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Revista chilena de pediatría

versión impresa ISSN 0370-4106

Rev. chil. pediatr. vol.91 no.1 Santiago feb. 2020  Epub 22-Ene-2020

http://dx.doi.org/10.32641/rchped.v91i1.1274 

ARTÍCULO ORIGINAL

Caracterización de las complicaciones renales en pacientes con anemia de células falciformes

MC. Isaza-López1  2 

LF. Rojas-Rosas1  3 

L. Echavarría-Ospina4 

LM. Serna-Higuita5 

1 Departamento de Pediatría. Hospital General de Medellín, Colombia.

2 Escuela Ciencias de la Salud. Universidad Pontificia Bolivariana, Medellín, Colombia.

3 Escuela Ciencias de la Salud. Corporación Universitaria Remington, Medellín, Colombia.

4 Departamento de Gastroenterología, Clínica Medellín, Colombia.

5 Universidad de Tübingen, Alemania.

Resumen:

Introducción:

La nefropatía falciforme (NF) es una complicación poco estudiada en la edad pediátrica, que se manifiesta en diferentes formas, incluyendo la glomerulopatía y la tubulopatía.

Objetivo:

Descri bir las complicaciones renales agudas y crónicas de niños con anemia de células falciformes (ACF).

Pacientes y Método:

Estudio de cohorte restrospectiva. Se incluyeron pacientes pediátricos con diagnóstico confirmado de enfermedad de células falciformes que tuvieran estudio nefro-urológico. Se consignó patrón electroforético de hemoglobina, presencia y tipo de afectación renal, y presencia de compromiso cardiológico. Se realizó análisis bivariado para comparar pacientes con y sin NF.

Resultados:

Se incluyeron 79 pacientes, 59.5% hombres, siendo el patrón electroforético más fre cuente Hb-SS (60.9%). La NF se presentó en el 70% de ellos, con una edad de 114 meses (RIQ 65-157). Las alteraciones más frecuentemente encontradas fueron hiperfiltración glomerular, mi croalbuminuria, lesión renal aguda, hipertensión arterial e hipostenuria. En el análisis bivariado, un ecocardiograma anormal fue más frecuente en los pacientes con NF (84,8% vs 54,3% p = 0,01), así como tuvieron una tendencia a mayor uso de medicamentos nefrotóxicos (74,5% vs 54,2% p = 0,07).

Conclusiones:

Nuestros hallazgos sugieren que la nefropatía falciforme puede presentarse a tempra na edad, siendo muy frecuente la hiperfiltración glomerular. Las complicaciones cardiopulmonares en ACF se podrían asociar con la presencia NF.

Palabras clave: Anemia de Células Falciformes; Proteinuria; Insuficiencia renal; Nefropatía falciforme

Introducción

La anemia de células falciformes (ACF) es una en fermedad hematológica autosómica recesiva de alta prevalencia1. La ACF se produce por mutaciones en el cromosoma 11 (11p15.4) que causan una alteración estructural en la subunidad β de la hemoglobina1,2 y llevan a la producción de la Hemoglobina S (Hb S)1. Esta hemoglobina se caracteriza por formar políme ros de Hb ante la presencia de hipoxia tisular, hiperosmolaridad y acidosis; produciendo cambios en la membrana y deformando los glóbulos rojos3. Los eri trocitos con hemoglobina polimerizada son rígidos y en forma de media luna2, lo cual induce hemólisis y fenómenos de vasooclusión recurrentes en los vasos de pequeño calibre, generando isquemia e inflama ción tisular; provocando crisis dolorosas, aumento en la susceptibilidad de infecciones e incluso daño de órgano.

Entre las complicaciones secundarias a la ACF se encuentran las complicaciones renales, conocidas como la nefropatía falciforme (NF)2,3. Las NF com prende tanto alteraciones glomerulares como tubulares, entre ellas la hematuria, hipostenuria, desórdenes tubulares e insuficiencia renal tanto aguda como cróni ca; hallazgos que pueden manifestarse tempranamente en la edad pediátrica2,3,4, aumentando la morbimortalidad5. Desafortunadamente existen pocos estudios que evaluen la presencia de NF a temprana edad y qué fac tores de riesgo se asocian a su desarrollo2. Este estudio tiene como objetivo describir prevalencia de NF, fac tores de riesgo y su caracterización, en una población pediátrica con ACF.

