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Revista chilena de pediatría

versión impresa ISSN 0370-4106

Rev. chil. pediatr. vol.91 no.3 Santiago jun. 2020

http://dx.doi.org/10.32641/rchped.v91i3.1571 

ARTÍCULO ORIGINAL

Trastornos hereditarios de la coagulación en adolescentes con sangrado menstrual excesivo, ¿debemos evaluar la vía fibrinolítica?

N. Aguirre1 

J. Pereira2 

F. Barriga1 

MA. Wietstruck1 

O. Panes3 

P. Sepúlveda4 

A. Salgado1 

P. Zúñiga1 

1 Médico, Hemato-Oncólogo Pediatra. Departamento de Pediatría. Pontificia Universidad Católica de Chile. Santiago, Chile.

2 Médico Hematólogo. Departamento de Hematología. Pontificia Universidad Católica de Chile. Santiago, Chile.

3 Bioquímico. Laboratorio de Hemostasia. Pontificia Universidad Católica de Chile. Santiago, Chile.

4 Médico Hemato-Oncólogo Pediatra. Unidad de Oncología, Hospital del Talca. Talca, Chile.

Resumen:

Introducción:

El Sangrado Menstrual Excesivo (SME) es un problema frecuente en la adolescencia. La prevalencia de trastornos hereditarios de la coagulación (THC) como causa del SME no está bien establecida y la participación de defectos de la vía fibrinolítica ha sido poco explorada.

Objetivo:

Determinar la prevalencia de THC y defectos de la fibrinólisis en adolescentes con SME.

Pacientes y Método:

Se incluyeron 93 adolescentes, edad 11 a 18 años. Los antecedentes personales y familiares de sangra do se obtuvieron con un cuestionario estandarizado. Se controló exámenes: tiempo de protrom- bina (TP), tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa), estudio del factor Von Willebrand, recuento y función plaquetaria. Los pacientes que no fueron diagnosticados como THC, se evaluaron adicionalmente con el tiempo de lisis del coágulo.

Resultados:

41 pacientes (44%) fueron diagnos ticados como THC: Enfermedad de Von Willebrand n = 28, defectos de la función plaquetaria n = 8, hemofilia leve n = 5. Se confirmó disminución del tiempo de lisis del coágulo en 31 pacientes. El 54% de pacientes diagnosticado como THC, tuvo SME como la primera manifestación hemorrágica.

Conclusión:

Estos resultados apoyan la necesidad de evaluación de la coagulación, incluyendo la vía fibrinolítica, en el estudio de adolescentes con SME.

Palabras clave: Sangrado menstrual excesivo; adolescentes; fibrinólisis; BUC; sangrado uterino anormal; trastornos hereditarios de la coagulación; sangrado menstrual abundante

¿Qué se sabe del tema que trata este estudio?

El sangrado menstrual excesivo (SME) afecta al 40% de las adoles centes. Los trastornos hereditarios de la coagulación (THC) son la causa secundaria más frecuente en este grupo etario. En muchos casos puede ser el primer síntoma, determinando que sea una opor tunidad diagnóstica.

¿Qué aporta este estudio a lo ya conocido?

Este estudio nos da una aproximación en cuanto a la prevalencia de los trastornos hereditarios de la coagulación en adolescentes chile nas con SME y explora la posible participación de una alteración de la fibrinólisis.

Introducción

El SME se define como un sangrado prolongado > 7 días y/o flujos superiores a 80 ml de pérdida de san gre1,2,3,4,5,6. Recientemente el National Institute for Health and Care Excellence (NICE) en el Reino Unido, lo ha definido como excesiva pérdida de sangre menstrual que interfiere con la calidad de vida, física, emocional, social y material de la mujer, abordando de manera más integral el problema7,8.

Afecta aproximadamente al 40% de las adolescen tes1,9 causando morbilidad y en algunos casos, mortali dad, además de afectar las actividades de la vida diaria, alterando la calidad de vida4,10,11,12. El buen diagnóstico del SME permite establecer medidas activas de manera oportuna para reducir el riesgo de transfusiones, ane mia crónica, ausentismo escolar y mejorar calidad de vida13,14,15,16.

