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Revista chilena de pediatría

versión impresa ISSN 0370-4106

Rev. chil. pediatr. vol.91 no.6 Santiago dic. 2020  Epub 21-Oct-2020

http://dx.doi.org/10.32641/rchped.vi91i6.2580 

ARTÍCULOS ORIGINALES

Inmunodeficiencia Combinada Severa, reporte de pacientes chilenos diagnosticados durante el período 1999-2020

Severe combined immunodeficiency, report of chilean patients diagnosed during the 1999-2020 period

Rodrigo Hoyos-Bachiloglu1  2 

Jorge Rojas3 

Arturo Borzutzky1 

Pamela Hernández4 

Ana María Vinet5  6 

Paula Bustos7 

Fabiola Fernández8 

Macarena Lagos9  10 

Alexis Strickler11 

María Angélica Marinovic12 

Cristina Casado13 

María Cecilia Poli14  15 

Alejandra King4  14  16 

1 Departamento de Enfermedades Infecciosas e Inmunología Pediátrica, Pontificia Universidad Católica de Chile. Santiago, Chile.

2 Hospital Dr. Sótero del Río. Santiago, Chile.

3 Hospital Exequiel González Cortés. Santiago, Chile.

4 Departamento de Pediatría, Hospital Luis Calvo Mackenna. Providencia, Santiago, Chile.

5 Hospital Dr. Hernán Henríquez Aravena. Temuco, Chile.

6 Universidad de La Frontera. Temuco, Chile.

7 Hospital La Florida Dra. Eloísa Díaz. La Florida, Santiago, Chile.

8 Hospital Clínico Herminda Martín. Chillán, Chile.

9 Hospital Padre Hurtado. San Ramón, Santiago, Chile.

10 Clínica Las Condes. Las Condes, Santiago, Chile.

11 Hospital Eduardo Schütz Schroeder. Puerto Montt, Chile.

12 Clínica Santa María. Providencia, Santiago, Chile.

13 Hospital San Borja Arriarán. Santiago, Chile.

14 Facultad de Medicina, Universidad del Desarrollo-Clínica Alemana. Santiago, Chile.

15 Hospital Roberto del Río. Independencia. Santiago, Chile.

16 Unidad de Inmunología, Hospital Luis Calvo Mackenna. Providencia, Santiago, Chile.

Resumen:

Introducción:

La inmunodeficiencia combinada severa (IDCS) corresponde a una de las formas más graves de inmunodeficiencia primaria, existiendo escasos datos nacionales sobre ésta.

Objetivo:

describir la epidemiología, complicaciones, pronóstico y uso de la vacuna BCG en pacientes chilenos con IDCS.

Pacientes y Método:

Estudio retrospectivo de pacientes diagnosticados con IDCS entre los años 1999 y 2020 por médicos inmunólogos a lo largo de Chile. El diagnóstico de IDCS se realizó conforme a los criterios propuestos por Shearer: linfocitos T (CD3+) < 300 células/μL y prolife ración 10% del límite de normalidad en respuesta a fitohemaglutinina o presencia de linfocitos T de origen materno. Se obtuvieron de la ficha clínica los datos correspondientes a: sexo, edad al diagnóstico, consanguinidad, región de origen, subpoblaciones linfocitarias, diagnóstico genético, complicaciones infecciosas y no infecciosas, vacunación BCG y sus complicaciones, edad de deriva ción al centro de TPH y causa de mortalidad no relacionada al TPH.

Resultados:

se diagnosticaron 25 casos de IDCS en 22 familias entre los años 1999-2020. 78% varones, la edad media a la primera manifestación fue 2.3 meses (0-7), mientras que la edad media al diagnóstico fue de 3.4 meses (0 7). Un 16% de los casos tenía un antecedente familiar de IDCS. Un 40% de los casos fueron diag nosticados en la Región Metropolitana. El inmunofenotipo más frecuente fue T-B-NK+ (48%). Se realizaron estudios genéticos en 69,5% de los casos, siendo los defectos genéticos en RAG2 (39%) la causa más frecuente. Un 88% de los casos recibió la vacuna Bacillus Calmette-Guerin (BCG) previo al diagnóstico, incluidos 2 pacientes con historia familiar positiva, 36% de los vacunados experimentó complicaciones de la BCG. La edad media a la derivación a trasplante fue de 7,4 meses (5-16). De los 25 pacientes, 11 fallecieron previo a la derivación a un centro de trasplante.

