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Revista chilena de pediatría

versión impresa ISSN 0370-4106

Rev. chil. pediatr. vol.91 no.3 Santiago jun. 2020

http://dx.doi.org/10.32641/rchped.v91i3.1395 

ARTÍCULO ORIGINAL

Asociación entre el polimorfismo rs9939609 del gen FTO y marcadores de adiposidad en población infantil chilena

Natalia Ulloa1  2 

Marcelo Villagrán3 

Benilde Riffo2  3 

Andrea Gleisner4 

Fanny Petermann-Rocha5 

Lorena Mardones3 

Ana María Leiva6 

María Adela Martínez-Sanguinetti7 

Carlos Celis-Morales8  9  10 

1 Centro de Vida Saludable de la Universidad de Concepción. Concepción, Chile.

2 Departamento de Bioquímica clínica e Inmunología, Facultad de Farmacia y de la Universidad de Concepción. Concepción, Chile.

3 Departamento de ciencias Básicas, Facultad de Medicina. Universidad Católica de la Santísima Concepción. Concepción. Chile.

4 Departamento de Pediatría, Facultad de Medicina. Universidad de Concepción. Concepción, Chile.

5 Institute of Health and Wellbeing, University of Glasgow, Glasgow, United Kingdom.

6 Instituto de Anatomía, Histología y Patología, Facultad de Medicina, Universidad Austral de Chile. Valdivia, Chile.

7 Instituto de Farmacia, Facultad de ciencias, Universidad Austral de Chile. Valdivia, Chile.

8 BHF Glasgow cardiovascular Research centre, Institute of cardiovascular and Medical Sciences, University of Glasgow. Glasgow, United Kingdom.

9 Centro de Investigación en Fisiología del Ejercicio (CIFE), Universidad Mayor. Santiago, Chile.

10 Laboratorio de Rendimiento Humano, Grupo de Estudio en Educación, Actividad Física y Salud (GEEAFyS), Universidad Católica del Maule. Talca, Chile.

Resumen:

Introducción:

La obesidad es una enfermedad inflamatoria donde la genética determina cierto nivel de riesgo. Aun cuando existen estudios que reportan asociación entre polimorfismos de FTO (fat-mass associated gene) y adiposidad, existe limitada evidencia en población infantil chilena.

Objetivo:

determinar la asociación entre el polimorfismo rs9939609 del FTO y marcadores de adiposidad en población in fantil chilena.

Pacientes y Método:

Estudio de corte transversal incluyó 361 participantes (de 6 a 11 años; 50% niñas). Los datos clínicos y la recolección de muestras de sangre se realizaron entre marzo y junio de 2008. El polimorfismo SNP (rs9939609), del gen FTO, se determinó utilizando ADN genómico extraído de leucocitos, utilizando el Mini Kit QIAamp DNA Blood (Qiagen GmbH, Hilden, Alemania). Los marcadores de adiposidad estudiados fueron, índice de masa corporal (IMC), masa grasa, perímetro de cintura (PC) y razón cintura/talla, y se compararon ajustados por sexo, edad y estadio de Tanner. La asociación entre el polimorfismo estudiado y los marcadores de obesidad se realizó mediante análisis de regresión lineal.

Resultados:

Al ajustar los marcadores por sexo, edad y estadío de Tanner se observó una asociación significativa entre el polimorfismo e indicadores de adi posidad. Por cada copia extra del alelo de riesgo se encontró un aumento de 2,47 kg de peso corporal, (IC 95%: 1,39-3,55); 1,06 kg/m2 de IMC, (IC 95%: 0,56-1,54); 2,55 cm de PC, (IC 95%: 1,26-3,85) y 1,98% de masa grasa, (IC 95%: 0,78-3,19). Al convertir los marcadores de adiposidad a z-score, la razón perímetro de cintura/talla arrojó la mayor asociación con el alelo de riesgo de FTO.

Conclu sión:

Este estudio indica asociación entre el polimorfismo rs9939609 del gen FTO con marcadores de adiposidad general y central en población infantil en Chile.

