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Revista chilena de pediatría

versión impresa ISSN 0370-4106

Rev. chil. pediatr. vol.91 no.3 Santiago jun. 2020

http://dx.doi.org/10.32641/rchped.v91i3.1270 

CASOS CLÍNICOS

Trombosis senovenosa cerebral en un recién nacido con mutación MTHFR C677T tratado con enoxaparina

Juan Fasce1  2  3 

Marcela Calbacho1 

María Oyarzun1  2 

Katya Reinbach1  2 

Ariadna Daza1  4 

Alfredo García-Alix3  5  6 

1 Hospital Clínico Regional Guillermo Grant Benavente, Concepción, Chile.

2 Universidad de Concepción, Chile.

3 Fundación NeNe, España.

4 Becada. Programa de Especialista en Pediatría, Universidad de Concepción, Chile.

5 Institut de Recerca Pediatrica sant Joan de Dèu. Hospital sant Joan de Déu. Universidad de Barcelona, España.

6 Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras, Madrid, España.

Resumen:

Introducción:

La trombosis senovenosa cerebral neonatal (TSVC), es una patología rara y generalmente grave, de la cual se conoce poco sobre los mecanismos fisiopatológicos responsables y, aunque controvertido, se ha sugerido que la trombofilia genética, puede desempeñar un rol en la patogénesis. Debido a los temores de un sangrado intracraneal el tratamiento anticoagulante con heparina de bajo peso mole cular es controvertido.

Objetivo:

presentar un recién nacido con una trombosis senovenosa cerebral neonatal, discutir los factores de riesgo trombofílico, y el manejo con heparina de bajo peso molecu lar de la trombosis venosa cerebral.

Caso Clínico:

Recién nacido de término que debutó a los 8 días de vida con convulsiones clónicas, rechazo al pecho más hipoactividad motora. La neuroimagen con RM mostró una TSVC involucrando múltiples senos venosos, un infarto hemorrágico talámico dere cho y congestión venosa de la sustancia blanca frontal. El estudio de trombofilia puso de relieve una mutación homocigota del gen MTHFR C677T. El tratamiento con heparina de bajo peso molecular se asoció a repermeabilización del seno sagital superior a los 23 días de iniciada la terapia.

Conclusio nes:

La presentación clínica de la TSVC en el neonato es inespecífica, probablemente en relación con la extensión y gravedad de la lesión y el desarrollo de complicaciones asociadas, como infartos he morrágicos venosos intraparenquimatosos o hemorragia intraventricular. Estas complicaciones son detectables mediante Ecografia o Resonancia Magnética, y deben hacer sospechar una TSVC. En esta experiencia el tratamiento anticoagulante mostró ser seguro y prevenir la extensión de la trombosis.

Palabras clave: Convulsiones neonatales; trombosis senovenosa cerebral; mutación MTHFR C677T; infarto cerebral; anticoagulación

¿Qué se sabe del tema que trata este estudio?

La trombosis senovenosa cerebral neonatal (TSVC), es una patolo gía rara y generalmente grave por lo que se debe efectuar un diag nóstico precoz. Se conoce poco acerca de su patogenia por lo que su manejo es controversial.

¿Qué aporta este estudio a lo ya conocido?

En nuestro paciente el tratamiento con heparina de bajo peso mo lecular fue exitoso. La segunda RM a los dos meses mostró una ade cuada repermeabilización y lo más importante no había acontecido ninguna extensión de la trombosis.

Introducción

La trombosis senovenosa cerebral neonatal (TSVC), es una patología rara, con una incidencia estimada entre 1 a 12 por 100.000 nacidos vivos año. Una incidencia superior a la referida en la edad pediá trica (0,35-0,67 por 100.000 niños/año)1,2,3. Aun así, es probable que el problema en neonatos se subestime, ya que la presentación clínica es inespecífica. De hecho, el diagnóstico de esta entidad está aumentando debido a un mayor índice de sospecha y la mayor disponibidad y capacidad diagnóstica de las técnicas de neuroimagen cerebral1.