Conclu sión:

En Chile existe un retraso clínicamente significativo entre las primeras manifestaciones y el diagnóstico de IDCS, así como un importante retraso en la derivación a centros de trasplante. La mayoría de los pacientes con IDCS reciben la vacuna BCG, pese a tener antecedentes familiares, y experimentan frecuentemente complicaciones de la vacuna.

Palabras clave: Inmunodeficiencias Primarias; Inmunodeficiencia Combinada Severa; Vacuna BCG; Trasplante de Precursores Hematopoyéticos

Abstract:

Introduction:

Severe combined immunodeficiency (SCID) is the most severe form of primary immunodeficiency. To date, there is little local information about this disease.

Objective:

To describe the epidemiology, complications, prognosis, and use of the BCG vaccine in Chilean patients with SCID.

Patients and Method:

Retrospective review of the clinical records of patients diagnosed with SCID by clinical immunologists between 1999 and 2020 throughout Chile. SCID was diagnosed according to the cri teria proposed by Shearer: T lymphocytes (CD3+) < 300 cells/μL and proliferation 10% of the limit of normality in response to phytohemagglutinin or presence of T lymphocytes of maternal origin. Data collected from the clinical records were: sex, age at diagnosis, consanguinity, region of origin, lymphocyte subpopulations, genetic diagnosis, infectious and non-infectious complications, BCG vaccination and its complications, age at referral to the bone marrow transplant (BMT) center, and cause of non-BMT-related mortality.

Results:

Between 1999 and 2020, 25 patients were diagnosed with SCID. 78% of them were male, mean age at first manifestation of the disease was 2.3 months (0-7), while the mean age at diagnosis was 3.4 months (0-7). 16% of patients had a family history of SCID. 40% of cases were diagnosed within the Metropolitan Region. The most frequent immuno- phenotype was T-B-NK+ SCID (48%). Genetic studies were done in 69.5% of cases, mutations in the RAG2 gene were the most common etiology of SCID (39%). 88% of SCID patients received the Bacillus Calmette-Guerin (BCG) vaccine before diagnosis, including 2 cases with a known family history of SCID. 36% of those who received the vaccine had BCG-related complications. The mean age at referral to a bone marrow transplant center was 7.4 months (5-16). 11/25 patients died before being transferred to a transplant center.

Discussion:

There is a clinically significant delay between the first manifestations and the diagnosis of SCID in Chilean patients, as well as an important time gap between the diagnosis of SCID and referral to a center for BMT. Most SCID cases in Chile receive the BCG vaccine, despite a known family history of the disease, and frequently develop vaccine-related complications.

Keywords: Primary Immunodeficiencies; Severe Combined Immunodeficiency; BCG Vaccine; Stem Cell Transplantation

¿Qué se sabe del tema que trata este estudio?

La inmunodeficiencia combinada severa (IDCS) es una inmunode ficiencia 100% letal, cuyo pronóstico depende de un diagnóstico y tratamiento lo más precoz posible. Hasta la fecha en Chile sólo se cuenta con reporte de casos aislados de esta enfermedad.

¿Qué aporta este estudio a lo ya conocido?

Esta es la primera serie de pacientes chilenos con IDCS que abarca un gran período de tiempo. Se identifica un retraso en el diagnósti co de IDCS asi como un tiempo de espera significativo para traslado a unidades de trasplante.

