo que son los RNpret extremos, observándose un mayor impacto en aquellas UCIN con tasas de incidencia altas ( 5%). En UCIN con tasa de incidencia baja e intermedia, es necesario considerar los factores de riesgo presentes y el número necesario a tratar. La literatura científica describe que en UCIN con bajas tasas de incidencia se debe exponer un gran número de RN a profilaxis con fluconazol (100) para evitar un caso de CI60 (Figura 2).

 

 

Figura 2. Algoritmo de profilaxis de candidiasis invasora neonatal.

Kauffman y cols.61, observaron en RNpret extremo una disminución de la incidencia de CI desde 20% en el grupo placebo a 0% en el grupo con profilaxis. Este estudio se realizó en un solo centro, con una alta incidencia de CI. Revisiones sistemáticas posteriores62,63 han demostrado una disminución de CI en RNpret extremo sometidos a profilaxis con fluconazol del orden de 90% (OR 0,09; IC 95% 0,04-0,24; p = 0,004), con un efecto significativo sobre la mortalidad atribuible a CI (OR 0,04; IC 95% 0,01-0,31; p = 0,006)64.

El principal punto de conflicto de la profilaxis con fluconazol en neonatos de riesgo es si esta medida podría producir cambios epidemiológicos aumentando el porcentaje de aislados de Candida spp. diferentes a C. albicans, lo que se relacionaría con aumento de resistencia a fluconazol, tema que permanece en duda y que no se ha confirmado ni descartado hasta ahora.

Nistatina fue el primer antifúngico evaluado para profilaxis en RN de riesgo de CI. Un estudio comparativo de fluconazol versus nistatina oral como estrategia de profilaxis demostró superioridad de fluconazol en la prevención de CI. Además se describen más efectos adversos con el uso de nistatina oral, debido a la alta osmolaridad observada y un mayor riesgo de enterocolitis necrosante65.

Otros potenciales agentes para uso de profilaxis son los probióticos (Lactobacillus reuteri o Lactobacillus rhamnosus) que han mostrado reducir fundamentalmente la colonización intestinal por Candida spp. y la lactoferrina bovina que no disminuye la colonización, pero si demostró tener un efecto en la reducción de CI comparado con un grupo control con placebo66. Lactoferrina tendría un efecto fungicida sobre Candida spp., sería más fisiológico que el uso de un antifúngico y tendría menos efectos adversos. Faltan estudios que comparen el uso de fluconazol y lactoferrina bovina en la reducción de CI. El uso de probióticos en RN prematuros es una herramienta que parece promisoria en la prevención de enterocolitis necrosante, pero los estudios publicados en la literatura científica varían, tanto en la especie de probiótico como en la dosis y el tiempo de uso67. Por ahora parece prudente esperar mayores estudios de riesgo/beneficio antes de instaurar su uso generalizado.

En conclusión, hasta ahora el medicamento recomendado para profilaxis en RNpret extremo y en UCIN con alta tasa de CI es fluconazol, debido a su adecuada farmacocinética y farmacodinamia en RN y buen perfil de seguridad. La dosis es de 3 mg/kg/día IV iniciado antes de los primeros 5 días de vida, dos veces a la semana, hasta las 6 semanas de vida, o hasta no requerir una vía venosa periférica o central. Se debe monitorizar semanalmente la función hepática63 (Tabla 6).

 

Tabla 6. Profilaxis con fluconazol en < 1.000 g y UCIN con alta tasa de incidencia de candidiasis invasora ( 5%)

 

El grupo de expertos de ESCMID recomienda el uso de fluconazol como profilaxis en las UCIN con alta incidencia de CI (> 5%). En aquellas unidades donde la incidencia es baja (< 2%) la sugerencia es realizar una evaluación de cada caso en particular según los factores de riesgo que posea el RN38, teniendo una consideración especial el grupo de RNpret extremo con alta tasa de colonización ( 3 sitios anatómicos)68.

Vigilancia de colonización por Candida spp.

Como se ha señalado previamente, la colonización por Candida spp es una de las principales variables a considerar en la progresión a CI 19, en especial cuando se aísla Candida spp en 3 sitios. Los cultivos de vigilancia permiten describir y monitorizar cambios en la epidemiología local (C. albicans vs no-albicans y su patrón de susceptibilidad in vitro a antifúngicos), determinar sitios de colonización más frecuentes y a su vez la intensidad de colonización.

Recomendamos realizar cultivos semanales de la nasofaringe (o secreción endotraqueal en paciente en VM), recto y piel (axilas o ingle) en especial en los RNpret extremos.

La adquisición de Candida spp también puede ser por vía horizontal11, es decir, a través de contacto directo e indirecto e infección cruzada con personal de salud. Sin embargo, no existen por el momento evidencias que respalden o rechacen el uso de medidas de aislamiento, más allá de las precauciones estándares. Es fundamental un adecuado higiene de manos además del uso racional y juicioso de antimicrobianos en la UCIN69.

Conclusiones

Las infecciones invasoras por Candida spp en RN son una importante causa de morbi-mortalidad en UCIN que presentan alta incidencia de infecciones fúngicas. En unidades de baja incidencia de CI, como lo es nuestro centro, se requiere de un alto índice de sospecha de EFI, en especial por la baja especificidad de sus síntomas.

Frente a un RN con factores de riesgo de CI, se recomienda iniciar una búsqueda activa de infección por Candida spp con estudio de todos los órganos blanco. Al confirmar una CI, se debe proporcionar un tratamiento antifúngico apropiado de manera inmediata con un fármaco fungicida y retirar antes de 24 h todos los dispositivos endovasculares que tenga el RN.

El uso de profilaxis con fluconazol sigue siendo controversial en unidades de baja incidencia de CI debido al bajo impacto que éste pudiese tener. Pese a la baja incidencia de EFI en nuestro centro, se recomienda que los equipos tratantes evalúen cada caso en particular y consideren el uso de profilaxis con fluconazol, particularmente en los RN de menos de 1.000 g sometidos a cirugía abdominal, con resección de asas, usuarios de NP y con colonización de tres o más sitios anatómicos.

Los mensajes esenciales de este manuscrito a todas las unidades que tratan RN prematuros son dos; por un lado la relevancia de la vigilancia activa de las CI en sus unidades de trabajo, a fin de conocer la incidencia local, las especies involucradas y su susceptibilidad in vitro a los diferentes antifúngicos, y por otro, la búsqueda activa de candidemia en los RN de riesgo. Ambas acciones están dirigidas a adoptar de manera oportuna las mejores decisiones terapéuticas en beneficios de los pacientes.

 

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Recibido: 14 de agosto de 2013
Aceptado:
25 de noviembre de
2013

Correspondencia a: Giannina Izquierdo Copiz gianninai@yahoo.es