Para mejorar el diagnóstico del SME, desde el 2006, la Academia Americana de Pediatría y el Colegio Esta dounidense de Ginecología y obstetricia han recomen dado considerar las características de la menstruación como un “signo vital” en la evaluación médica de ni ñas y adolescentes17,18,19.

La causa más frecuente del sangrado uterino anor mal en el periodo post menárquico es la inmadurez del eje hipotalámo-hipófisis-ovario, que conduce a ciclos anovulatorios2,20,21,22. La prevalencia de trastornos here ditarios de la coagulación muestra variaciones en los estudios publicados, especialmente en EvW con un in tervalo entre un 5% a 36% y la DP entre un 3% a un 68% de las pacientes con SME23,24,25.

Los trastornos de coagulación hereditarios graves si bien, tienen como manifestación SME, estarán diag nosticados previo a la menarquia y tienen la mayor parte de las veces, un manejo multidisciplinario, desde etapas tempranas de la vida.

El mayor desafío diagnóstico son las coagulopatías leves o Mild Bleeding Disorders (MBD), ya que pue den presentar síntomas leves o inaparentes, hasta que se presenta un desafío hemostático, como un trauma o cirugía o en este caso, la menstruación.

Dentro de las llamadas coagulopatías leves o MBD se encuentran la Enfermedad de von Willebrand, Dis funciones plaquetarias leves y los déficit leves de facto res de coagulación.

El diagnóstico de laboratorio de los MBD ha sido discutido26 y recientemente se han estandarizado crite rios diagnósticos para las enfermedades de hemostasia primaria, incluida la enfermedad de Von Willebrand y los trastornos de la función plaquetaria. Nuestro labo ratorio ha formado parte de este trabajo y se han adop tado sus recomendaciones14,26.

Los síntomas de los MBD corresponden mayor mente a sangrado mucocutáneo o desproporcionado al estímulo, en caso de ser expuesto a un desafío hemos tático como trauma o cirugía. Como una forma de ob jetivar estos síntomas se han creado cuestionarios como el ISTH-SSC Bleeding Assessment Tool (BAT), que ha sido validado para diagnóstico de EvW y DP27. Este cues tionario consta de varios puntos para evaluar distintos síntomas de sangrado incluyendo el sangrado menstrual excesivo. Este cuestionario es positivo en niños, cuando se obtiene un puntaje mayor o igual a 3 puntos, lo cual se cumple, por ejemplo, en aquellas pacientes con SME que han requerido uso de antifibrinolíticos, tratamiento hormonal, hospitalización o trasfusiones27.

En este sentido, se ha descrito que el 92% de las pacientes con THC presentan SME28, por lo que consi deramos que la menarquia puede ser una oportunidad diagnóstica para estas pacientes, permitiendo un mejor manejo, no solo para su SME, si no que para futuras intervenciones tales como cirugías mayores y menores y durante el embarazo y parto.

Tabla 1 Resultados 

a: EvW: Enfermedad de Von Willebrand. B: PTI: trombocitopenia inmune primaria. C: BUC: Sangradi de causa desconicida.

No está totalmente claro el papel de la fibrinólisis en la patogenia del SME, a pesar que la mayoría de las guías recomiendan antifibrinolíticos dentro de su ma nejo. Nuestro laboratorio ha desarrollado una técnica global de evaluación de la fibrinólisis29 llamado tiem po de lisis del coagulo, la cual hemos incorporado en la evaluación de los pacientes con sangrado mucocutáneo, especialmente sangradores de causa desconocida [Bleeding unknow cause (BUC)]. El objetivo de este estudio fue determinar la prevalencia de trastornos he reditarios de la coagulación y aceleración del tiempo de lisis de coagulo, en pacientes derivados por SME a poli-clínico hematología.

Pacientes y Método

Se diseñó un estudio descriptivo y transversal que incluyó pacientes de 11 a 18 años de edad que consul taron por SME en el policlínico de Hematología Pediá trica de la Pontificia Universidad Católica de Chile des de abril de 2016 hasta septiembre de 2017. Se excluyó a los pacientes que recibían terapia anticoagulante y que tuvieran diagnóstico de un trastorno hereditario de la coagulación previamente.

