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Revista chilena de pediatría

versión impresa ISSN 0370-4106

Rev. chil. pediatr. vol.91 no.3 Santiago jun. 2020

http://dx.doi.org/10.32641/rchped.v91i3.1431 

ARTÍCULO ORIGINAL

Respuesta inmune Th1/Th2 en pacientes co-infectados con Helicobacter pylori y helmintos

Luis Eduardo Bravo1 

Andrés Jenuer Matta1  2 

José Manuel Restrepo-Avenia1 

1 Registro Poblacional de cáncer de cali, Departamento de Patología, Escuela de Medicina, Universidad del Valle. Cali, Colombia.

2 Facultad de ciencias de la Educación y del Deporte, Escuela Nacional del Deporte. Cali, Colombia.

Resumen:

Introducción:

La inflamación asociada con la infección por Helicobacter pylori (H. pylori) se relaciona con la pro gresión de las lesiones precancerosas gástricas. Las infecciones por helmintos podrían modular la respuesta proinflamatoria a la infección por H. pylori desde un perfil tipo LTCD4+ Th1 hacia una respuesta menos perjudicial tipo LTCD4+ Th2.

Objetivo:

Caracterizar la polarización de la respuesta inmune tipo LTCD4+ Th1/Th2 de pacientes coinfectados por H. pylori y helmintiasis procedentes de áreas de bajo riego para el desarrollo de cáncer gástrico.

Pacientes y Método:

Se analizaron 63 pacientes, 40 adultos y 23 niños infectados con H. pylori. La determinación de los perfiles séricos de las interleucinas asociadas con la polarización de la respuesta inmune tipo LTCD4+ Th1 (IL-1Β, INF-γ y TNF-α) y tipo LTCD4+ Th2 (IL-4, IL-10 e IL-13) se realizó con Análisis Multiplex (xMAP). La relación entre el estado de coinfección por helmintos en pacientes infectados con H. pylori y la polarización de la respuesta inmune mediada por LTCD4+ Th1 y LTCD4+ Th2, se estudió con un modelo de regresión logístico de efectos mixtos.

Resultados:

La frecuencia de helmintos fue similar en adultos (15%) y niños (17%). La polarización de la respuesta inmune fue más prevalente hacia el tipo LTCD4+ Th1. Los valores séricos de las interleucinas asociadas con la polarización de la respuesta inmune tipo LTCD4+ Th1 (IL-1 Β, INF-γ y TNF-α) y tipo LTCD4+ Th2 (IL-4, IL-10 e IL-13) fueron independientes del estado de infestación por helmintos.

Conclusión:

La prevalencia de infección por parasitismo intestinal fue alta y la polarización de la respuesta inmune fue predominantemente hacia un perfil tipo LTCD4 + Th1.

Palabras clave: Infección; Helicobacter pylori; respuesta inmu ne; helminto

¿Qué se sabe del tema que trata este estudio?

La infección por H. pylori se relaciona con las lesiones gástricas y la inflamación asociada con H. pylori es mediada por la respuesta inmune tipo LTCD4+ tipo Th1 en la mucosa gástrica en las células inflamatorias del hospedero.

¿Qué aporta este estudio a lo ya conocido?

Las infecciones por helmintos inducen una polarización de la res puesta inmune tipo LTCD4+ Th2, y pueden modular la respuesta proinflamatoria por H. pylori desde un perfil tipo LTCD4+ Th1 ha cia una respuesta menos perjudicial tipo LTCD4 + Th2.

Introducción

H. pylori desde su descubrimiento en 19831, ha sido reconocido como un agente etiológico de la gastritis aguda y crónica además como un factor de riesgo importante en la predisposición de enfermedades como la úlcera péptica, aparición del linfoma tipo MALT (Tejido Linfoide Asociado a la Mucosa) y es uno de los principales determinantes del cáncer gástrico2, la tercera causa de mortalidad por cáncer en Colombia3.

Se estima que más del 50% de la población mundial está infectada por H. pylori, sin embargo, una mino ría de los infectados desarrollan una enfermedad gas trointestinal más seria4. En la mayoría de los casos la infección es adquirida en la niñez y persiste durante la vida, causando la inflamación crónica y la progresión de las lesiones en la mucosa gástrica, ya que la respues ta inmune del hospedero no es capaz de eliminar esta bacteria5,6.