Introducción

Las inmunodeficiencias primarias (IDP) constitu yen un grupo de cerca de 400 enfermedades de origen genético que afectan el funcionamiento normal del sistema inmunológico1. La gravedad de las IDP es va riable, desde patologías generalmente asintomáticas como la deficiencia selectiva de IgA, hasta enfermeda des 100% letales en pacientes que no son diagnostica dos y tratados de manera oportuna como es el caso de la inmunodeficiencia combinada severa (IDCS)2. De bido a su alta letalidad, la IDCS se considera la más gra ve de las IDP y constituye una urgencia inmunológica. El trasplante de precursores hematopoyéticos (TPH) es el único tratamiento curativo para los pacientes con IDCS disponible en nuestro país y, si éste es realiza do antes de los 3,5 meses de edad en pacientes sin in fecciones, ofrece una sobrevida por sobre el 90% a 5 años3. En algunos tipos particulares de IDCS es posible ofrecer a los pacientes tratamientos alternativos como el reemplazo enzimático en pacientes con IDCS por deficiencia de adenosina deaminasa (ADA)4,5 y terapia génica en pacientes con IDCS ligada al X6 y el déficit de ADA7; sin embargo, estos tratamientos no están dis ponibles en nuestro país actualmente. Previo a la implementación masiva del tamizaje neonatal para IDCS en los Estados Unidos, la incidencia de IDCS se esti maba en 1:100,000 recién nacidos (RN); número que aumentó a 1:65,000 RN al implementarse esta impor tante medida de salud pública en ese país8. Se espera que con la implementación de programas de tamizaje neonatal en los restantes países, la incidencia de IDCS siga aumentando.

Hasta la fecha se han descrito 18 defectos genéticos que pueden presentarse como IDCS9. Todas las formas de IDCS, independiente del gen afectado, se caracteri zan por una ausencia de linfocitos T y un compromi so variable de las células B y NK, reconociéndose los siguientes inmunofenotipos según la afectación o no de estos otros grupos celulares: T-B+NK+, T-B-NK+, T-B+NK- y T-B-NK-. Se debe sospechar una probable IDCS en pacientes con infecciones oportunistas, linfopenia persistente, historia familiar de niños falleci dos sin causa clara o a causa de infecciones y, especial mente, en aquellos con historia familiar de IDCS. El diagnóstico puede ser posteriormente confirmado por medio de estudio de subpoblaciones linfocitarias, test de linfoproliferación y estudios genéticos.

El tratamiento de los pacientes con IDCS es prin cipalmente de soporte y busca llevar al paciente en las mejores condiciones posibles al TPH, único tratamien to curativo actualmente disponible en nuestro país. Las terapias de soporte incluyen: apoyo nutricional, uso de antibióticos, antivirales y antifúngicos profilácticos, palivizumab, inmunoglobulina endovenosa o subcutá nea, la contraindicación absoluta de vacunas por agen tes vivos y el uso de transfusiones filtradas, irradiadas y citomegalovirus (CMV) negativas10. La principal vacu na viva a la cual estos pacientes se encuentran expues tos es la vacuna Bacillus Calmette-Guerin (BCG), apli cada a todos los RN de Chile con peso de nacimiento mayor a dos kilos a las 48 h de vida, momento en que los pacientes con IDCS son irreconocibles salvo por la posible existencia de un antecedente familiar de la en fermedad.

La epidemiología de la IDCS en Chile es desco nocida y no se cuenta con reportes previos de series nacionales que cubran grandes períodos de tiempo. El objetivo de este trabajo es describir la epidemiología, complicaciones, pronóstico y uso de la vacuna BCG en pacientes chilenos con IDCS.

Pacientes y Método

Revisión retrospectiva de historias clínicas de pa cientes diagnosticados con IDCS entre los años 1999 y 2020 por médicos inmunólogos o inmunólogos pedia tras a lo largo de Chile, que fueron presentados o de rivados a centros que contaban con especialista en in munología o con capacidad de TPH. El diagnóstico de IDCS se realizó conforme a los criterios propuestos por Shearer et al11; IDCS clásica: ausencia o números sig nificativamente disminuidos de linfocitos T (CD3+ < 300 células/|iL) y proliferación significativamente dis minuida (< 10% del límite de normalidad) en respues ta a fitohemaglutinina (PHA) o presencia de linfocitos T de origen materno. El diagnóstico de síndrome de Omenn se definió como la presencia de un rash gene ralizado con ausencia de células T maternas, linfocitos T detectables (CD3+ > 300 células/μL) y proliferación a antígenos ausente o menor al 30% de lo normal. En casos en que no se cuenta con estudios de prolifera ción debe presentar al menos cuatro de los siguientes, siendo al menos uno de ellos uno de los marcados en cursiva: hepatomegalia, Esplenomegalia, linfadenopatías, IgE elevada, eosinofília, linfocitos T oligoclonales, > 80% de los linfocitos CD3+ o CD4+ son CD45RO+, proliferación a PHA < 30% de lo normal, proliferación en respuesta a una reacción mixta leucocitaria < 30% de lo normal, mutación detectada en un gen que produce IDCS.