Aunque se han asociado varios factores de riesgo con la TSVC neonatal, se sabe poco acerca de los me canismos fisiopatológicos responsables de la mayoría de los casos y se ha sugerido que la trombofilia genéti ca (predisposición a la trombosis), puede desempeñar un rol en la patogénesis, particularmente las mutacio nes del factor V Leiden (FV G1691A), la protrombina G20210A (FII G20210A) y la del MTHFR (C677T), ya que en adultos estos factores se han asociado con la TSVC. Sin embargo, la evidencia en las edades pediá tricas y neonatales sigue siendo controvertida.4

Debido a la alta prevalencia de sangrado intracra neal en el recién nacido con TSVC, el tratamiento an ticoagulante con heparina de bajo peso molecular es controvertido. No obstante, debido al riesgo de exten sión del trombo y a que casi un 50% de los neonatos con TSVC presentan discapacidad neurológica ulte rior, el tratamiento anticoagulante se ha ido incorpo rando a pesar de una limitada experiencia.

El objetivo es presentar un recién nacido con una trombosis senovenosa cerebral neonatal, discutir los factores de riesgo trombofílico, y el manejo con heparina de bajo peso molecular de la trombosis venosa cerebral.

Caso Clínico

Neonato de sexo femenino que ingresa al octavo día de vida por presentar hipoactividad motora, recha zo del pecho y convulsiones clónicas en extremidades superiores asociadas a alteración en la mirada. Madre multípara, sin antecedentes mórbidos. Nació por parto vaginal eutócico a las 40 semanas de gestación, con un peso de 3660g. El Apgar fue de 9-9, al minuto y cinco minutos, respectivamente. Tras ingresar en la unidad de cuidado intensivo neonatal, se apreció estado con vulsivo electroclínico mediante aEEG (electroencefalo grama de amplitud integrada) (Figura 1), iniciándose tratamiento con fenobarbital. Debido a la falta de res puesta a dicho fármaco se añadió fenitoína y ante el riesgo de depresión respiratoria, se intubó y se inició ventilación mecánica más tratamiento con ampicilina y cefotaxima, los cuales se suspendieron 48 h más tar de tras disponer de los hemocultivos, y Aciclovir que se suspendió a los 4 días del ingreso. La PCR de virus herpes (tipos 1, 2 y 6) fue negativa, la concentración de procalcitonina normal, y el LCR fue xantocrómico pero no presentó pleocitosis ni glucorraquia.

Figura 1 A. aEEG en las tres primeras horas de ingreso. Se aprecia estado epiléptico en el hemisferio derecho y convulsiones recurrentes en el hemisferio izquierdo. las crisis comienzan en el lado derecho. B. Ultrasonografía cerebral (UsC): Plano coronal 2, donde se aprecia ecogenicidad periventricular en el ángulo externo de los ventrículos laterales en forma de rayos de rueda, sugestiva de congestión de venas medulares (flecha). C. Plano coronal 3 donde se aprecia área hiperecogénica en el tálamo derecho (flecha fina) en área mesial, sugestiva de lesión hemorrágica-isqué- mica. D. USC-Doppler flujo color mostrando ausencia de flujo venoso en el SSS (flecha). 

Una tomografía axial computarizada (TAC) cere bral al ingreso mostró trombosis venosa del seno sagital superior (SSS) e hipointensidad de la sustancia blanca frontal. La ecografía cerebral de ese mismo día mostró un área de ecogenicidad aumentada en el lado medial del tálamo derecho, pero no mostró imagen sugestiva de hemorragia intraventricular y si de con gestión de los plexos coroideos (Figura 1). El estudio de RM (secuencias T1W, T2W, DWC, ADC, SWI y TOF) confirmó la TSVC involucrando al seno sagital supe rior, al seno recto y la vena de galeno. Además, puso de manifiesto un infarto talámico derecho de carácter he morrágico con un borde isquémico en el aspecto me sial del mismo. Además, presentaba congestión de las venas medulares en la sustancia blanca periventricular frontal (Figura 2).

Figura 2 A-B. imágenes TW1 y TW2 RM mostrando lesión hemorrágica-isquémica del tálamo derecho. además, se aprecia trombosis del sss, así como congestión de las ve nas medulares en la sustancia blanca periventricular frontal. C. Imagen sagital media T2W que muestra trombosis del sss, del seno recto (sR) y de la vena de Galeno (VG), y de las venas cerebrales internas (VCI). D. imagen TÜF mostrando ausencia de flujo venoso en seno recto y marcada reducción en el sss. 