La respuesta inmune a los patógenos se diferen cia según el patrón de secreción de interleucinas y en general, la polarización de la respuesta inmune hacia un perfil tipo LTCD4+ Th1 está relacionada con mi croorganismos intracelulares incluyendo bacterias, protozoos y hongos, con producción de interleucina-1 (IL-1Β), interferón gamma (IFN-γ) y factor de necro sis tumoral alfa (TNF-α). Mientras que helmintos in ducen la polarización de la respuesta inmune hacia el tipo LTCD4+ Th2, con producción de interleucina-4 (IL-4), interleucina-5 (IL-5), interleucina-6 (IL-6), in- terleucina-10 (IL-10) e interleucina-13 (IL-13), e in ducen activación de linfocitos B y su diferenciación. El grado de la polarización puede variar dependiendo de la naturaleza de la infección y su persistencia en el hospedero7,8.

La inflamación asociada con la infección por H. pylori es mediada por los LTCD4+ tipo Th1 en la mucosa gástrica a través de la liberación de IFN-γ por las células inflamatorias del hospedero9,10. Teniendo en cuenta que las infecciones concurrentes con helmintos inducen una polarización de la respuesta inmune tipo LTCD4+ Th211 y son endémicas en países en vías de de sarrollo con una alta prevalencia de infección por H. pylori, las infecciones por helmintos podrían modular la respuesta proinflamatoria a la infección por H. pylori tipo LTCD4+ Th1 hacia una respuesta menos perjudi cial tipo LTCD4+ Th2.

El objetivo de este estudio es conocer cuál es el per fil de respuesta inmune en personas coinfectadas por H, pylori y helmintiasis en Tumaco, Nariño, Colombia donde la prevalencia de la infección es > 80%12. Este nuevo conocimiento permitirá definir perfiles de inter- leucinas más frecuentes en poblaciones con alta prevalencia de H. pylori y bajo riesgo de desarrollar cáncer gástrico y que pueden llegar a mostrar grandes diferen cias a nivel regional.

Pacientes y Método

Tipo de estudio y población de estudio

Se realizó un estudio descriptivo en el que partici paron 63 personas de la región de Tumaco (40 adultos con diagnóstico histopatológico de gastritis crónica asociada a H. pylori y 23 niños del programa de Cre cimiento y Desarrollo de los centros de salud de Tu- maco con diagnóstico positivo para H. pylori mediante la prueba en aliento con [13C]-Urea) para comparar la respuesta inmune tipo LTCD4+ Th1/Th2. A cada par ticipante le fue recolectada una muestra de sangre (15 ml) para la evaluación del perfil inmune y muestras de heces para la detección de parásitos intestinales duran te tres ciclos diferentes. El ciclo se refiere al momento en que se administró la terapia antiparasitaria y se to maron las muestras de sangre y heces respectivas, cada uno con tres meses de diferencia. Para cada ciclo se realizó un examen coprológico de control, los pacien tes con diagnóstico positivo para parasitismo intestinal recibieron tratamiento antiparasitario con albendazol (400 mg para dos dosis con 15 días de diferencia) y tinidazol (2 g cada día durante dos días) en un lapso no mayor a 15 días desde la obtención de los resultados coprológicos.

La investigación tuvo el aval del Comité Institu cional de Revisión de Ética Humana (CIREH) de la Universidad del Valle. El consentimiento informado se obtuvo de todos los participantes adultos y de los padres o representantes legales del menor, al igual que el asentimiento los niños.

Procedimientos de histopatología

De cada uno de los participantes se obtuvieron tres fragmentos de mucosa gástrica: Uno de mucosa cor poral de la parte media de la pared anterior y dos de la región antral: uno en la curvatura menor adyacente a la incisura angularis y el otro en la cara anterior a 5 cm del píloro. Cada uno de los fragmentos obtenidos fue fijado, procesado y examinado separadamente, con un protocolo de deshidratación de 2 h, seguido de in clusión en parafina en las primeras 24 h. Las secciones histológicas cortadas en micrótomo (Accu-Cut® SRM) se tiñeron con hematoxilina-eosina (H & amp; E). Para determinar la presencia de H. pylori se utilizó la tinción de Giemsa modificada en busca de bacilos curvos y espirilados13.

