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Revista chilena de infectología

versión impresa ISSN 0716-1018

Rev. chil. infectol. v.22 n.4 Santiago dic. 2005

http://dx.doi.org/10.4067/S0716-10182005000600005 

 

Rev Chil Infect 2005; 22 (4): 327-337

VIH/SIDA

Infección por virus de inmunodeficiencia humana en el embarazo: Tratamiento anti-retroviral y vía de parto

Human immunodeficiency virus (HIV) infection in pregnancy: Antiretroviral treatment (ART) and mode of delivery

 

Fernando Abarzúa C., Felipe Nuñez V., Corinne Hubinont, Pierre Bernard P., Jean Cire Yombi y Bernard Vandercam

Pontificia Universidad Católica de Chile: Departamento de Obstetricia y Ginecología (FAC) Chile.
Estudiante de Medicina (FNV,)Pontificia Universidad Católica de Chile,Chile.
Catholic University of Louvain. Brussels, Belgium.
Catholic University of Louvain.Saint Luc University Hospital, Brussels, Belgium.
Catholic University of Louvain.Department of Internal Medicine (JCY, BV) Brussels, Belgium.

Correspondencia a:


Resumen

La terapia anti-retroviral utilizada durante el embarazo en madres infectadas con VIH disminuye la transmisión perinatal del virus. Esto es válido para mono, bi y tri-terapia (HAART), siendo mayor el efecto de esta última. Sin embargo, cuando se utilizan dichas terapias se debe tener en consideración riesgos potenciales para la madre e hijo (hiperglicemia, acidosis láctica, toxicidad mitocondrial, rash cutáneo, daño hepático, síndrome hipertensivo y parto prematuro).

La operación cesárea electiva reduce la transmisión perinatal del virus en pacientes sin terapia o monoterapia. Con tri-terapia este beneficio no está demostrado.

Este artículo revisa la evidencia de efectos benéficos y adversos de la terapia anti-retroviral y de la operación cesárea y propone una pauta de manejo de las pacientes infectadas con VIH en el embarazo.

Palabras claves: Embarazo, virus de inmunodeficiencia humana, transmisión perinatal, terapia antiretroviral, VIH, TAR.


Antiretroviral therapy (ART) administered to pregnant women infected with HIV diminishes the rate of perinatal viral transmission. This is true for mono-, bi-, or tri-therapy (HAART), with the greatest effects being seen in the latter case. Nevertheless, when these therapies are employed, potential risks to the mother and fetus must be considered. These risks include hyperglicemia, lactic acidosis, mitochondrial toxicity, cutaneous rash, hepatitis, hypertension, and premature labor. Elective caesarean section reduces the perinatal transmission of HIV in patients with or without monotherapy, but has not shown a benefit in patients on tri-therapy (HAART). This article reviews the evidence for and against antiretroviral therapy and elective caesarean section in the setting of HIV in pregnancy and proposes treatment guidelines for these patients.

Key words: Pregnancy, human immunodeficiency virus, perinatal transmission, antiretroviral therapy, HIV, HAART.


 

Introducción

El embarazo otorga una oportunidad única de pesquisa, en población asintomática, de la infección por VIH. Para ello es necesario ofrecerle a toda paciente, en su primer control prenatal (con una adecuada consejería pre y post-test) la realización del examen de tamizaje. Sólo así se podrán poner en práctica las diversas estrategias para reducir la tasa de transmisión perinatal (TPN) del virus, que se analizarán en este artículo. Si la pesquisa es insuficiente la reducción de dicha transmisión será siempre limitada.

Hace más de una década se demostró que la utilización de terapia anti-retroviral en madres infectadas con VIH reduce la transmisión perinatal del virus1. A partir de esa fecha numerosas publicaciones han confirmado este hallazgo y han ensayado diversos esquemas en relación a la duración durante el embarazo, parto y primeras semanas de vida del recién nacido, así como variadas combinaciones de anti-retrovirales (con uno, dos o tres fármacos). Con ello ha aumentado el número de mujeres expuestas a diversas anti-retrovirales, en los diferentes trimestres de embarazo.

Se ha ido acumulando información en relación a los beneficios de la terapia antiretroviral (TAR), pero también de los efectos adversos o complicaciones, tanto para las madres como para los niños expuestos in útero a dicha terapia.

