Introducción

Se define enfermedad celíaca (EC) como un tras torno sistémico mediado por el sistema inmune, oca sionado por el gluten y las prolaminas relacionadas, en individuos susceptibles genéticamente que se carac teriza por la presencia de una combinación de mani festaciones clínicas variables dependientes del gluten, anticuerpos específicos para EC, haplotipos HLA-DQ2 o HLA-DQ8 y enteropatía¹.

La prevalencia de EC a nivel mundial está entre el 0,1%-5,6%². En una revisión sistemática y de meta-regresión realizada en Colombia, se concluye que la EC parece ser una condición rara en los colombianos³; sin embargo, en un grupo de niños con diabetes mellitus tipo 1, asintomáticos a riesgo de presentar EC, se re porta una prevalencia del 7,1%⁴.

Algunos síndromes genéticos son reconocidos por estar asociados con EC; como el síndrome de Down (SD)⁵. El primer caso de un paciente con SD y EC fue descrito en 1975⁶. La prevalencia por biopsia de EC en niños con SD es reportada en 1,6%-13,0%^7-21, con riesgo incrementado de hasta 6 veces de EC, en indi viduos con SD²². Las Guías de la Academia Americana de Pediatría en SD y EC recomiendan tamizaje para EC en niños con SD sintomáticos²³ y las Guías de la Socie dad Europea de Gastroenterología, Hepatología y Nu trición Pediátrica ESPGHAN en niños y adolescentes asintomáticos con riesgo genético para desarrollar EC, como SD¹. El diagnóstico de la EC se realiza mediante la toma de anticuerpos específicos (anti-TG2, EMA o anti-DGP), haplotipos HLA-DQ2/HLA-DQ8 y biopsia duodenal¹. La detección temprana de la EC disminuye el riesgo tanto de linfoma^24,25 como de mortalidad²⁶. A pesar que la presencia de EC en niños con SD ya ha sido publicada por varios países, no hay datos de estas dos condiciones en Colombia. El objetivo del presen te trabajo es determinar la frecuencia y factores rela cionados de EC en niños con SD, comparado con un grupo de niños sin SD, analizando las manifestaciones clínicas, inmunológicas y genéticas.

Pacientes y Método

Se diagnosticó síndrome de Down (SD) como una entidad genética causada por la presencia de una co pia extra del cromosoma 21 (o una parte del mismo), en vez de los dos habituales (trisomía del par 21), ca racterizado por la presencia de un grado variable de retraso mental y unos rasgos físicos peculiares que le dan un aspecto reconocible²⁷. Se diagnosticó EC cuan do la IgA anti-transglutaminasa (tTG2) fue positiva; el haplotipo HLA-DQ2 y HLA-DQ8 compatible; la histopatología del duodeno demostró anormalidad de la vellosidad intestinal con un Marsh grado II o mas y se presentó una combinación variable de manifesta ciones clínicas dependientes del gluten; y EC potencial cuando la tTG2 fue positiva, el HLA compatible y sin anomalías histológicas a la biopsia duodenal, con o sin signos y síntomas¹.

Se realizó un estudio observacional descripti vo comparativo en niños con diagnóstico de SD que asistieron entre el 9 de mayo de 2014 y el 23 de mayo de 2018 a la Consulta Externa de Pediatría del Hos pital Universitario del Valle “Evaristo García” de Cali, Colombia, institución de tercer nivel de atención del suroccidente del país y a la Fundación Fundar Hu manos Down (Fundown) de Bucaramanga, Colombia, institución a la que pertenecen los niños con SD del nororiente del país. Los criterios de inclusión fueron niños con diagnóstico de SD, de ambos sexos, entre los 6 meses de edad que en su alimentación complementa ria ya habían consumido gluten y hasta los 18 años de edad; y los criterios de exclusión fueron niños con SD con diabetes mellitus tipo 1, con enfermedades autoinmunes como hipotiroidismo, con diagnóstico previo de EC, con enfermedad inflamatoria intestinal y no consumidores de gluten. Un grupo de niños escogidos al azar, de ambos sexos, entre los 6 meses y 18 años de edad, consumidores de gluten, asintomáticos, sin SD, sin patologías y sin antecedentes familiares de EC que asistieron a la Consulta Externa de Pediatría del HUV de Cali, Colombia y de dos Instituciones Educativas Públicas de Cali y Floridabianca, Colombia sirvieron como controles. Se tuvieron en cuenta variables sociodemográficas como edad, sexo, raza y orígen; an tropométricas como peso y talla. Las variables clínicas digestivas que se tuvieron en cuenta fueron el estreñi miento, el vómito, la distensión abdominal, la esteatorrea, la diarrea, el dolor abdominal, las flatulencias y la pérdida de peso.