Pacientes y Método

Recolección de la información

Estudio tipo cohorte retrospectiva donde se revisó la historia clínica electrónica de los pacientes pediá tricos atendidos en el Hospital General de Medellín durante el período 2009-2017. Se incluyeron pacientes con diagnóstico confirmado de enfermedad de células falcifomes con y sin crisis falciforme que tuvieran al gún estudio nefro-urológico.

Se evaluaron las características sociodemográficas y clínicas de los pacientes, se registró el resultado de la electroforesis de hemoglobina, se buscó la presencia de hipertensión arterial (HTA) según las recomenda ciones de la Academia Americana de Pediatría del año 20176 y se verificó la presencia de hipertensión pulmo nar (HP) mediante los hallazgos ecocardiográficos re portados en el último año de seguimiento; se consideró HP cuando la velocidad pico de flujo de insuficiencia tricuspídea fue mayor o igual a 2,5 m/seg que se co rresponde indirectamente con una presión de arteria pulmonar mayor a 35 mmHg7. Se evaluaron además los tratamientos farmacológicos recibidos y el requeri miento de hemoderivados.

Para el diagnóstico de NF, se utilizó las diferentes definiciones reportadas en la literatura3,8, donde se considera NF la afectación renal secundaria a la ACF y comprende un amplio espectro de manifestaciones que incluyen cualquiera de los siguientes hallazgos: hipostenuria (gravedad específica menor de 1.010), pro teinuria (mayor o igual a 30 mg/dL), hematuria (ma yor o igual a tres eritrocitos por campo de alto poder de una gota de orina sin centrifugar), microalbuminuria (excreción de albúmina en orina ocasional mayor a 30 mg/g), alteración en el doppler de vasos renales, ne crosis papilar y alteración de la tasa de filtración glo merular (TFG)2,8. La TFG se calculó con la fórmula de Schwartz (TFG = Talla (cm) x 0,413/creatinina plas mática (mg/dL). En los pacientes con deterioro de la función renal se utilizó la clasificación de KDIGO9 para estadificar la lesión renal aguda (LRA). Se consideró hiperfiltración glomerular un aumento de la TFG por encima 2 DE de lo normal para la edad así: niño entre 6 meses-1 año de 117,2 ml/min/1,73 m2, entre 1-2 años 130,7 ml/min/1,73 m2 y mayores de 2 años un valor de 145,2 ml/min/1,73 m2(10.

Análisis estadístico

Se utilizó estadística descriptiva, las variables cuali tativas se analizaron como proporciones y valores ab solutos; las variables cuantitativas se describieron con medias y desviación estandar o medianas y rangos intercuartílicos (RIQ) según la distribución de los datos, la normalidad se evaluó por medio de histogramas, Q-Q plots, Box-plot, kurtosis y asimetría. Posterior mente se hizó una análisis bivariado comparando los pacientes con NF contra los paciente sin presencia de NF, se utilizó la prueba de Chi cuadrado o Fisher de acuerdo al número de datos en las casillas. Un valor de p < 0,05 fue considerado estadísticamente significati vo. El análisis estadístico fue realizado con el programa SPSS versión 25.

Consideraciones éticas

Este estudio fue aprobado por el comité de investi gaciones del Hospital General de Medellín, y se siguie ron las normas sobre aspectos éticos de la investigación en seres humanos contenidas en la resolución 00843 de 1993, emitida por el Ministerio de Salud de Colombia; por otro lado este estudio fue clasificado como una in vestigación sin riesgo para los pacientes.

Resultados

Durante 9 años de observación, 119 pacientes con diagnóstico confirmado de enfermedad de células falciformes fueron atendidos en el centro hospitalario; de los cuales 40 pacientes fueron excluidos por no tener ningún estudio renal, quedando un total de 79 pa cientes. En 29 pacientes se registró más de un ingreso hospitalario (136 eventos). La mediana de edad fue de 114 meses (RIQ 75-156) y el 59,5% fueron hombres. De los 79 pacientes incluídos con diagnóstico de enfer medad de células falciforme, se reportó el patrón electroforético en 46 pacientes, de los cuales 28 (60,9%) correspondió a Hb SS; mientras que 8 de ellos (17,4%), fueron rasgo falciforme. En los 33 pacientes restantes con diagnóstico conocido de enfermedad de células falcifomes no se registró el patrón electroforético.