Prueba de aliento con [13C]-Urea (UBT)

Se recolectó una muestra basal de aire espirado en un tubo (Exateiner®) de 10 ml. Inmediatamente se su ministró, para su ingestión, 100 ml de una solución de glucosa que contenía 100 mg de [13C]-Urea (Cambrid ge Isotope Laboratories®). Otra muestra de aliento se recolectó 30 min después de la ingestión de la solución Se determinó la concentración de [13C]-Urea gas ra dio isotopo estable en estado basal y 30 min postinges tión, por medio de en un analizador de Isótopos Infra Rojo (Iris® Doc-Wagner)14. La medición de la razón 13CO2/12CO2 fue comparada con un gas de referencia con razón isotópica conocida.

Diagnóstico de parasitismo intestinal

Dos alícuotas de cada muestra de materia fecal fueron emulsionadas en formalina neutra al 10% para examen directo por concentración en flotación de sul fato de zinc15. Una tercera alícuota fue sumergida en solución de Schaudinn16, para tinción tricrómica como gold estándar de control y comparación15. La identi ficación de los parásitos se realizó por morfología si guiendo las Guías de la Sociedad Americana de Parasi tología. Los participantes con diagnóstico de parasitis mo intestinal fueron tratados con Albendazol (400 mg por dos dosis con 15 días de diferencia) y tinidazol (2 g cada día por dos días) en un lapso no mayor a 15 días desde la obtención de los resultados.

Caracterización de la respuesta inmune tipo LTCD4+ Th1/Th2

La determinación de los perfiles séricos de las inter- leucinas asociadas con la polarización de la respuesta inmune tipo LTCD4+ Th1 (IL-1 Β, INF-y y TNF-α) y tipo LTCD4+ Th2 (IL-4, IL-10 e IL-13) se realizó me diante tecnología de Análisis Multiplex (xMAP) acor de con las instrucciones del fabricante.

Análisis estadístico

El supuesto de normalidad para la distribución de los valores de cada interleucina fue abordado mediante el análisis de los residuales de un ANOVA de medidas repetidas a través de la prueba de Shapiro Wilk. Para determinar la existencia de diferencias significativas de cada interleucina en los ciclos del estudio, se realizó la prueba de Friedman. Para estudiar la relación entre el estado de coinfección por helmintos en pacientes in fectados con H. pylori y la polarización de la respuesta inmune mediada por LTCD4+ Th1 y LTCD4+ Th2, se construyó un modelo de regresión logístico de efectos mixtos. La variable respuesta fue la presencia/ausencia de helmintos y las variables predictoras, la edad, sexo y las mediciones de las interleucinas que caracterizan a la respuesta inmune tipo LTCD4+ Th1 y LTCD4+ Th2.

Resultados

La edad promedio (media desviación estándar) en los participantes adultos fue de 49,6 5,0 años y en su mayoría fueron mujeres (80%). En el caso de los niños la edad promedio fue de 11,0 2,4 años e igualmente la mayoría correspondió a pacientes del sexo femenino (57%). Los adultos y niños participantes estuvieron colonizados por H. pylori de acuerdo con los resultados de las pruebas de histopatología y Urea (UBT).

Parasitismo intestinal

La frecuencia de parasitismo intestinal fue más alta en adultos que en niños (67% y 48% respectivamente) con un valor p = 0,001 y la infestación por helmintos fue independiente de la edad. Los protozoarios fueron más frecuentes en adultos, p = 0,058 (Tabla 1).

Tabla 1 Prevalencia de protozoarios, helmintos. 

El tricocéfalo (T. trichiura) y el áscari (A. lumbricoides) fueron las especies de helmintos más frecuen tes en adultos y niños. No se observaron Enterobius, Strongyloides y Ancylostoma en niños; y en adultos no se observó Giardia (Figura 1).

Figura 1 Especies de parásitos detectadas en muestras de materia fecal según el ciclo del estudio. 

Perfil de citoquinas en adultos y niños

En los adultos se presentaron altos niveles séricos de IFN-γ and TNF-α, sin embargo, estas interleucinas relacionadas con el perfil de respuesta LTCD4+ Th1 no mostraron variación en los diferentes ciclos. En con traste, en los niños, las determinaciones séricas de IL-1Β, IFN-γ y TNF-α fueron consistentemente más altas en el ciclo III (Tabla 2). Al estudiar las interleucinas relacionadas con el perfil de respuesta LTCD4+ Th2 se observó en los niños un aumento significativo de los niveles séricos de IL4-, IL-10 y IL-13 a través de los di ferentes ciclos. En los adultos, el comportamiento fue similar sólo en los valores de IL-4. Las otras interleu- cinas (IL-10 y IL-13) mostraron disminución signifi cativa de las concentraciones séricas en el ciclo III, en comparación con los valores observados en el ciclo I (Figura 2).