Con respecto a la vía de parto más adecuada en este escenario, el año 1999 se demostró que la operación cesárea electiva reduce la transmisión perinatal de VIH y se agrega con ello otro elemento importante en el manejo de estas pacientes2,3. Sin embargo, posteriormente con el ingreso de la terapia de alta potencia (HAART, de su sigla en inglés) en el manejo de mujeres embarazadas, el rol de la operación cesárea electiva ha vuelto a ser tema de discusión4.

El presente artículo revisa las evidencias que existen en relación a la reducción de transmisión perinatal de VIH con terapias anti-retrovirales, la presencia de efectos adversos para la madre y/o feto y recién nacido (RN) con dichos fármacos, el rol de la operación cesárea en pacientes que reciben TAR y, finalmente, da una opinión de los autores en relación al manejo de la paciente infectada por VIH en la gestación y parto.

Terapia anti-retroviral y transmisión perinatal

La zidovudina (AZT) administrada como monoterapia reduce la TPN del VIH. El protocolo ACTG 0761, que incluyó 419 pacientes, mostró una tasa de transmisión de VIH de 22,6% en el grupo placebo versus 7,6% en los niños que recibieron AZT (reducción de 66%). La eficacia de AZT como monoterapia ha sido confirmada por numerosos estudios5-10, destacando además el protocolo ACTG 18511 que incluyó pacientes en un estado más avanzado de la enfermedad y con un nivel de linfocitos CD4 más bajos que en el protocolo 076, y que además en 24% de los casos, ya habían recibido alguna terapia anti-retroviral. En todos estos estudios la tasa de transmisión perinatal de VIH fue del orden de 3 a 7% en el grupo tratado.

La llegada de nuevos medicamentos anti-retrovirales, tales como los inhibidores de proteasa (IP) o los inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa reversa (INNTR) ha permitido administrar TAR con dos o tres fármacos a las pacientes embarazadas, ya sea tanto por su propio tratamiento, como para prevención de la TPN de la infección. En un estudio francés que incluyó 445 embarazadas, lamivudina (3TC) se asoció a AZT a partir de las 32 semanas de amenorrea, se mantuvo en el parto y el RN recibió el mismo esquema hasta las 6 semanas de vida12. En ese estudio la tasa de transmisión perinatal fue de

1,6% en el grupo tratado con AZT/3TC versus 6,8% en un grupo control histórico que había recibido sólo AZT. En un estudio epidemiológico americano, la tasa de transmisión fue de 20% entre las pacientes que no recibieron tratamiento anti-retroviral durante el embarazo, 10,4% entre las que fueron tratadas con AZT en monoterapia, 3,8% entre las que recibieron una asociación de medicamentos que no incluía IP y 1,8% entre las que fueron tratadas por TAR con tres fármacos, incluidos los IP13. Otros autores, incluida nuestra experiencia, han corroborado el bajo riesgo de TPN de VIH existente al utilizar TAR con tres fármacos, que incluya IP (tasas de 0 a 3%)14-16,16a.

Los protocolos que presentan menores tasas de TPN incluyen administración de terapia durante el embarazo y parto (a la madre), y primeras semanas de vida (al RN). Protocolos con TAR de uno o dos fármacos mostraron menor transmisión si ésta comenzaba a las 28 semanas o antes, comparado con inicio a las 36 semanas de gestación16-b. La administración de terapia durante el parto es fundamental, y posteriormente al RN. En relación a éste se han realizado protocolos tan cortos como la administración de dos dosis de nevirapina o una semana de AZT, y lo que ha mostrado mayor reducción es el protocolo que considera 6 semanas de AZT (incluyendo siempre terapia pre e intra-parto) (Tabla 1).


Varios factores aumentan el riesgo de TPN. Desde el punto de vista virológico, destacan los que se relacionan con un estado más avanzado de la enfermedad: recuento bajo de linfocitos CD4, enfermedades constitutivas de SIDA y carga viral (CV) elevada.