Se obtuvieron de la ficha clínica los datos corres pondientes a: sexo, edad al diagnóstico, consanguini dad, región de origen, subpoblaciones linfocitarias, diagnóstico genético, complicaciones infecciosas y no infecciosas, vacunación BCG y sus complicaciones, edad de derivación al centro de TPH y causa de mor talidad no relacionada al TPH. Los datos obtenidos se expresan como porcentajes y medias con sus corres pondientes rangos.

Los padres de los pacientes fueron contactados por vía telefónica para la obtención de consentimiento in formado previo a la revisión de las fichas clínicas. En aquellos casos en que no fue posible contactar a los padres de los pacientes, se solicitó dispensa de con sentimiento informado al director del establecimien to correspondiente. La realización de este estudio fue evaluada y aprobada por el comité de ética científico pediátrico del Servicio de Salud Metropolitano Occi dente y el comité de ética de Ciencias de la Salud de la Pontificia Universidad Católica de Chile.

Resultados

Demografía:

Durante el período estudiado se diagnosticaron 25 casos de IDCS en 22 familias a lo largo de Chile. La edad media al momento de la primera manifestación de IDCS fue de 2,3 meses (0-7 meses), mientras que la edad media al diagnóstico fue de 3,4 meses (0-7 me ses). En 16 % de los pacientes se contaba con el ante cedente de un hermano, hermana o primo hermano afectado por IDCS. En sólo una de las 22 familias se detectó la presencia de consanguinidad (4%). La me diana de edad al diagnóstico de pacientes con un an tecedente familiar de IDCS fue 3,0 meses (0-6 meses). De los 25 pacientes, 14 (56%) recibieron un trasplante de precursores hematopoyéticos y un paciente recibió terapia génica. La mediana de edad al momento de la transferencia a un centro con capacidad de TPH fue 7,4 meses (5-16 meses). 11/25 pacientes fallecieron antes de ser transferidos a un centro de TPH. 10/25 pacientes fueron diagnosticados en la Región Metro politana, los restantes casos fueron diagnosticados en la Región de Los Lagos (4), Región de Valparaiso (3), Región de Coquimbo (2), Región de La Araucanía (2), Región del Libertador Bernardo O’Higgins (1), Región de Atacama (1) , Región de Ñuble (1) y en Región de Aysen (1). La (Tabla 1) resume las características de los pacientes estudiados.

Tabla 1 Características de pacientes con IDCS 1999 2019 (n = 25). 

Manifestaciones clínicas

La manifestación más frecuente fue la presencia de infecciones (95,6%). Las más frecuentes fueron: infecciones del tracto respiratorio bajo (73,9%), sep sis (68%), infecciones fúngicas (44%), diarrea cróni ca (40%), infección por Pneumocystis jiroveci (36%), diseminación BCG (32%) e infección por CMV (24%). Las complicaciones no infecciosas de la IDCS más frecuentemente observadas fueron: desnutrición (44%), organomegalia (24%), rash cutáneo (20%) y riesgo de desnutrición (8%). En dos pacientes de esta serie la presentación clínica correspondió a un síndro me de Omenn. La (Figura 1) resume las manifestaciones clínicas de los pacientes con IDCS.

Figura 1 Manifestaciones clínicas de los pacientes con IDCS 1999-2019 (n = 25). *ITRB: infección del tracto respiratorio bajo. **BCG: Bacillus Calmette- Guerin. ***CMV: Citomegalovirus. 