Palabras clave: Obesidad; FTO; Genotipo; Niños; Índice de Masa Corporal

¿Qué se sabe del tema que trata este estudio?

La variante rs9939609 del gen FTO, ha sido ampliamenre recono cida a nivel mundial por su asociación con riesgo de obesidad en diversas poblaciones y edades, usando las clasificaciones de la OMS, basadas en IMC o límites de percentiles del IMC. Nuestro grupo también comunicó previamente que la variante rs9939609, del gen FTO, se asoció con un mayor riesgo de incremento del puntaje z del IMC en niños chilenos.

¿Qué aporta este estudio a lo ya conocido?

La obesidad se reconoce como un estado patológico que se caracte riza por un exceso de grasa en el cuerpo, específicamente en el tejido adiposo. En este estudio se evidencia la asociación entre la presencia del polimorfismo rs9939609 del gen FTO y el incremento de la adi posidad general (% de masa grasa) y central (perímetro de cintura y razón cintura/talla), en población infantil de Chile.

Introducción

La obesidad es una de las enfermedades que se pue de prevenir, aún cuando en la actualidad es altamente prevalente afectando a más de 600 millones de perso nas en 20141 y se asocia con la génesis y mayor prevalencia de enfermedades metabólicas crónicas7. Es por esto que la detención del incremento de los índices de obesidad constituye una de las nueve metas mundiales para prevenir y controlar las enfermedades crónicas no transmisibles que se ha propuesto la Organización Mundial de la Salud (OMS) para el año 20258. Se ha es timado que el número de individuos obesos alcanzaría a 1,12 billones al 20302,3.

En la población infantil, la obesidad es un proble ma de salud pública grave y urgente. Su prevalencia ha aumentado sustancialmente en niños y adolescentes, en países desarrollados y en países en vías desarrollo4. En Chile, el incremento de la obesidad infantil ha sido sostenido desde fines de la década de los años 8033,34. En la actualidad la prevalencia de exceso de peso corporal para los niveles de pre-kínder, kinder, primero básico y primero medio corresponden a 49,3%, 50,8%, 51,1% y 44,5%, respectivamente5,6. Este escenario corrobora que la obesidad infantil representa un problema de sa lud pública grave y urgente.

Entre los principales factores de riesgo modificables para el desarrollo de obesidad se encuentran la in actividad física, el sedentarismo, la magnitud de la in gesta energética y el patrón dietético tipo occidental9,10,11. Entre los potenciales factores de riesgo no modificables se encuentran el sexo, la edad, la etnia de origen, así como también los polimorfismos genéticos. Desde el año 2007, luego que se comunicara que el polimorfis mo rs9939609 del gen FTO, presenta una asociación con índice de masa corporal (IMC)14, se ha incremen tado rápidamente la identificación de polimorfismos genéticos de un solo nucleótido (SNP) asociados con incremento del IMC. En el año 2015, se habían iden tificado más de 97 polimorfismos genéticos asociados con mayor IMC12. Recientemente, un metaanálisis resumió la existencia de 738 SNP asociados con diversos marcadores de adiposidad (perímetro de cintura, masa grasa, tejido adiposo viceral, etc.)13. De todas las va riantes genéticas estudiadas, la variante rs9939609, del gen FTO (Fat-mass-associated-gene), es la que ha sido mayormente estudiada por su efecto reconocido en el aumento del IMC y riesgo de obesidad, confirmándose su asociación en distintas poblaciones de adultos y ni ños a nivel mundial14,15,16,17,18. Previamente reportamos que la variante rs9939609, del gen FTO, se asoció con un mayor riesgo de incremento del IMC en niños chilenos, pero no se evaluó su relación con otros marcadores de adiposidad18. El objetivo de este estudio fue investigar la asociación entre el polimorfismo rs9939609, del gen FTO, y marcadores de adiposidad general y central en esta misma población infantil chilena.