Existe una directa relación entre la CV materna cercana al parto y la TPN, tanto en mujeres no tratadas como en las que reciben TAR. Sin embargo, no existe ningún valor de CV bajo el cual el riesgo sea nulo. Sin tratamiento, con carga viral menor a 1.000 copias ARN/ml el riesgo es de 10%. Con niveles de 1.000 a 10.000 copias ARN/ml el riesgo aumenta a 15-20%, y a 35% con niveles superiores a 10.000 copias ARN/ml. Estas tasas se reducen con la incorporación de TAR. En esquemas de monoterapia (principalmente AZT) el riesgo de transmisión es cercano al 1% con cargas menores de 1.000 copias ARN/ml; 6% con niveles de 1.000 a 10.000 y 12% con cargas superiores a 10.000 copias ARN/ml16c.

La forma más efectiva hoy disponible de lograr cargar virales indetectables es la HAART. En una paciente embarazada nuestro objetivo será lograr este nivel para el momento del parto. Si se comienza HAART durante el segundo trimestre de embarazo, un elevado número de pacientes (98% de las pacientes en nuestra serie15,16) logrará este objetivo. Y de paso se evitará la exposición a TAR en el primer trimestre, período de la organogénesis embrionaria, y momento de mala tolerancia digestiva de la madre. En nuestro país, con la incorporación de VIH como patología con Garantía Explícita en Salud (GES), se considera la HAART como la indicada para la prevención de TPN. En la guía clínica respectiva se indica iniciar la TAR a las 24 semanas de gestación16d.

Efectos adversos potenciales de la TAR

Parto Prematuro (PP, definido como aquel que sobreviene antes de las 37 semanas de amenorrea) (Tabla 2):

El PP es el principal responsable de la mortalidad perinatal en el mundo, siendo esta complicación más frecuente en las pacientes infectadas con VIH que en la población general17-18.

Inicialmente los resultados referentes al riesgo de PP en las pacientes que recibían terapias de alta potencia fueron controversiales. En 1998, un estudio descriptivo19 que incluía 53 pacientes tratadas con biterapia o con triterapia mostró una elevada tasa de PP (30%), posteriormente un estudio colaborativo europeo, con 3.920 pacientes, mantuvo esta observación20; sin embargo, publicaciones posteriores no confirmaron esta hipótesis21,22.


Finalmente, un meta-análisis que consideró siete estudios clínicos, incluyendo 2.113 pacientes que recibieron algún tratamiento anti-retroviral, entre 1990 y 1998, y 1.143 pacientes infectadas no tratadas, mostró que el empleo de TAR combinado no aumentaba el riesgo de PP, de bajo peso al nacer o de Apgar bajo en comparación a las pacientes sin TAR o a las que recibieron sólo monoterapia23.

Hiperglicemia e inhibidores de proteasa: Se han descrito reportes que relacionan el uso de IP con hiperglicemia y diabetes mellitus24. Para mujeres infectadas usando un régimen que incluya IP se ha descrito una incidencia de diabetes gestacional de 3,5% versus TAR sin IP o no infectadas de 1,35%25; sin embargo, aún la evidencia es insuficiente como para confirmar estos datos. Considerando que el embarazo sería una "condición hiperglicemiante" por la presencia de lactógeno placentario, parece prudente un control regular de glicemias en pacientes cuyo régimen incluya un IP.

Hepatotoxicidad y rash cutáneo asociados a nevirapina: La toxicidad hepática clínica tiene una incidencia de 4% de las pacientes que reciben nevirapina (2,5 a 11%), siendo fulminante o mortal en 0,04 - 0,4%26,27 y relacionándose directamente al número de linfocitos CD4+/mm3, siendo 9,8 veces mayor en mujeres con recuento > 250 cel/mm3 28-31. Predominan síntomas inespecíficos (fatiga, náuseas, vómitos, etc)32. La incidencia de rash severo o letal es de 2%27, siendo también directamente proporcional al recuento de linfocitos CD4+. Ambas complicaciones tienen una prevalencia mucho mayor entre mujeres que hombres29,30,33-36 concentrándose los efectos deletéreos durante las primeras 18 semanas de exposición. No se ha descrito esta complicación con las dos dosis utilizadas en el protocolo HIVNET 01237 administradas sólo en el parto.

Con esta información nos parece que nevirapina no debe ser considerada como primera elección en esquemas anti-retrovirales en mujeres embarazadas sólo para reducir la TPN y que no tienen indicación terapéutica materna de TAR, pues ellas concentrarán todos los factores de riesgo: mujer, con CD4+ > a 250 cel/mm3 y exposición

continuada por algunas semanas, no siendo un esquema favorable desde el punto de vista costo-beneficio.