Tabla 2 Análisis descriptivo para helmintos por ciclo. 

DE: Desviación estándar.

Figura 2 Perfil de citoquinas LTCD4+ Th1 (pg/ml) en adultos y niños, por ciclo. 

Respuesta inmune tipo LTCD4+ Th1/Th2 en coinfectados por Helicobacter pylori y helmintiasis

En niños y adultos se observa que las interleucinas IFN-γ y TNF-α tienen los mayores valores séricos, su giriendo un predominio del perfil de respuesta inmu ne tipo LTCD4+ Th1, sin embargo, las determinaciones séricas de las diferentes interleucinas relacionadas con la respuesta inmune tipo LTCD4+ Th1/Th2 son inde pendientes del estado de infestación por helmintos in testinales (Tabla 2).

Modelo de regresión logística de efectos mixtos

Se incluyeron todas las variables (ciclos, IL-1Β, IFN-γ, TNF-α, IL-4, IL-10 y IL-13) adicionando el intercepto aleatorio para evaluar la influencia de cada paciente a lo largo del estudio. El modelo se ajustó de manera individual tanto en adultos como en niños. No hubo relación entre el estado de co-infección de H. pylori/helmintiasis con los perfiles de respuesta inmune tipo LTCD4+ Th1/Th2 (Tabla 3).

Tabla 3 Relación entre el perfil de interleuquinas asociadas a la polarización de la respuesta inmune tipo LTCD4+ Th1/Th2 y el estado de coinfección por Helicobacter pylori y helmintiasis. 

Categoría de referencia: Pacientes infectados por Helicobacter pylori sin helmintiasis.

Discusión

La infección por H. pylori se adquiere durante la infancia y la prevalencia aumenta dramáticamente du rante los primeros cuatro años de vida11,17; existen es tudios que sugieren que el núcleo de la infección es el hogar durante los primeros años de vida, aunque aún existen grandes vacíos en el conocimiento con respecto a los predictores de la adquisición inicial18,19. Este estu dio se realizó con participantes con infección positiva por H. pylori tanto en los adultos como en niños de la población de Tumaco que se encuentra localizada a nivel del mar donde las condiciones sanitarias y am bientales (calor y humedad) favorecen el ciclo de vida y la transmisión de geo-parásitos como los helmintos20. Este estudio no evaluó la presencia de comorbilidades comunes en áreas tropicales, como la malaria o la lehismaniasis, como ha sido abordado por otros autores21.

Los protozoos (Blastocystis hominis y Endolimax nana) fueron la infestación parasitaria más prevalente en la población adulta e infantil, ambos considerados no patógenos17,20 y los helmintos más frecuentes en la población pediátrica fueron Ascaris lumbricoides y Trichuris trichiura. Un aspecto destacado fueron las técni cas de recolección, procesamiento, almacenamiento y transporte de los coprológicos, pues a pesar de la dis tancia entre el sitio de recolección (Tumaco) y el lugar de procesamiento (Cali), se lograron identificar formas quísticas, trofozoitos y formas parasitarias adultas; lo anterior favorecido también por el uso de las técnicas de análisis (directo, tricromica y Schaudinn).

En la búsqueda de modelos de la respuesta inmu ne del huésped contra la infección con H. pylori, se ha sugerido que la polarización de la respuesta inmune hacia un perfil de tipo LTCD4+ Th1 contribuye al daño de la mucosa gástrica2,5. Sin embargo, otros autores no encuentran asociación entre la infección por H. pylori y las interleucinas proinflamatorias circulantes, que se ha identificado específicamente en niños y se ha atri buido a una supuesta inactividad de H. pylori durante la infancia en ausencia de tejido ulcerado21.

En nuestro estudio encontramos que los partici pantes adultos y pediátricos, infectados por H. pylori, dilucidaron una polarización de la respuesta inmune hacia LTCD4+ Th1 en ambas poblaciones. En adultos hubo una mayor concentración de IFN-γ y TNF-α en todos los ciclos, pero sin diferencias estadísticamente significativas. Esto puede estar relacionado con la cro nicidad de la infección por H. pylori, induciendo una respuesta inmune que produce una reacción inflama toria principalmente6. Se encontró un hallazgo similar en la población pediátrica, donde se observaron con centraciones más altas de interleucinas proinflamatorias asociadas con la polarización de la respuesta inmu ne hacia un perfil tipo LTCD4+ Th1, con mayor IFN-γ y TNF-α, en contraste con lo publicado21. Hay que te ner precaución en la interpretación de los resultados, porque estos modelos de respuesta inmune (LTCD4+ Th1, LTCD4+ Th2) son teóricos en los seres humanos y la mayoría de la evidencia de estos modelos proviene de estudios en murinos.