Estudios de laboratorio

Al momento del diagnóstico, la totalidad de los pacientes diagnosticados con IDCS presentaba linfopenia. La mayoría de los pacientes (87%) presentaba recuentos de linfocitos CD3+ menores a 300 células/ mL. En 32% de los pacientes se realizaron estudios de linfoproliferación, en aquellos pacientes en que no se logró realizar el test las causas fueron: no disponibili dad del examen en su región y recuentos de linfocitos T de 0 células/μL. En 3 casos se buscó la presencia de células maternas injertadas en la sangre del paciente (quimerismo materno) mediante FISH de cromoso mas sexuales, mientras que en un caso se realizó por medio de estudio de “short tandem repeats” (STR). En 1 paciente se realizó, luego del diagnóstico de IDCS, estudio de círculos de escisión del receptor de linfocitos T (TRECs) (Figura 2)12. En uno de los pacientes diagnosticado con síndrome de Omenn se observaron recuentos elevados de eosinófilos (1.220 células/μL) y de IgE sérica (112 UI/mL).

Figura 2 Cuantificación de TRECs por qPCR multiplex en un pa ciente con IDCS. La línea punteada en rojo indica valor de corte para la cuantificación de TRECs, correspondiente a 252 copias/ mL de sangre, valores bajo ese punto de corte se consideran valores de alerta. Los datos se presentan como media y error estándar. El gen de la RNasaP se cuantifica a modo de control de integridad del ADN y su expresión debe ser similar entre contro les sanos y pacientes con IDCS. El punto rojo indica a paciente con SCID T-B+NK+. Se utilizó además muestra de un paciente post-timoglobulina y un paciente sometido a timectomía a modo de controles positivos para linfopenia T severa. 

Mas de la mitad de los pacientes tuvo acceso a es tudios genéticos (16/25), encontrándose una etiología genética en todos los pacientes estudiados salvo un caso. Entre los pacientes que se realizaron estudios ge néticos, un 93% de ellos lo hizo por medio de protoco los de investigación en el extranjero. Los defectos gené ticos más frecuentemente detectados correspondieron a mutaciones que afectan el gen RAG2 (36%). Los dos casos de síndrome de Omenn en esta serie se debieron a mutaciones en RAG2.

Tratamientos de soporte

Un 100% de los pacientes recibió profilaxis contra Pneumocystis jiroveci, antifúngica y contra virus herpes. 2/25 de los casos recibieron palivizumab como profi laxis para VRS. Todos los pacientes recibieron inmunoglobulina por vía endovenosa previo a la transferen cia a un centro de trasplante.

Vacunación BCG

Un 88% de los pacientes registrados recibió la va cuna BCG de acuerdo con el programa nacional de in munizaciones en las primeras 48 h de vida, incluyendo a 2 pacientes con antecedente de un hermano afectado por IDCS. Entre los pacientes que recibieron la vacuna BCG, un 32% experimentó complicaciones de la va cuna antes del TPH: nódulos cutáneos, compromiso pulmonar, diseminación esplénica y hepática. En 36% de los casos vacunados, las complicaciones asociadas a la vacuna BCG correspondieron a la primera manifes tación de la IDCS. La media de edad al momento de la aparición de complicaciones de la vacuna BCG fue de 6,4 meses (4-9 meses). Entre los pacientes que reci bieron vacuna BCG previo al diagnóstico de IDCS, 13 pacientes recibieron isoniazida y 6 pacientes recibieron isoniazida más rifampicina previo a TPH (Tabla 2).

Tabla 2 Vacunación BCG y complicaciones en pacien tes con IDCS 1999-2019 (n = 25). 

Discusión

La epidemiología de la IDCS en Chile es desconoci da y no existen reportes previos de series nacionales de pacientes afectados por esta enfermedad que abarquen grandes períodos de tiempo. Considerando los datos expuestos en este manuscrito, es posible determinar que en Chile se diagnostican en promedio 3 pacientes con IDCS anualmente, con lo que se estimaría una in cidencia de 1:90.000 recién nacidos vivos. De acuerdo con los datos internacionales en regiones con tamizaje neonatal para IDCS, es probable que esta tasa corres ponda a una subestimación de la incidencia real de la enfermedad ya que un número importante de casos pudiese no ser diagnosticado y fallecer antes de que se sospeche el diagnóstico.