Pacientes y Método

Estudio de corte transversal en 361 niños de un entorno urbano de la Región del Biobío de Chile. Se incluyeron niños de un rango etario de 6 a 11 años de edad. Se excluyeron, aquellos niños que padecían cualquier patología crónica. Este estudio fue aprobado por el Comité de Bioética de la Universidad de Con cepción. Los padres o tutores de los niños firmaron un consentimiento informado antes de la inclusión de su hijo en el estudio.

Variables antropométricas: Marcadores de adiposidad

La talla se midió sin zapatos, utilizando estadiómetros montados en la pared con precisión de 0,1 cm (Seca, modelo 208). El peso corporal se midió con ropa ligera y sin zapatos en balanza Tanita (modelo TBF-300) con una precisión de 1 g. El IMC (kg/m2) se calculó como el peso corporal dividido por la talla al cuadrado. La puntuación z del IMC, basada en la edad y el sexo, se calculó de acuerdo a las definiciones de la OMS. Los niños se clasificaron como normales (IMC ≥ 5 y < 85 percentil) u obesos (IMC > 95 percentil) de acuerdo con los percentiles internacionales de edad y género definidos por el Centro para el Control y Prevención de Enfermedades19. El perímetro de cin tura (PC) se midió entre la costilla más baja y el borde superior de la cresta ilíaca, con una cinta métrica no distensible (Seca, modelo 201) con precisión de 0,1 cm. La composición corporal se evaluó mediante aná lisis de impedancia bioeléctrica (TANITA, TBF-300). Todas las medidas fueron tomadas por nutricionistas entrenadas. Para definir el estadío puberal según los criterios de Tanner20, los niños fueron examinados por profesional médico.

Determinación de variantes alélicas del gen FTO (Fat Mass Obesity-associated gene)

Los datos clínicos y la recolección de muestras de sangre se realizaron entre marzo y junio de 2008. El po limorfismo SNP (rs9939609), del gen FTO, se determi nó utilizando ADN genómico extraído de leucocitos, utilizando el Mini Kit QIAamp DNA Blood (Qiagen GmbH, Hilden, Alemania), de acuerdo con el proto colo del fabricante. Las amplificaciones de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) se realizaron en un termociclador de PCR en tiempo real, Rotor-Gene 6500 (Corbett Research, Sydney, Australia), usando partidores previamente descritos por López-Bermejo et al.21 (directo: 5 d AACTG GCTCTTGAATGAAA- TAGGATTCAGA 3 ‘e inverso: 5’ d AGAGTAACAGA- GACTATCCAAGTGCATCAC 3’), bajo un pro tocolo previamente estandarizado18. La identificación del genotipo se realizó por comparación (Intervalos de confianza, IC 95%) de los datos de fusión con geno tipos patrones identificados mediante análisis de secuenciación en el Departamento de Ecología, Facultad de Ciencias Biológicas, Pontificia Universidad Católica de Chile. Para confirmar la existencia de un solo pro ducto de PCR, se realizó una electroforesis con agarosa al 3%. Todos los análisis de las muestras fueron reali zados en duplicados, con un 98% de éxito en la deter minación del genotipo.

Análisis estadístico

Los datos de caracterización de la población estu diada son presentados como promedio y desviación estándar (DE) para variables continuas, y como por centaje para variables categóricas. Las diferencias entre genotipo fueron determinadas con análisis de re gresión para variables continuas y con el test c2 para variables categóricas.

Para investigar la asociación entre el gen FTO y los marcadores de obesidad: IMC, perímetro de cintu ra (PC), razón cintura/talla y % de grasa corporal, se realizó análisis de regresión lineal. El genotipo del SNP rs9939609, del gen FTO, fue codificado siguiendo un modelo genético aditivo (0 = TT - homocigoto para el alelo protector; 1 = AT - heterocigoto para el alelo de riesgo; 2 = AA - homocigoto para el alelo de riesgo), y posteriormente, mediante análisis de regresión lineal se estimó el incremento en la variable de adiposidad por cada copia adicional de la variante de riesgo (alelo A). Estos resultados se presentan como promedio o co eficiente beta con sus respectivo intervalos de confian za del 95% (IC 95%).