Toxicidad mitocondrial y análogos nucleósidos de transcriptasa reversa (ITRAN): Generalmente asociada al uso prolongado, se ha descrito neuropatía. miopatía, cardiomiopatía, pancreatitis, esteatosis hepática y acidosis láctica. Estos desórdenes se correlacionarían con pacientes predispuestas por desórdenes genéticos recesivos que expresan una disminución de la actividad mitocondrial en su función oxidativa de los ácidos grasos38-40.

Acidosis láctica y esteatosis hepática: Descrita en general ante exposición prolongada (> 6 meses), la mayoría asociado al uso de d4T (stavudina) con una incidencia de 1,2%41 y complicaciones severas como óbito fetal42 y muerte materna43,44 asociado principalmente a pancreatitis.

En el año 2001 la FDA de E.U.A. y la Autoridad de Medicina Europea advirtieron del reporte de 3 mujeres embarazadas que murieron a causa de acidosis láctica secundaria a uso de stavudina y didanosina (en un esquema de triterapia) y otras tres, con similar combinación, que no fallecieron45. No se sabe si la frecuencia de esta complicación es mayor durante la gestación.

Parece prudente prevenir a la paciente embarazada en relación a los síntomas de acidosis láctica (náuseas, vómitos, dolor abdominal, disnea, debilidad), síntomas que desafortunadamente son inespecíficos durante la gravidez. Se debe efectuar en forma regular un seguimiento de enzimas hepáticas, bicarbonato y lactato y estar atento ante los síntomas evocadores.

Daño neurológico infantil: Los primeros casos de disfunción mitocondrial fueron reportados en Francia. Se trató de una cohorte de 1.754 niños no infectados por el VIH, que nacieron de madres infectadas que habían recibido un tratamiento anti-retroviral durante el embarazo. Cuatro de los niños que fueron expuestos a AZT-3TC y cuatro entre los expuestos a AZT desarrollaron síntomas de disfunción mitocondrial durante los primeros meses de vida (0,45% de los niños expuestos a TAR)46. Dos de los niños del grupo AZT-3TC presentaron síntomas neurológicos severos responsables de su deceso. Recientemente el mismo grupo francés publicó la actualización de sus datos, reafirmando sus hallazgos, con una incidencia de 0,2% de los niños no infectados expuestos in útero a TAR47,48. Si bien la incidencia es bastante baja, es un riesgo que la madre debe saber previo al inicio de TAR.

Preeclampsia (PE): Un reciente reporte retrospectivo español49 describió una mayor incidencia de PE en pacientes con HAART (6,4%) con respecto a pacientes infectadas no tratadas o tratadas con monoterapia y a la población general en dicho centro (2,9%). Otros estudios han descrito una incidencia de PE menor a la población general y/o pacientes infectadas con VIH sin TAR, con bajo recuento de CD4+ y alta carga viral. En dichos estudios la incidencia de PE aumentaría significativamente en las pacientes con HAART hasta valores similares a los descritos para población no infectada con VIH50, siendo el aumento en la incidencia de PE directamente proporcional al tiempo de exposición a TAR (RR 1,32 de 1 a 6 meses; RR 1,36 para 12 meses; 1,51 para > 18 meses)51.

Por el momento, la evidencia existente no permite sacar conclusiones respecto de la real asociación entre TAR y PE; sin embargo, es una complicación que el médico tratante debería tener presente hasta que nuevos estudios puedan corroborar o descartar los datos expuestos recientemente.

Teratogenia: (Tablas 3 y 4). De acuerdo a los datos del Antiretroviral Pregnancy Registry International Interim Report, con pacientes expuestas a TAR entre 1989 y 200352, la prevalencia de defectos congénitos por 100 RN vivos entre las pacientes que recibieron cualquier TAR en el primer trimestre del embarazo fue de 2,8%


(35/1.242), y en las que lo recibieron en segundo y tercer trimestre fue de 2,2%. Al analizar las 3.160 pacientes que recibieron TAR en cualquier momento del embarazo fue de 2,5%. Estas cifras no difieren del 3,1% de defectos congénitos de la población general para E.U.A., de acuerdo al CDC de Atlanta. Para abacavir, lamividina, nelfinavir, nevirapina, stavudina y zidovudina existe un número suficiente de pacientes expuestas durante el primer trimestre como para detectar diferencias en la incidencia global de defectos congénitos, y también para defectos cardíacos y genito-urinarios, y estas diferencias no se han producido.