Todos los pacientes fueron encuestados por sínto mas de sangrado personal utilizando el cuestionario de ISTH-SSC Bleeding Assessment Tool y por anteceden tes familiares de síntomas de sangrado. Una puntua ción de > o = 3 se consideró positiva.

Las pruebas generales de coagulación que incluyen el tiempo parcial de tromboplastina (TTPa), el tiem po de protrombina (TP) y el hemograma completo se realizaron en la primera visita. Se solicitó el estudio de EvW que incluye FVIII coagulante, FvW Antigénico, Co factor ristocetina, prueba de unión a colágeno y evaluación de la función plaquetaria con la prueba de agregación plaquetaria. Se hizo énfasis a las pacientes que para realizar los exámenes debían estar sin cuadros infecciosos intercurrentes y no haber consumido anti inflamatorios no esteroidales al menos 15 días previos a la toma de muestra.

Aquellas pacientes con TP-TTPa alterado y aque llas que tuvieron antecedentes familiares de trastornos hereditarios, fueron estudiadas con factores de la coa gulación.

Aquellas pacientes con agregación plaquetaria alte rada, además fueron estudiadas con secreción plaquetaria.

Si todos estos resultados fueron normales, el estu dio se complementó con la prueba del tiempo de lisis del coágulo para evaluar la fibrinólisis. Nuestro labora torio utiliza plasma rico en plaquetas estimulado con ristocetina o agonista del receptor de trombina 6, y plasma pobre en plaquetas, evaluando los defectos del sistema fibrinolítico en una sola técnica28.

Aquellos pacientes con puntaje positivo por ISTH- BAT y aquellos con antecedentes familiares de sangra do, se correlacionaron con los diagnósticos de trastor nos de la coagulación (EvW, defectos de factores de coagulación, DP) y defectos de la fibrinólisis. A través de análisis estadístico por IBM SPSS Statistics 20.0.1.

El estudio fue aprobado por el comité de ética de la Pontificia Universidad Católica de Chile, utilizando consentimiento informado.

Resultados

Se incluyeron 93 pacientes. La mediana de edad fue de 14 años, con un rango entre 11 y 18 años.

Setenta y dos pacientes obtuvieron una puntuación en el cuestionario de síntomas de sangrado BAT posi tiva. De estos pacientes el 54% no presentaba síntomas de sangrado previo a su menarquía.

Se encontró antecedentes familiares de síntomas de sangrado en 55 pacientes.

De los exámenes iniciales, 80 pacientes (90%) te nían TP y TTPa normales y 35 (38%) pacientes presentaron anemia, siendo grave (hemoglobina < 7 g/dl) en 6 casos.

Veintiocho pacientes fueron diagnosticados con EvW, 8 con defectos de la función plaquetaria, 5 con deficiencia de factor de coagulación (3 pacientes con deficiencia de factor VIII, uno con deficiencia de factor IX y uno con deficiencia de factor XI) y 1 paciente con trombocitopenia inmune primaria (Tabla 1).

El análisis de fibrinólisis se realizó en los 51 pa cientes con un estudio de coagulación normal y 31 mostraron un tiempo de lisis del coágulo acelerado, lo que es compatible con un estado de hiperfibrinolisis. Combinando pacientes con trastornos heredi tarios de la coagulación y defectos de la fibrinólisis, 72 pacientes (77%) tenían algún tipo de trastorno hemorrágico. En 15 pacientes (75%) diagnosticados con EVW, el SME fue el primer síntoma de la enfer medad.

No se encontró correlación entre BAT positivo o los antecedentes familiares y la presencia de un trastor no hereditario de la coagulación, incluidos los defectos de la fibrinólisis.

Discusión

Si bien este es un grupo seleccionado, ya que ha sido derivado por sospecha de coagulopatía o por ane mia, la prevalencia de THC resultó ser alta. Esto apoya lo descrito en la literatura y refuerza la idea de que la posibilidad de un trastorno hereditario de la coagula ción, debe estar presente cuando se evalúa a una ado lescente con SME.

Aunque no fue objetivo de este trabajo evaluar las causas de derivación, pensamos que es importante, que el pediatra y el personal de salud que atiende adoles centes, incluyan dentro de la evaluación, las caracte rísticas de la menstruación y que tomen un rol activo en el diagnóstico, tratamiento, seguimiento y en caso necesario, derivación a especialista, de las adolescentes con SME.