Para determinar cuál de los marcadores de adipo sidad presentó una mayor asociación con el gen FTO, todas las variables fueron estandarizadas a z-score y así los resultados fueron presentados como coeficiente beta estandarizados y sus respectivo IC del 95%, por cada copia adicional del alelo de riesgo del gen FTO.

Todos los análisis fueron ajustados por variables confundentes mediante la utilización de tres modelos estadísticos. Modelo 0 - sin ajustar; Modelo 1 - ajusta do por edad y sexo; Modelo 2 - ajustado por el Modelo 1, pero también por estadío de Tanner. La distribución de equilibrio de Hardy-Weinberg de los alelos del gen FTO fue estimada mediante el test Chi-cuadrado en el programa STATA. Para todos los análisis se utilizó el programa STATA SE v14. El nivel de significancia fue definido como p < 0,05.

Resultados

La población estudiada se compone de 361 niños chilenos, en los cuales se midieron parámetros antropométricos y se genotipificó el SNP rs9939609 en el gen FTO, encontrando que la respectiva frecuen cia alélica se distribuye siguiendo el equilibrio de Hardy-Weinberg (alelo T = 0,649 y alelo A = 0,351, C2 = 0,053).

En la (Tabla 1) se presentan las características gene rales de la población, la cual correspondió a 178 niños y 183 niñas, de un rango de 6 a 11 años de edad (edad promedio: 8,51 ± 1,44). En un 79,8% de los niños se verificó un estadío de desarrollo en etapa prepuberal, según la clasificación de Tanner. El estado nutricional promedio arrojó un percentil (87,0 ± 16,6) con un porcentaje de 66,8% de niños y 65,0% de niñas obesas. La variante de riesgo en su forma heterocigota (geno tipo TA) se expresó en un 27,9% de la población y en su forma homocigota (genotipo AA) en un 21,1% de la población.

Tabla 1 Características generales de la población. 

Datos presentados como promedio y desviación están dar para variables de tipo continuas, y como número de participantes y su respectivo (%) para variables de tipo categóricas. iMc: índice de Masa corporal.

Los resultados de la asociación entre SNP rs9939609 del gen FTO y las variables de adiposidad son presenta das en la (Tabla 2) y (Figura 1). Estos resultados revelan que, en el modelo no ajustado por variables de confusión, todos los marcadores de adiposidad incrementan sig nificativamente por cada copia extra del alelo de riesgo (A) del gen FTO. El incremento en los marcadores de adiposidad por cada copia extra del alelo de riesgo fue equivalente a: 2,19 kg, (IC 95%: 0,76; 3,61) para peso corporal; 2,28 kg/m2 (IC 95%: 0,47; 1,51) para IMC; 2,28 cm, (IC 95%: 0,81-0,75) para perímetro de cintu ra; y en 1,93 %, (IC 95%: 0,69; 3,17) para % de masa grasa. Al ajustar los modelos por las variables de con fusión, modelo 1, edad y sexo y modelos 2 edad sexo y estadío de Tanner, la magnitud de la asociación entre el gen FTO y marcadores de adiposidad se mantuvo similar y en general aumentó el nivel de significancia estadística (Tabla 2) y (Figura 1).

Tabla 2 Asociación entre el gen FTO (rs9939609) y marcadores de adiposidad. 

Datos presentados como promedio e iC 95% según genotipo. El modelo genético aditivo indica el promedio de incremento en la variable de adiposidad por cada copia adicional de la variante de riesgo (A). Este efecto aditivo y su respectivo 95% ic fue determinado mediante regre sión lineal. Los análisis fueron ajustados de la siguiente forma: Modelo 0: sin ajustar; Modelo 1: ajustado por edad, sexo; Modelo 2: ajustado por el Modelo 1, pero también por estadío de tanner. iMc: índice de Masa corporal.

Figura 1 Asociación entre el gen FTO (rs9939609) y marcadores de adipo sidad. Los resultados son presentados como promedio y su respectivo 95% de intervalo de confianza. El coeficiente beta aditivo representa el aumento en la variable de salida por cada copia ex tra del alelo de riesgo del gen FTO. Los análisis fueron ajustados por edad, sexo y estadío de tanner. 