En el medio nacional existe un bajo nivel de sos pecha de inmunodeficiencias primarias, esto debido a que son enfermedades consideradas raras y no están incluidas dentro del currículum de pregrado de las es cuelas de medicina ni en los programas de post-grado de pediatría ni medicina familiar, lo cual se podría co rrelacionar con la ausencia de diagnóstico temprano en los casos con antecedentes familiares de la enferme dad. Estudios previos realizados en Estados Unidos, han demostrado que el antecedente familiar de IDCS reduce significativamente la edad al diagnóstico en los pacientes afectados13 y, este antecedente representa un signo de alarma establecido para IDP que ha sido difundido ampliamente por la Fundación Jeffrey Mo dell. La baja sospecha diagnóstica se ve agravada por el hecho de que la mayoría de los inmunólogos clíni cos desarrolla su actividad en la zona centro del país y se refleja en que la mayoría de los casos reportados en esta serie pertenecen a esta zona, principalmente la Región Metropolitana donde los recursos humanos se encuentran disponibles. Otra dificultad para el diagnóstico oportuno de estos pacientes es el acceso a exámenes diagnósticos a lo largo de Chile, lo que que da evidenciado por el hecho de que en 17/25 pacientes no se realizaron los estudios de linfoproliferación, que permiten una evaluación funcional del sistema inmu ne, por no encontrarse disponibles. En conjunto, estos factores explicarían que existan años en que no se ha diagnosticado ningún paciente con IDCS en Chile, los que podrían haber nacido en regiones sin médico espe cialista o sin acceso a exámenes diagnósticos.

La IDCS es una enfermedad letal en todos los casos que no reciben tratamiento oportuno2. El TPH, único tratamiento disponible en Chile, cambia el pronóstico de la IDCS desde una patología letal en todos los ca sos a una sobrevida superior al 90% a cinco años en aquellos trasplantados antes de los 3,5 meses de edad3. La sobrevida post trasplante en pacientes tratados des pués de los 3,5 meses disminuye hasta un 50% a cinco años dependiendo de la presencia o no de infecciones al momento del trasplante3. En nuestra serie de casos, 11 de los pacientes con IDCS fallecieron antes de poder ser trasladados a un centro de trasplante, 13 pacien tes fueron tratados por medio de TPH y un paciente recibió terapia génica como parte de un protocolo in ternacional de investigación. Los pacientes trasplanta dos fueron transferidos a centros de TPH a una edad media de 7,4 meses, considerando que la edad media al diagnóstico fue de 3,4 meses, se evidencia un retraso significativo en el acceso al tratamiento curativo en este grupo de pacientes. Este hallazgo constituye uno de los resultados más relevantes de este estudio ya que identi fica un punto crítico a mejorar en el tratamiento de los pacientes con IDCS en Chile. El retraso observado en la derivación a centros de trasplante, así como la alta fre cuencia de infecciones en nuestra serie, afectan la pro babilidad de sobrevida post trasplante de los pacientes.