Es importante destacar que casi el 90% de las pa cientes estudiadas tenían las pruebas de estudio que se solicitan con más frecuencia para descartar los tras tornos hemorrágicos (TP-TTPa), normales. Lo cual refuerza que estos exámenes normales no excluyen la presencia de coagulopatía y en el caso que existan otros sangrados mucocutáneos, antecedentes familiares o mala respuesta a tratamiento debiera derivarse para estudio de THC.

La prevalencia de la EVW en la población general es baja (< 1%). Se ha informado una incidencia de 5 a 36% en adolescentes con SME26. En nuestro estudio, la EVW se diagnosticó en el 30% de los pacientes y en la mayoría de ellas, el SME fue el primer síntoma de la enfermedad, por lo tanto, el estudio de SME podría ser una oportunidad diagnóstica para estas adolescentes.

La incidencia informada de defectos de la función plaquetaria en pacientes con SME también muestra una amplia variación, entre el 3% y el 68%9,24,30. En nuestra serie el 9% de los pacientes tenían defectos de la función plaquetaria, sin embargo, no todas conta ban con estudio de secreción plaquetaria, que podría haber agregado pacientes que tengan sólo defectos de secreción28.

Según estudio de Quiroga y cols. en población chilena28, un 59,6% de los pacientes corresponden a sangradores de causa desconocida (BUC), lo cual es coincidente con el 54% de las pacientes en que no en contramos THC. Creemos que estas pacientes debie ran permanecer en seguimiento, tanto para evaluar repercusiones secundarias de SME como para ver su comportamiento ante desafíos hemostáticos futuros28.

De los pacientes de nuestro estudio catalogados ini cialmente como BUC, el 60% mostró un acortamiento del tiempo de lisis del coágulo lo cual corresponde al 33% del grupo total. Esto hace pensar que los defec tos globales de la fibrinólisis pueden jugar un papel en SME.

Existe evidencia de que la fibrinólisis participa en el ciclo endometrial. Los niveles de activadores de plasminógeno, especialmente el activador de plasminógeno de tipo tisular (t-PA) y su inhibidor, el inhibidor-1 del activador de plasminógeno (PAI-1), au mentan significativamente en la fase secretora tardía del endometrio. En pacientes con sangrado uterino anormal, se ha descrito una mayor actividad fibrinolítica en el flujo menstrual, además, se ha informado que las mujeres que reciben terapia hormonal mues tran una disminución de la actividad fibrinolítica endometrial31,32. S. Wiewel-Verschueren y cols publica ron un estudio en pacientes adultas con SME midien do cuantitativamente los activadores e inhibidores de la fibrinólisis y no encontraron alteraciones evidentes33. Sin embargo, pensamos que una prueba global como la que usamos en nuestras pacientes puede des cribir mejor las interacciones del sistema fibrinolítico y su resultado final.

Conclusión

La prevalencia de THC fue alta en el grupo estudia do. El SME fue el primer síntoma en un grupo impor tante de pacientes con EvW, lo cual refuerza la idea de que el SME es una buena oportunidad diagnóstica para THC, aún en pacientes con escasa o nula presencia de otros síntomas de sangrado.

Nos parece que la alta incidencia de acortamiento del tiempo de lisis del coágulo encontrados en este es tudio, orienta a que es necesaria la evaluación de la vía fibrinolítica en las adolescentes con SME.

Responsabilidades Éticas

Protección de personas y animales: Los autores decla ran que los procedimientos seguidos se conformaron a las normas éticas del comité de experimentación hu mana responsable y de acuerdo con la Asociación Mé dica Mundial y la Declaración de Helsinki.

Confidencialidad de los datos: Los autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicación de datos de pacientes.

Derecho a la privacidad y consentimiento informa do: Los autores han obtenido el consentimiento informado de los pacientes y/o sujetos referidos en el artículo. Este documento obra en poder del autor de correspondencia.

Conflicto de intereses: Los autores declaran no tener conflicto de intereses.

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Recibido: 26 de Diciembre de 2019; Aprobado: 05 de Abril de 2020

*Correspondencia: P. Zúñiga. E-mail: pzuniga@med.puc.cl.

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