A todos los niños se les realizó tamizaje mediante una Ig A anti-transglutaminasa (tTG2) Biocard^TM Ce liac Test Ani Biotech, Vantaa, Finland (97,4% sensibili dad, 96,9% especificidad)^28,29. A los niños con ausencia de Ig A total en el Biocard^TM Celiac Test se les tomó Ig G sérica anti-transglutaminasa para EC. A los niños tTG2 positivos, se les realizó endoscopia de vías di gestivas altas con toma de biopsias y haplotipos HLA- DQ2/HLA-DQ8. Se tomaron un mínimo de 4 biopsias del bulbo y segunda porción duodenal. La evaluación del material de biopsia fue realizado por el mismo pa tólogo luego de la tinción de hematoxilina-eosina. La inmunohistoquímica del antígeno leucocito comun fue usada para la evaluación del conteo de leucocitos intraepiteliales, y la presencia de mas de 30 linfocitos intraepiteliales versus 100 células epiteliales detectados por antígeno leucocito comun fue considerado como linfocitosis intraepitelial^30,31. Según Marsh-Oberhuber la histopatología fue clasificada como Marsh I cuando se demostró “lesión infiltrativa”, “lesión infiltrativa-hiperplásica” como Marsh II, y “atrofia vellosa” como Marsh III (parcial IIIa, subtotal IIIb y total IIIc)³². La genotipificación del HLA-DQ2 y HLA-DQ8, se realizó por reacción en cadena de polimerasa³³.

Según grupos de edad se clasificaron en lactantes (< 2 años de edad), pre-escolares (> 2 y hasta los 5 años de edad), escolares (> 5 y hasta los 12 años de edad) y adolescentes (> 12 y hasta los 18 años de edad). La raza fue clasificada en mestiza, afrodescendiente, blanca e indígena. Para los niños sin SD, según la OMS se cla sificaron en malnutridos cuando el IMC para la edad y el sexo estaba comprometida (obesidad ≥ +2 desvia ciones estándar, sobrepeso entre +1 y +2 DE, desnutri ción moderada entre -2 y -3 DE y desnutrición severa > o = -3 DE) y en talla alterada cuando la TE estaba comprometida (talla alta ≥ +3 DE, baja talla -2 y -3 DE y baja talla severa ≥ -3 DE)³⁴. Para los niños con SD, se tuvieron en cuenta las tablas de The Down Syndrome Growing Up Study de los Centers for Disease Control and Prevention de los Estados Unidos³⁵.

Para la elaboración de la tabla 3 de los resultados, se hizo una búsqueda en las plataformas ProQuest, OvidSP y EBSCOHOST de la Biblioteca electrónica de la Universidad del Valle de Cali, Colombia. Se incluye ron artículos originales entre 2000-2017 cuyos diseños de investigación fueran meta-análisis, ensayos clínicos controlados, analíticos (casos y controles, y cohortes) y no analíticos (prevalencia) con diagnóstico de EC y SD con las palabras claves en inglés (celiac disease and down syndrome) y en español (enfermedad celíaca y síndrome de Down).

La aceptación de participar en el estudio se logra mediante la firma del consentimiento informado de los padres o tutores y el asentimiento informado de los niños mayores de 7 años, siendo este trabajo aprobado por el Comité de Ética de la Universidad del Valle.

El tamaño de muestra fue por conveniencia, par ticipando todos los niños con diagnóstico de SD y sin SD, que cumplieron con los criterios de inclusión del estudio, aceptaron participar en el estudio y asistieron a la Consulta Externa de Pediatría del Hospital Univer sitario del Valle “Evaristo García” de Cali, Colombia, a la Fundación Fundar Humanos Down (Fundown) de Bucaramanga, Colombia y a las Instituciones Edu cativas Públicas de Cali y Floridablanca, Colombia. Se estimó de la proporción de niños con SD, sin SD y EC y su correspondiente intervalo de confianza al 95%; en el total de niños participantes se estimaron porcentajes, percentiles, promedios, medianas y las demás medi das descriptivas con sus correspondientes desviaciones estándar y rangos, y para evaluar las posibles asocia ciones, se realizó inicialmente análisis univariado en tre cada una de las variables de exposición de interés y la variable efecto. Además, se exploró la posible ocu rrencia asociación entre las variables de exposición de mayor interés y otras covariables, y entre la variable re sultado de interés (EC) y las demás covariables, con el objetivo de evaluar la posible existencia de confusión. Para ello, se construyeron gráficos y tablas de 2 x 2 y se estimaron los ORs con sus respectivos intervalos de confianza (95%). Para valorar la significancia estadís tica se utilizó la prueba exacta de Fisher y un valor de p < 0,05, a dos colas, se consideró como estadística mente significativo.