Para comparar la fuerza de asociación de los mar cadores de adiposidad con los genotipos de riesgo del gen FTO, estos fueron transformados a z-score, expre sando la unidad de medida en términos de desviación estándar (DS) para cada uno de ellos. Estos resulta dos revelan que en el modelo estadístico más ajustado (modelo 2), los marcadores de adiposidad muestran la siguiente jerarquía de asociación con genotipos de ries go en FTO (orden decreciente): (i) índice cintura/talla con 0,24 unidades de DS; (ii) perímetro de cintura con 0,22 unidades de DS; (iii) % de masa grasa y finalmen te; (iv) IMC con 0,19 unidades de DS (Figura 2).

Figura 2 Asociación entre el gen FTO (rs9939609) y marcadores de adiposi dad estandarizados a z-score. Datos son presentados como coeficiente beta estandarizados y sus respectivos intervalos de confianza del 95% de intervalos de confianza. Este coeficiente representa el aumento en la variable de salida (variables de adiposidad) expresada como desviación estándar por cada copia extra del alelo de riesgo del gen FTO. Los análisis fueron ajustados por edad, sexo y estadío de Tanner. 

Discusión

El principal resultado de este estudio es que por cada copia extra del alelo de riesgo del rs9939609, del gen FTO, se observó una mayor probabilidad de incre mentar la magnitud de los indicadores de adiposidad estudiados (% de grasa corporal, perímetro de cintura, razón cintura/talla e IMCz).

Estos resultados indican que el polimorfismo rs9939609 del gen FTO contribuye a un mayor nivel de adiposidad en población infantil chilena.

Nuestro grupo de investigación había demostrado previamente que rs9939609 del gen FTO se asocia con un aumento del riesgo obesidad, expresado como ra zón de Odds18, en esta misma cohorte, compuesta por niños y niñas de 6 a 11 años de edad pertenecientes a una población urbana, de estrato social vulnerable de la región del Biobío de Chile. Sin embargo, en esta pu blicación no se examinó otros indicadores de adiposi dad, ni se incluyó un análisis estadístico para atenuar la influencia de factores de confusión no modificables (edad, sexo, estadío de Tanner).

Diversos estudios han evidenciado que el FTO es un gen de susceptibilidad subyacente a la obesidad poligénica y que la influencia de FTO sobre el IMC cam bia a lo largo de la vida en las poblaciones europeas22,23,24. En este estudio, la asociación entre el polimorfismo rs9939609 y los marcadores de adiposidad se mantu vo, a pesar de los posibles factores de confusión (edad, sexo o estadíos de Tanner). Se ha reportado que la edad de inicio de la asociación es desde los 7 años o incluso antes25, lo cual es consistente con nuestros hallazgos de asociación de esta población infantil de 6 a 11 años de edad. Los niños de este estudio se encontraban ma- yoritariamente en un estadío prepuberal (79,8% eran prepúberes), en tanto que estudios previos evidencian variación en rangos etarios más amplios, a lo largo de la primera y también de segunda década de vida23.

Por otro lado, previamente se ha reportado que las asociaciones del polimorfismo FTO con el IMC y la obesidad fueron más fuertes en las niñas que en los niños24,25, lo cual no se observó en este estudio. Estos resultados aparentemente contradictorios pueden de berse al bajo poder estadístico que resulta del reducido tamaño de muestra, junto con la relativa predomi nancia de un solo estadío de Tanner de niños y niñas (prepuberal). Es preciso indicar que tampoco se pue den excluir diferencias en la magnitud de exposición a ambientes obesogénicos de las poblaciones de los diferentes estudios. En este contexto, es fundamental la realización de nuevos estudios con un mayor tama ño muestra, que permita una mejor exploración de las posibles interacciones existentes entre edad, sexo y de sarrollo puberal.