Entre las principales causas de ingreso en esta serie se encontraron las crisis dolorosas 84,8%, crisis hemolíticas 78,5%, infecciones 49,4% y síndrome torácico agudo 33% (Tabla 1). Del total de pacientes, 75,9% (RIQ 60-79) recibió transfusión de glóbulos rojos durante el evento agudo y solo seis pacientes tenían protocolo de hipertransfusión crónica. Entre las com plicaciones observadas, 12.7% de los pacientes pre sentaron HTA, y 34% alguna alteración electrolítica. En 62 pacientes se realizó un ecocardiograma, de los cuales el 59,5% (RIQ 47-61) de los pacientes presenta ron alguna anormalidad en el ecocardiograma (HP y/o dilatación de cavidades ventriculares). Con respecto a la terapia suministrada para el tratamiento crónico ambulatorio de la ACF, el 49,4% de los pacientes reci bía hidroxiurea.

Tabla 1 Características clínicas de los pacientes con enfermedad de células falciformes. 

ACF: anemia de células falciformes;

NF: nefropatía falciforme;

ECV: enfermedad cerebro vascular;

TFG: tasa de filtración glomerular;

Hb: hemoglobina;

BUN: nitrogeno ureico.

La NF se presentó en el 70%; la edad de detección de la primera complicación renal fue de 114 meses (RIQ 65-157). Las alteraciones renales encontradas fueron hipostenuria en el 11,4%, hematuria 3,8%, pH urinario anormal 5,1%. En 21 pacientes se evaluó la presencia de microalbuminuria, encontrándose en el 19% (Figura 1). La media de la TFG fue de 152 ± 36,9 mL/min/1,73 m2. La presencia de hiperfiltración glo merular fue documentada en el 59,3% de los pacien tes en quienes se estimó la TFG. En 73 pacientes se realizó medición de creatinina sérica, con una media de 0,37 ± 0,1 mg/dl. Se encontró LRA en 10 pacientes, 4 clasificados como KDIGO 1, 2 como KDIGO 2 y 4 pacientes KDIGO 3. Una paciente tuvo dos episo dios de LRA durante el período de observación. Del total de pacientes con presencia de LRA; los valores de creatinina sérica se normalizaron en el 90% de los casos y en un paciente no se tomó control de función renal.

Figura 1 Complicaciones renales observadas en los pacientes con enferme dad de células falciformes. LRA: lesión renal aguda; Sed: sedimento; pHU: pH en orina. 

Las complicaciones de la ACF asociados a la pre sentación de LRA fueron crisis hemolítica con requerimiento de transfusión de glóbulos rojos en todos los pacientes, crisis vaso-oclusiva en 9/10 pacientes y sepsis en 8/10 pacientes. Se documentó HTA en 3/10 pacientes con LRA, dos de ellos debutaron con emer gencia hipertensiva con órgano blanco cerebro y riñón, respectivamente. En 8/10 pacientes se observaron cam bios ecocardiográficos en el contexto de ACF (HP y/o dilatación de cavidades ventriculares).

En la (Tabla 2) se presentan las complicaciones agru padas según el comportamiento clínico de la de enfer medad de células falciformes (71 pacientes con anemia de falciforme contra 8 pacientes de rasgo falciforme). Se puede observar que la presencia de hiperfiltración fue mas frecuente en los pacientes con ACF en compa ración con los pacientes con rasgo (62,1% vs 28,6%); adicionalmente el porcentaje de pacientes con sedi mento urinario alterado fue menor en los pacientes con ACF en comparación con los pacientes con rasgo falciforme (4,2% vs 37,5%). Sin embargo, por el pe queño número de pacientes en el grupo rasgo falciforme, no es posible determinar si esta diferencia es esta dísticamente significativa.

Tabla 2 Complicaciones observadas en los pacientes con enfermedad de células falciformes agrupadas según el perfil clínico de la enfermedad. 

LRA: Lesión renal aguda; Sed: sedimento; HTA: hipertensión arterial.