Un 64% de los pacientes tuvo acceso a estudios ge néticos, la mayoría de ellos por medio de protocolos de investigación. En casi la totalidad de los pacientes en que se realizaron estudios de secuenciación se lle gó a diagnóstico molecular, lo que confirma la utilidad previamente reportada de las técnicas de estudio ge nético actualmente en uso para el estudio de pacien tes con IDCS14. El gen más frecuentemente mutado en este reporte de pacientes es RAG2 (36%), seguido por IL2RG (28%). Este hallazgo es diferente a lo reportado en la literatura internacional, donde se describe que en ausencia de tamizaje neonatal para IDCS, mutaciones en IL2RG explican un 46% de los casos, mientras que mutaciones en RAG2 afectan a sólo un 5% de los pa cientes con IDCS15. La alta frecuencia de pacientes con IDCS debido a defectos en RAG2 es llamativa dado que estos defectos se heredan de forma autosómico recesi va y la frecuencia de consanguinidad en nuestra serie de pacientes y en Chile es baja. A la fecha, no existen estudios latinoamericanos publicados que reporten el desgloce de las causas genéticas de IDCS y la mayor proporción de pacientes con esta patología documen tados en el registro de la sociedad latinoamericana de inmunodeficiencias primarias (LASID) no cuenta con diagnóstico genético. Debido a estas limitaciones, y al bajo número de pacientes en esta serie, es dificil escla recer si la alta frecuencia de IDCS debido a mutaciones en RAG2 se debe a una mayor proporción de porta dores de mutaciones patogénicas en RAG2 en nuestra población o si la distribución de los diagnósticos genéticos en esta serie es producto del bajo número de pacientes y cambiaría significativamente si la totalidad de los afectados hubiese tenido acceso a estudios de secuenciación. El acceso a estudios genéticos en pacientes con IDCS no sólo permite realizar consejería genética a los familiares, sino que también se ha demostrado que permite tomar decisiones acerca de la necesidad de condicionamiento para el trasplante y la intensidad de éste, así como marcar pronóstico tanto de sobrevida a largo plazo como de reconstitución inmune post trasplante16, siendo necesario contar con estos estudios en todos los pacientes con IDCS.

Las complicaciones infecciosas fueron la manifes tación más frecuente de IDCS en esta serie, siendo las infecciones respiratorias y gastrointestinales las más prevalentes al igual que en otras series latinoamericanas17. La totalidad de los pacientes recibió inmunoglobulina y profilaxis antimicrobiana con cotrimoxazol, fluconazol y aciclovir de acuerdo a lo establecido en recomendaciones internacionales18. En dos pacientes diagnosticados durante los meses de invierno se uti lizó palivizumab como profilaxis de virus respiratorio sincicial, un uso que pese a ser recomendado internacionalmente18, sólo se encuentra garantizado en Chi le para prematuros menores de 32 semanas de edad gestacional. Un porcentaje significativo de pacientes experimentó infecciones no prevenibles mediante pro filaxis, como las complicaciones asociadas a la vacuna ción BCG (36%) y las infecciones por CMV (24%). La infección por CMV puede ser potencialmente mortal en pacientes con IDCS y se deben tomar todas las pre cauciones necesarias para prevenirla, incluyendo el uso de hemoderivados CMV negativos, en caso de ser necesarios, y la suspensión de la lactancia materna en pacientes cuyas madres sean CMV positivas19.

La vacuna BCG se administra a todos los recién na cidos chilenos mayores de 2 kg de peso a las 48h de vida según lo estipulado en el programa nacional de inmunizaciones, sin embargo, está contraindicada en pacientes con inmunodeficiencias celulares. Pese a no ser una vacuna segura para los pacientes con IDCS20, más del 80% de los pacientes en esta serie la recibió a las 48 h de nacidos, incluyendo dos pacientes en quienes se contaba con el antecedente de un herma no afectado. En pacientes con IDCS que han recibido la vacuna BCG se reportan tasas de complicaciones de entre el 50-60%, siendo la diseminación BCG la com plicación más frecuente de la vacuna en hasta el 70% de los casos17,21. En nuestra serie de pacientes un 36% experimentó complicaciones de la vacuna BCG, esto es un número más bajo que el 51% reportado en la mayor serie de pacientes con IDCS vacunados con BCG22; sin embargo, el número de pacientes con una complica ción diseminada en nuestra serie es notoriamente ma yor (87,5% vs 34%). Las complicaciones asociadas a la vacuna BCG en pacientes con IDCS se manifiestan en un 66% de los casos durante los primeros 6 meses de vida, en concordancia con estos datos internacionales, la media de edad a la aparición de complicaciones de la vacuna en nuestra serie fue de 6 meses. En la actualidad no existe un consenso respecto del mejor esquema de fármacos antimicobacterianos en pacientes con IDCS que han recibido la vacuna BCG, sin embargo, se ha reportado que en pacientes asintomáticos no existe una diferencia significativa entre recibir tratamiento biasociado con isoniazida-rifampicina y recibir mono- terapia con isoniazida22. En nuestra serie un 92% de los pacientes recibió al menos isoniazida previo a su derivación a TPH.