Tras 48 h sin nuevos episodios convulsivos, a los 10 días de vida se retiró el soporte ventilatorio y la monitorización con el aEEG. El estudio de trombofilia (FV G1691A, protrombina G20210A, MTHFR (C677T), Antitrombina III, Proteínas C, S y homocisteina) no mostró alteraciones, excepto que el paciente era homocigoto para la mutación del MTHFR C677T. Se inició tratamiento con heparina de bajo peso molecular (enoxaparina): 1,5 mg/kg/dosis, una cada 12 h por vía subcutánea a los 12 días de vida. El día 35 de vida, tras 23 días con tratamiento anti coagulante, el eco-doppler cerebral mostró presen cia de flujo venoso en seno sagital superior (Figura 3). El paciente se da de alta a los 36 días de vida sin convulsiones, con buena succión y tratamiento con levetiracetam.

Figura 3 Estudio posterior al tratamiento anticoagulante. A. USC (35 días de vida). B. RM (dos meses de edad). A y B planos coronales a nivel del foramen de Monro, se aprecia ventriculomegalia, aumento del espacio extraaxial, cuerpo calloso adelgazado y reducción del volumen de la sustancia blanca. C. Doppler flujo color en sección sagital. Se aprecia flujo en los senos sagital inferior (SSI), venas cerebrales internas (VCI), y vena de Galeno (VG). D y E. Estudio Doppler mostrando flujo en el SSS. F. Estudio angiográfico de RM (TOF) mostrando un flujo adecuado en SSS, en el seno recto y la vena de Galeno. 

A los 2 meses de tratamiento anticoagulante, una angio-RM de control mostró repermeabilización de senos venosos, adelgazamiento del cuerpo calloso, re ducción del volumen de la sustancia blanca y aumento del espacio extraxial (Figura 3).

Discusión

La presentación clínica de la TSVC en el neonato es inespecífica y además muy variable, en expresión y gravedad, probablemente en relación con la extensión y magnitud de la obstrucción del drenaje venoso y el desarrollo de complicaciones asociadas, como infartos hemorrágicos venosos intraparenquimatosos o hemo rragia intraventricular. La expresión clínica cae dentro de tres categorías: a) convulsiones clónicas focales que resultan de un infarto venoso local o de una hemorra gia; b) alteración cerebral difusa caracterizada por una combinación variable de convulsiones multifocales, disminución de la ingesta oral, irritabilidad, hipotonía, apnea (generalmente epiléptica) y/o deterioro de la conciencia (letargia, estupor o coma). Estas mani festaciones son posiblemente secundarias al aumento de la presión intracraneal debido a la obstrucción del drenaje venoso; c) como hallazgo ocasional, al realizar un estudio de imagen cerebral en un neonato hospita lizado por otra causa1,2,4. Mientras en algunas series las convulsiones son el signo de debut predominante, ello no es consistente en todos los estudios1,4,5,6. No obstante, como ilustra el paciente presentado, ante la presencia de convulsiones neonatales sean focales o multifocales se ha de considerar una posible trombosis senovenosa cerebral. A diferencia del infarto arterial isquémico, no es excepcional que el deterioro de la conciencia en es tos pacientes forme parte del síndrome clínico.

La TSVC se puede demostrar mediante ecografía Doppler o estudios de imagen con RM incluyendo angiografía de RM y particularmente venografía de RM5. La TAC permite también establecer el diagnóstico y aunque utilizada en nuestro paciente, no debería utili zarse en el neonato si hay disponibilidad de otras prue bas por su alta dosis de radiación ionizante. Aunque la Ecografia cerebral con Doppler color es un estudio muy específico para descartar TSVC y cuando se apre cia ausencia de flujo sugiere el diagnóstico, la RM es el estudio de elección, y la venografía de RM es hoy el estudio “gold standard” para establecer certeramente el diagnóstico4. La TSVC en nuestro paciente fue múl tiple e involucró a los senos sagital superior y recto, los senos con más frecuencia afectados1,4. Entre las lesiones asociadas («50%) en la TSVC, particularmente en la trombosis del seno recto, destaca la hemorragia talámica unilateral, la hemorragia intraventricular o el infarto hemorrágico parenquimatoso5,7. Nuestro paciente presentó la primera junto con otro hallazgo observado con frecuencia: la congestión de las venas medulares particularmente en la sustancia blanca peri ventricular frontal (Figura 1 y Figura 2)7. La presencia de hemorragia ventricular asociada con hemorragia talámica unilateral, lesiones fácilmente detectadas mediante USC, nos obligan a descartar una TSVC7. Además en nuestro caso fue apoyado el diagnóstico por un aEEG asimétrico con crisis epilépticas predominantes en el lado derecho8.