En población adulta chilena también se ha identifi cado asociación entre este polimorfismo del gen FTO y variables de adiposidad26, pero a diferencia del nuestro trabajo, no se identificó asociación con el perímetro de cintura. Lo anterior podría indicar que la distribución de la adiposidad cambia con la edad en los sujetos por tadores del polimorfismo rs9939609 del gen FTO.

Esta observación es consistente con un estudio re ciente, donde se encontró que la asociación de IMC con diversos loci de predisposición genética a obesidad cambia a lo largo del curso del desarrollo en los niños del Estudio Longitudinal de Santiago. Particularmente, se observó que la mayor asociación entre IMC-z score y la mayoría de los loci se producen a los 10 años de edad, a excepción de FTO, el que puede alcanzar su máximo efecto hasta los 16 años27.

Por otro lado, es importante establecer que una serie de autores han demostrado que los niños que portan la variable de riesgo FTO, presentan baja re gulación del apetito y una mayor ingesta de alimentos28,29,30,31. Además, un metaanálisis mostró que la ingesta de proteínas en la dieta puede modificar la influencia de las variantes de FTO sobre el IMC32. Los hallazgos anteriores ofrecen una nueva visión de las interrelaciones entre las variantes genéticas de FTO, la ingesta de alimentos y la obesidad, pudiendo ser de utilidad para mejorar el diseño de programas de intervención para los niños, en el manejo de las conductas alimentarias y el aumento de peso excesivo.

Sin embargo, existen limitaciones que deben ser consideradas. Aunque el tamaño de la muestra otorga suficiente poder estadístico para detectar la asociación global de la variante genética rs9939609, del gen FTO, con indicadores de adiposidad; el tamaño de la mues tra no fue suficiente para realizar análisis estratificados por edad, sexo o estadío puberal, entre el genotipo del gen FTO y los indicadores de adiposidad. Además, se analizó solamente la presencia del polimorfismo rs9939609 localizado en el primer intrón del gen FTO y hoy se sabe que el gen FTO es altamente polimórfico en toda su extensión, especialmente en intrones 1 y 828. Nuestros análisis no nos permitieron descartar la presencia de otros SNPs del gen FTO en la población analizada. Tampoco se consignaron antecedentes so bre el estilo de vida de los niños (hábitos alimentarios, ejercicio físico y otros), los cuales podrían incidir en el resultado de asociación que reportamos entre el gen FTO y los marcadores de adiposidad.

En conclusión, el presente estudio indica la aso ciación del gen FTO y su polimorfismo rs9939609 con marcadores de adiposidad general y central en pobla ción infantil chilena y entrega evidencie que esta aso ciación es independiente de algunos factores de con fusión no modificables (edad, sexo, estadío Tanner). Será de interés realizar futuros estudios que permitan evaluar factores de riesgo modificables, como la conducta alimentaria, el ejercicio físico y otros indicado res de estilo de vida de niños chilenos portadores de este polimorfismo del gen FTO y dilucidar cómo estas conductas o estilos de vida inciden en los marcadores de adiposidad en sujetos portadores de esta variante genética.

Responsabilidades Éticas

Protección de personas y animales: Los autores decla ran que los procedimientos seguidos se conformaron a las normas éticas del comité de experimentación hu mana responsable y de acuerdo con la Asociación Mé dica Mundial y la Declaración de Helsinki.

Confidencialidad de los datos: Los autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicación de datos de pacientes.

Derecho a la privacidad y consentimiento informa do: Los autores han obtenido el consentimiento informado de los pacientes y/o sujetos referidos en el artículo. Este documento obra en poder del autor de correspondencia.

Conflicto de intereses: Los autores declaran no tener conflicto de intereses.

Financiamiento:

Proyecto INNOVA CORFO 07CN13ISM-19. Desarro llo de una estrategia territorial integrada transdisciplinaria para la prevención de la obesidad en la comuni dad escolar.

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Recibido: 03 de Septiembre de 2019; Aprobado: 23 de Marzo de 2020

*Correspondencia: Natalia ulloa M. E-mail: nulloa@udec.cl.

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