Los helmintos son el mejor ejemplo de estímulo para inducir una reacción en células LTCD4+ tipo Th2 en humanos y en modelos experimentales, como se ha observado eosinofilia, mastocitosis y alta producción de IgE en los tejidos afectados22,23. En nuestro caso, se encontraron altas concentraciones de IL-10 e IL-13 al comienzo del estudio, pero hubo una leve elevación de IL-4 en pacientes adultos al final del estudio, momento en el que ya habían recibido dos dosis de medicación antiparasitaria y puede reflejar la fácil reinfección de la población que vive en zonas de riesgo22. En contras te, para la población pediátrica, encontramos niveles más altos de IL-13 al comienzo del estudio; Sin embar go, en la etapa final del estudio, las interleucinas más proinflamatorias fueron elevadas comparadas con las interleucinas antiinflamatorias, por lo que se observó una relación parcial entre el estado de co-infección (H. pylori-helmintos) y la polarización de la respues ta inmune hacia un perfil LTCD4+ Th2 especialmente en niños. En otras investigaciones se ha comparado la expresión de la respuesta Th1 frente a Th2, en pa cientes adultos y pediátricos con gastritis o úlcera, en comparación con pacientes normales y se ha reportado que los pacientes infectados con H. pylori tienen con centraciones más altas de Th1 frente a Th2, sin embar go, en pacientes no infectados, se observó una mayor expresión de Th2 frente a Th124, lo que sugiere que la respuesta inmune de niños y adultos contra una infec ción por H. pylori sigue principalmente una vía Th1. Este aumento en Th1 es directamente proporcional al grado de gastritis que se observa y, por lo tanto, a la inflamación de la mucosa gástrica. Esta diferencia en la secreción contra pacientes con H. pylori positivo en comparación con pacientes con H. pylori negativo pue de indicar un papel importante de esta citosina contra la gastritis causada por H. pylori24.

Este estudio contrasta con publicaciones anteriores sobre la modulación de la respuesta inmune del hués ped coinfectada con H. pylori y helmintiasis. Aunque existen informes en la literatura en los que en mode los murinos la polarización de la respuesta inmune es evidente para un perfil LTCD4+ Th225 y la base inmunológica confirma una respuesta celular mediada por LTCD4+ Th2 en presencia de parásitos intestinales asociados con altos niveles de IgE e IgG126 también evidentes en ciertas poblaciones, nuestro estudio no encontró tal asociación o, al menos, fue parcialmente durante el análisis bivariado como se explicó anterior mente.

Responsabilidades Éticas

Protección de personas y animales: Los autores decla ran que los procedimientos seguidos se conformaron a las normas éticas del comité de experimentación hu mana responsable y de acuerdo con la Asociación Mé dica Mundial y la Declaración de Helsinki.

Confidencialidad de los datos: Los autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicación de datos de pacientes.

Derecho a la privacidad y Consentimiento infor mado: Los autores han obtenido el consentimiento informado de los pacientes y/o sujetos referidos en el artículo. Este documento obra en poder del autor de correspondencia.

Conflicto de intereses: Los autores declaran no tener conflicto de intereses.

Financiamiento:

Esta investigación fue financiada por: Universidad del Valle: 1106-40820552; COLCIENCIAS Programa jóvenes investigadores e innovadores: No. 645-2014; Univalle-Universidad de Vandervilt- NIH-USA (Prime Award No.2 P01 CA028842-24. Subaward No. VUMC3239, 2009-2015). Agradecimientos: Al Laboratorio de Microbiología, Histopatología y Biología Molecular del Departamento de Patología de la Universidad del Valle que permitieron utilizar las instalaciones para desarrollar esta investigación. Al personal técnico del Registro Poblacional de Cáncer de Cali y al Departamento de Patología de la Escuela de Medicina de la Universidad del Valle.

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Recibido: 01 de Octubre de 2019; Aprobado: 16 de Marzo de 2020

*Correspondencia: Luis Eduardo Bravo. E-mail: luis.bravo@correounivalle.edu.co.

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