Una gran diversidad de factores maternos, peri- natales y neonatales pueden contribuir al desarrollo de la TSVC1,4. Sin embargo, el único factor de riesgo potencial en el paciente presentado fue la mutación en homocigosis del MTHFR C677T. Este gen es res ponsable de producir la enzima metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR). Este enzima transforma los 5,10 metilentetrahidrofolatos en 5 metiltetrahidrofolatos. El polimorfismo 677T del MTHFR es termolábil, y cuando ambos alelos (homocigoto) están mutados comporta riesgo de enfermedad trombótica en edad temprana9. Aunque se han publicado casos aislados, así como estudios sin cohorte control, en la que varios pa cientes con TVSC tenían mutación del MTHFR1,10, en un estudio que comparó la trombofilia genética entre 25 neonatos con TSVC y sus madres frente a 85 pares madre-hijo controles, no se encontró que la mutación MTHFR C677T fuese un factor de riesgo4. El único factor protrombótico observado fue el FII G20210A, el cual mostró un OR de 6,70 (95% IC:0,65-69.22). En base a este estudio, no es posible estar seguro del papel de la mutación MTHFR C677T en la génesis de la TSVC en el paciente presentado. No obstante, hasta que haya más estudios, todos los neonatos con TSVC deberían ser estudiados de trombofilia, incluyendo al menos: FVG169A, FII G20210A y MTHFR C677T y cualquiera de estas mutaciones consideradas potencia les factores causales.

El tratamiento anticoagulante es recomendado en la TSVC del adulto y en el presente, también en el niño no lactante’11. El tratamiento anticoagulante en el neo nato es controvertido. Por un lado, existe la posibili dad de que en caso de no tratamiento la trombosis se extienda y, por otro lado, el temor a que en caso de tratar empeore la hemorragia intracraneal (HIC), tan frecuente en esta patología. Un reciente metanálisis que examinó la influencia de una HIC en la TSVC en neonatos tratados versus no tratados, no observó que el tratamiento anticoagulante se asociase con mayor mortalidad prealta, ni con complicaciones hemorrági cas. Por el contrario, la terapia anticoagulante redujo el riesgo de propagación de la trombosis12. Aunque la evidencia del beneficio del tratamiento es escasa y pro cede de registros internacionales y no de estudios espe cíficamente dirigidos a responder a la necesidad o no de terapia anticoagulante ni la eficacia de la misma, los datos disponibles sugieren que la anticoagulación es se gura y previene la extensión de la TSVC13. En nuestro paciente, la segunda RM a los dos meses mostró una adecuada repermeabilización y lo más importante no había acontecido ninguna extensión de la trombosis.

Conclusiones

La trombosis senovenosa cerebral neonatal a pesar de ser una patología rara es frecuentemente grave, que exige un diagnóstico precoz y un plan de manejo ade cuado. Frente a un neonato de término que presente convulsiones y no tenga causa precisa debemos com pletar el estudio de imágenes mediante USC y RM. La presencia de hemorragia intraventricular o hemorra gia talámica obliga a descartar TSVC. El tratamiento anticoagulante, aunque controversial en neonatos, ha demostrado ser seguro y prevenir la extensión de la trombosis.

Responsabilidades Éticas

Protección de personas y animales: Los autores decla ran que los procedimientos seguidos se conformaron a las normas éticas del comité de experimentación hu mana responsable y de acuerdo con la Asociación Mé dica Mundial y la Declaración de Helsinki.

Confidencialidad de los datos: Los autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicación de datos de pacientes.

Derecho a la privacidad y consentimiento informa do: Los autores han obtenido el consentimiento informado de los pacientes y/o sujetos referidos en el artículo. Este documento obra en poder del autor de correspondencia.

Conflicto de intereses: Los autores declaran no tener conflicto de intereses.

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Recibido: 12 de Agosto de 2019; Aprobado: 28 de Noviembre de 2019

*Correspondencia: Juan Fasce. E-mail: jafascec@yahoo.com.

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