Cabe destacar que efavirenz, un análogo no nucleósido de uso frecuente en primera línea de HAART, está en categoría D de la FDA (Tabla 3). El APRegistry hasta julio de 2004 (datos prospectivos) incluye 5 de 188 recién nacidos, expuestos en primer trimestre, con defectos congénitos (sin un patrón específico). Y 4 casos retrospectivos de defectos del tubo neural en niños expuestos también en primer trimestre. Defectos similares se han observado en animales. Por ello debe evitarse en el embarazo, sobretodo en primer trimestre, y se les debe advertir de sus efectos a mujeres en edad fértil.

Operación cesárea (Tabla 5)

Transmisión perinatal. La operación cesárea electiva (es decir, antes del inicio espontáneo del trabajo de parto y antes de la rotura de membranas), permite reducir el riesgo de transmisión perinatal de VIH entre las pacientes que no hubiesen recibido profilaxis antiretroviral o que hubiesen recibido una en base a monoterapia con AZT2,3. En un estudio europeo que analizó la vía de parto como factor de riesgo, la tasa de transmisión fue de 1,8% entre las pacientes no tratadas (N = 51) o tratadas con AZT en monoterapia (N= 119) y que fueron randomizadas a operación cesárea electiva versus 10,5% entre las otras modalidades de parto.


Por otra parte, el efecto protector adicional de la operación cesárea no está demostrado entre las pacientes que tienen una carga viral indetectable gracias al empleo de una TAR con tres fármacos. Recordemos que en este subgrupo de pacientes la TPN fluctúa entre 0 y 2%. En consecuencia, el American College of Obstetrics and Gynecology recomienda una operación cesárea electiva a las pacientes que tengan una carga viral superior a 1.000 copias ARN/ml en una muestra cercana al parto53. En nuestra experiencia, entre todas las pacientes que reciben HAART, 97,5% de ellas llegan al parto con una carga viral indetectable (< a 250 copias ARN/ml o < a 50 copias ARN/ml)15. Nuestra conducta con ellas es practicar la operación cesárea exclusivamente por razones obstétricas. Con ello se ha logrado 50% de éxito de parto vaginal hasta este momento.

Riesgos maternos: Entre las pacientes que no están infectadas con VIH, la morbilidad y mortalidad asociada a la operación cesárea es mayor que la del parto vaginal. Las complicaciones, principalmente infecciosas, son 5 a 7 veces más frecuentes en las pacientes en las que se realiza una operación cesárea en trabajo de parto o después de la rotura de membranas si se compara con la que tienen un parto vaginal. Las complicaciones de la operación cesárea electiva son menores que las de la operación de urgencia, pero siguen siendo superiores a las del parto vaginal56,57. Entre las 497 pacientes del protocolo ACTG 18558, las pacientes que tuvieron su parto por operación cesárea electiva o de urgencia presentaron más endometritis, infección del sitio quirúrgico y neumonía que las pacientes con parto vaginal. Cabe destacar que la incidencia de dichas complicaciones fue similar a controles históricos no infectados con VIH.

En un reciente estudio que incluyó una gran proporción de pacientes sometidas a operación cesárea electiva exclusivamente para prevención de la transmisión perinatal, el síndrome febril post-parto fue significativamente mayor que en las pacientes con parto vaginal (1,85 veces más después de cesárea electiva, y 4,17 veces después de la operación de urgencia en comparación al parto vaginal)59. Concordando con otros estudios, la morbilidad fue mayor entre las pacientes con recuento de linfocitos CD4 bajos60,61.

Lactancia materna

En los estudios actualmente publicados y que consideran la lactancia materna en el manejo de pacientes infectadas con VIH, con utilización de fármacos anti-retrovirales en el niño por un período breve o nulo, el riesgo de transmisión viral a través de esta práctica es del orden de 5 a 12%62-65. Existen en la actualidad protocolos en curso con administración prolongada de anti-retrovirales a la madre y/o hijo asociados a lactancia, cuya efectividad está por evaluarse.