La decisión de utilizar o no la vacuna BCG, y la edad de administración por parte de los programas de inmunizaciones es compleja y debe balancear el ries go de vacunar inadvertidamente a pacientes afectados por IDCS, y otras inmunodeficiencias con susceptibi lidad a micobacterias, con el riesgo de infecciones por Mycobacterium tuberculosis en la población general. Un estudio realizado en el año 200623 definió umbrales de tasa de infección por tuberculosis y de incidencia de IDCS para determinar cuando el uso de la vacuna BCG lleva a un aumento o disminución de los “Quality Adjusted Life Years”, una medida que combina calidad y cantidad de vida24. Ellos determinaron que el uso de la BCG es favorable si la incidencia anual de tubercu losis se encuentra entre el 0.1 y el 1% y la incidencia de IDCS en la población es entre 0 y 5:100.000. Tomando en cuenta que la incidencia actual de tuberculosis en Chile es de 14:100.000 habitantes25 y que la incidencia de IDCS es desconocida, no existen datos nacionales suficientes para apoyar el cese de la vacunación BCG, sin embargo, ante la inexistencia de un programa de tamizaje neonatal de IDCS y dado que aún en presen cia de un antecedente familiar de IDCS los pacientes afectados reciben la vacuna, se debe trabajar fuerte mente en la implementación de medidas de seguridad en vacunas que permitan detectar a pacientes en que la vacuna BCG debe diferirse hasta haber sido evaluados por un especialista en inmunología.

El tamizaje neonatal se basa en la detección de los TRECs a partir de las tarjetas de papel filtro utiliza das para la detección de hipotiroidismo congénito y fenilquetonuria26. La cuantificación de los TRECs ha demostrado ser una herramienta útil para el diagnós tico de pacientes con IDCS y otras inmunodeficiencias caracterizadas por una disminución de los números de linfocitos T circulantes, así como un método costo- efectivo para la detección precoz de la enfermedad27,28,29. Las técnicas de tamizaje neonatal de IDCS descritas a nivel internacional, así como los puntos de corte re portados son aplicables a nuestra población, como lo demuestra la cuantificación realizada en uno de los pa cientes de esta serie. El uso masivo de este examen de laboratorio debiera ser impulsado por las diversas sociedades científicas relacionadas a la pediatría, así como las autoridades pertinentes, con la finalidad de identifi car oportunamente a pacientes con una patología letal cuyo tratamiento se encuentra disponible en el país.

Este estudio reporta por primera vez una serie multicéntrica de pacientes chilenos con IDCS a lo largo de un período extenso de tiempo. Uno de los puntos más relevantes de la descripción de esta serie de pa cientes es el amplio margen de tiempo que existe entre el diagnóstico de IDCS y la derivación a un centro de trasplante, un punto crítico en el tratamiento de estos pacientes. A la luz de estos datos se debe considerar la implementación en Chile de un programa de tamizaje neonatal de IDCS con la finalidad de poder determi nar la incidencia real de la enfermedad, aumentar la seguridad de la vacuna BCG, equiparar la oportunidad diagnóstica de los pacientes con IDCS a lo largo de Chile y reducir la edad a la cual los pacientes reciben transplante de médula ósea.

Responsabilidades Éticas

Protección de personas y animales: Los autores decla ran que los procedimientos seguidos se conformaron a las normas éticas del comité de experimentación hu mana responsable y de acuerdo con la Asociación Mé dica Mundial y la Declaración de Helsinki.

Confidencialidad de los datos: Los autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicación de datos de pacientes.

Derecho a la privacidad y consentimiento informa do: Los autores han obtenido el consentimiento in formado de los pacientes y/o sujetos referidos en el artículo. Este documento obra en poder del autor de correspondencia.

Conflicto de intereses: Los autores declaran no tener conflicto de intereses.

Referencias:

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Recibido: 27 de Mayo de 2020; Aprobado: 30 de Agosto de 2020

Correspondencia: Dr. Rodrigo Hoyos-Bachiloglu. E-mail: rhoyos@med.puc.cl.

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