En el análisis bivariado, al comparar los pacientes con NF con aquellos sin nefropatía, no se encontró di ferencias con respecto a la distribución por sexo, pa trón electroforético, transfusión de glóbulos rojos, hipertransfusión crónica y uso de hidroxiurea (Tabla 3). Por el contrario, un resultado anormal del ecocardiograma se presentó en forma mas frecuente en los pa cientes con NF (83 vs 53,3%, p = 0,02). Adicionalmen te se observó una tendencia a mayor uso de medica mentos nefrotóxicos en los pacientes con diagnóstico de NF (74,5% vs 54,2%, p = 0,07). Durante el período de seguimiento ningún paciente presentó enfermedad renal crónica o necesidad de terapia de reemplazo re nal; tampoco se reportó ninguna muerte.

Tabla 3 Análisis bivariado, según la presencia o no de nefropatía falciforme. 

Hb: hemoglobina.

Discusión

En el presente estudio se evaluó retrospectivamente una cohorte de 79 pacientes con diagnóstico de ACF, encontrando una prevalencia de NF del 70%; definida como la afectación renal secundaria a la ACF que se manifiesta con alteraciones tanto tubulares como glomerulares2,3,8. Las alteraciones renales más frecuentes encontradas fueron hiperfiltración glomerular, mi croalbuminuria, HTA y LRA.

Las recomendaciones actuales sugieren la realiza ción del cribado renal a partir de los 10 años de edad11, lo cual contribuye a la baja detección de la NF durante la infancia. Sin embargo, otros autores sugieren iniciar el cribado a una edad más temprana12,13. En nuestra serie la edad media de detección de la primera compli cación renal fue 114 meses (RIQ 65-157), similar a lo reportado en estudios previos donde la edad de detec ción fue entre los 7 a 9 años de edad12,14; sin embargo, hay reportes de complicaciones renales de aparición temprana como hiperfiltración glomerular diagnos ticada a los 13 meses15 o microalbuminuria a los 2,8 años5,12.

En relación al patron electroforético, en 33 pa cientes con diagnóstico previo de ACF y perfil clínico compatible con ACF (crisis vaso-oclusivas y hemolíticas frecuentes, alto requerimiento transfusional), no se registró el resultado del patrón electroforético; lo cual constituye una limitante de este estudio. El tamaño pequeño de los grupos de pacientes con ACF y rasgo falciforme, no permite afirmar que existe una diferen cia en cuanto al desenlace de nefropatía falciforme. Recientemente una revisión sistématica de pacientes con rasgo falciforme, no reportó asociación con com plicaciones renales en los estudios pediátricos incluí dos; más si, una asociación positiva para proteinuria y enfermedad renal crónica en adultos con rasgo fal ciforme16.

Adicionalmente, algunos estudios reportan una mayor incidencia de alguna manifestación de NF o edad de presentación más temprana de la misma en los pacientes con un patrón electroforético Hb SS12,14. Estos pacientes presentan un curso más agresivo de la enfermedad falciforme por el daño de órgano blanco secundario a las crisis vaso-oclusivas frecuentes8. Un estudio en República del Congo encontró una prevalencia de hiperfiltración glomerular del 30.8% en ni ños con Hb SS comparado con 6,1% del grupo con Hb AA17. En nuestra serie, el 63,6% de los pacientes con NF tenían patrón electroforético Hb SS.

La hiperfiltración glomerular se ha descrito como un marcador temprano de afectación renal, la cual contribuye al daño glomerular y al desarrollo de enfer medad renal. Entre los mecanismos fisiopatológicos se ha propuesto que la anemia crónica causa inicialmente vasodilatación renal con la consecuente hiperperfusión e hiperfiltración glomerular8, además de la polimeri zación de la Hb S en la médula renal18. Nosotros en contramos que el 59,3% de los pacientes presentaron hiperfiltración glomerular, similar a lo reportado por King y colaboradores (50,8%)12. En un estudio para cribado de enfermedad renal en 206 niños con ACF se encontró hiperfiltración glomerular en el 84,95% y una prevalencia de Hb SS de 92,5%14. En la literatura se ha descrito que la fórmula de Schwartz puede sobrestimar la TFG y en consecuencia aumentar la prevalencia de hiperfiltración glomerular2; sin embargo, estudios rea lizados en lactantes con ACF donde se calculó la TFG mediante renograma con DTPA, también reportaron hiperfiltración glomerular4,15,19.