Al día de hoy, y considerando la posibilidad de acceso a lactancia artificial y la baja tasa de mortalidad infantil asociada a síndrome diarreico, desaconsejamos la práctica de lactancia materna a nuestras pacientes.

Breve reseña de la situación nacional: Este año, y en esta misma revista la Comisión Nacional de Sida publicó la evaluación epidemiológica de nuestro país66, desde el primer caso reportado, en 1984, hasta 2003. Incluye 12.500 pacientes (50% SIDA y 50% con infección asintomática). El 1,6% de los casos corresponde a transmisión vertical. El protocolo ACTG 076 se inició en 1996. Previo a ello la TPN era de 35%. Al iniciarse el protocolo se redujo a 9%, y en el período 1998-2003 (que coincide con el período en que se incorporó además la operación cesárea electiva) se redujo a 2,4%. Considerando que ahora se garantizará el acceso a terapia HAART para todas las mujeres embarazadas se debe esperar que la TPN sea aún más baja en los próximos años.

Discusión

Cuando el médico se enfrenta a la situación del control de embarazo de una paciente infectada con VIH es importante tener en cuenta ciertas consideraciones al respecto:

No se debe omitir terapias conocidamente efectivas en mujeres embarazadas infectadas con VIH, a menos que los efectos adversos conocidos superen los beneficios.

Es importante evaluar la terapia en el contexto de una paciente con ciertas peculiaridades fisiológicas como lo es el embarazo:

- Posibles cambios en las dosis de fármacos: disminución del tránsito intestinal, aumento de agua y grasa corporal, gasto cardiaco y flujo renal y hepático, degradación placentaria, etc.

- Posibles efectos adversos para la madre: toxicidad mitocondrial, hepatotoxicidad, rash cutáneo.

- Potenciales efectos deletéreos a corto y largo plazo para el feto y RN (teratogenia, carcinogenia y mutagenicidad), factores que dependen del tipo de fármaco, edad gestacional a la exposición y la duración de esta e interacción con otros medicamentos.

En el manejo de los pacientes infectados con VIH, HAART es considerada actualmente como un tratamiento estándar55, que permite una mejor reconstitución inmunitaria y un mejor control de la replicación viral respecto de la monoterapia en base a AZT, o incluso en comparación con una bi-terapia. Se reduce, además, el riesgo de seleccionar un virus resistente a los anti-retrovirales, evitando comprometer opciones terapéuticas posteriores.

Por esta razón está siendo cada vez más empleada en la prevención de la TPN del virus VIH. En comparación a una terapia con uno o dos anti-retrovirales, la terapia tri-asociada presenta una mayor eficacia en reducir la TPN. Esta conducta nos parece la más adecuada en el momento actual, teniendo en consideración los riesgos de toxicidad conocidos y los aún desconocidos para madre e hijo versus los beneficios sobre la reducción de la TPN de VIH-1, infección crónica y todavía potencialmente fatal.

En la era HAART, y de acuerdo a los datos hoy disponibles, se puede ofrecer expectativas de parto vaginal a las pacientes con una CV indetectable. En ellas se intentará conservar las membranas íntegras, no utilizar electrodo cefálico para monitoreo de frecuencia cardíaca fetal, ni pH de cuero cabelludo.

Nuestra política es proponer a la paciente una terapia tri-asociada en base a IP, si es posible a partir de fines del segundo trimestre de embarazo. Esta tri-terapia puede incluir AZT/3TC (se debe recordar que la asociación d4T/ddI está contraindicada), combinada con nelfinavir. Alternativamente, indinavir o la asociación lopinavir/ritonavir. No utilizamos efavirenz debido al riesgo de malformaciones congénitas y reservamos la nevirapina para las pacientes embarazadas que presenten una intolerancia o una contraindicación a los IP15,16. Si tiene carga viral indetectable al término del embarazo y sin contraindicación obstétrica al parto vaginal, le ofrecemos esta alternativa. No aceptamos la lactancia materna en el contexto de infección por VIH.

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Correspondencia a:
Fernando Abarzúa C.
fabarzua@med.puc.cl

Recibido: 27 de mayo 2005
Aceptado: 7 de octubre 2005

 

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