Con respecto a otros factores de riesgo para NF, nosotros encontramos que el 74,5% de los pacientes con NF recibió algún medicamento nefrotóxico. Ha llazgo similar a lo reportado en una investigación de 305 niños con ACF donde el uso de AINES se asoció a microalbuminuria, (ibuprofeno OR 2,3 IC 95% 1,4-3,8 p = 0,001, diclofenaco OR 2 IC 95% 1,2-3,4 p = 0,01)20. Otro estudio realizado en 197 pacientes pe diátricos con ACF reportan un mayor riesgo de LRA en los pacientes que recibieron ketorolaco (OR 1,63 IC 95% 1,08-2,47)21. Este hallazgo se explica debido a que los AINES inhiben la acción de las prostaglandinas; lo cual bloquea la respuesta vasodilatadora compensato ria contra la isquemia y vasoconstricción llevando a una mayor disminución del flujo sanguíneo renal du rante las crisis vaso-oclusivas21,22,23.

En la literatura se ha descrito una incidencia de 5-18% de LRA la cual es multifactorial y autolimitada, pero está asociada con mayor mortalidad, falla orgánica múltiple y mayor estancia hospitalaria21,22,24. Recientemente se evalúo la presencia de LRA en pa cientes pediátricos con ACF y crisis vaso-oclusiva21; encontrándose LRA en el 17% de ellos. En nuestra investigación, la prevalencia de LRA fue de 13,7%, y todos los eventos ocurrieron durante una crisis hemolítica. Entre las posibles explicaciones a esta asociación se encuentra la depleción de volumen, presente en los pacientes con crisis hemolítica, lo cual puede llevar a una LRA22.

La prevalencia de HP en niños con ACF es de 24,4%25 y está asociada con mayor frecuencia de cri sis hemolíticas, hipoxemia, síndrome torácico agudo26, evento cerebrovascular agudo y mayor mortalidad27. En nuestro estudio, la presencia de HP y/o dilatación de cavidades ventriculares fue observado más frecuen temente en los pacientes con NF. La coexistencia de complicaciones cardiovasculares y NF a causa de los cambios hemodinámicos producidos por hemólisis, anemia, hipoxemia crónica y posteriormente vasculopatía, es una interesante asociación descrita en adultos27,28, que no ha sido reportada en pediatría previa mente. Futuros estudios debieran dilucidar las razones de esta asociación.

Limitaciones

Por tratarse de un estudio retrospectivo, la exclu sión de aquellos pacientes sin estudios nefro-urológicos completos puede subestimar o sobreestimar la presencia de NF. Así también, la no disponibilidad de la electroforesis de hemoglobina en la totalidad de la cohorte evaluada limita el estudio de su rol. Tam bién existen limitaciones derivadas de la realización de un estudio de un solo centro. Consideramos se requieren estudios prospectivos multicéntricos para evaluar con mayor profundidad la NF en la pobla ción pediátrica.

Conclusiones

Los datos disponibles en esta cohorte de pacientes pediátricos con diagnóstico de ACF, sugieren que la NF puede presentarse en forma frecuente antes de los 10 anos de edad; al igual que han sugerido otros au tores, nuestra recomendación es iniciar la tamización para NF a una edad mas temprana, especialmente en los pacientes con patrón electroforético Hb SS, crisis falciforme frecuentes, o ante la presencia de anorma lidades cardiopulmonares tipo HP y dilatación de las cavidades ventriculares, las cuales podrían asociarse con la presencia de NF.

Responsabilidades Éticas

Protección de personas y animales: Los autores decla ran que los procedimientos seguidos se conformaron a las normas éticas del comité de experimentación hu mana responsable y de acuerdo con la Asociación Mé dica Mundial y la Declaración de Helsinki.

Confidencialidad de los datos: Los autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicación de datos de pacientes.

Derecho a la privacidad y consentimiento informa do: Los autores han obtenido el consentimiento in formado de los pacientes y/o sujetos referidos en el artículo. Este documento obra en poder del autor de correspondencia.

Conflicto de intereses: Los autores declaran no tener conflicto de intereses.

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Recibido: 11 de Junio de 2019; Aprobado: 01 de Octubre de 2019

*Correspondencia: Isaza-López MC. E-mail: mariac.isaza@upb.edu.com.

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