Resultados

Fueron incluidos 97 niños con Síndrome de Down (SD) del Hospital Universitario del Valle “Evaristo García” (HUV de Cali, Colombia y de la Fundación Fundar Humanos Down (Fundown) de Bucaramanga, Colombia y como controles, 112 niños sin SD del HUV de Cali, Colombia y de dos Instituciones Educa tivas Públicas de Cali y Floridablanca, Colombia. Los datos demográficos, antropométricos y clínicos de los participantes del estudio se presentan en la (Tabla 1). En general, el estado nutricional de los niños con SD es tuvo más comprometido que en los niños sin SD para el IMC (p = 0,000) y para la TE (p = 0,000). A pesar que la tTG2 fue más positiva en los niños con SD en comparación con los niños control sin SD, no hubo diferencias significativas, al igual que en la frecuencia para diagnosticar EC (Tabla 1).

Tabla 1 Características de los niños con y sin Síndrome de Down (N=209). 

De los 209 niños incluidos, ninguno presentó de ficiencia de IgA sérica, 13 tuvieron tTG2 positivos (6,2%), y a once de ellos, se les realizó endoscopia de vías digestivas altas con toma de biopsias intestinales y haplotipos HLA DQ2 y HLA DQ8; y finalmente cinco niños (3 con SD y 2 sin SD) presentaron hallazgos a las biopsias intestinales compatibles con inmunohistoquímica positiva y Marsh entre 0 y II (Figura 1 y Tabla 2). Estos 5 niños con EC por inmunohistoquímica positiva, presentaron en los anticuerpos CD3, CD8 y CD45 comparados con testigos adecuados, un número y lo calización concordante con EC. El paciente con mayor compromiso a la biopsia, fue una niña de 3 años con Marsh II (lesión hiperplásica infiltrativa) quien presen tó en el 30%-40% de las células de la lámina propia de los CD3, hasta 45 intraepiteliales por cada 100 enterocitos; en el 10% de las células de la lámina propia de los CD8, hasta 40 intraepiteliales por cada 100 enterocitos, y en el total de linfocitos CD45, hasta 50 intraepiteliales por cada 100 enterocitos.

Figura 1 Flujograma del enrolamiento e inclusión de niños con y sin SD. SD = Síndrome de Down; tTG2 = anticuerpos anti-transglutaminasa; EC = enfermedad celíaca. 

Tabla 2 Características de los niños con Enfermedad celíaca (n = 5). 

En la (Tabla 3) se muestran las prevalencias de EC en niños con SD en varios países del mundo^8-20. En el análisis de asociación, al comparar los niños con SD (n = 97) y los niños sin SD (n = 112), se encontró mayor oportunidad en los niños con SD lactantes (OR = 4,54 IC95% = 1,51-16,32 p = 0,0022), mas culinos (OR = 3,00 IC95% = 1,64-5,51 p = 0,0001) y afrodescendientes (OR = 7,76 IC95% = 1,64-72,65 p = 0,0023); y al comparar los niños con EC (n = 5) y los niños sin EC (n = 204), se encontró mayor oportunidad en los niños con EC pre-escolares (OR = 6,14 IC95% = 0,41-87,35 p = 0,0462).

Tabla 3 Prevalencia de Enfermedad celíaca en niños con Síndrome de Down. 

Discusión

Este es el primer estudio que muestra la frecuencia de EC en niños con y sin SD en Colombia. A pesar que hay una mayor frecuencia de EC (incluida la EC poten cial) tanto por tTG2 (8,2% vs 4,5%, p = 0,334) como por histopatología (3,1% vs 1,8%, p = 0,432) en niños con SD comparativamente con los niños sin SD, esto no se puede inferir ni confirmar, con los resultados ob tenidos del presente estudio.

Al comparar esta frecuencia con la prevalencia de otros países latinoamericanos, se observa que es muy similar a los resultados de Rumbo et al.²¹, quienes re portan una prevalencia del 3,6% en niños argentinos con SD; sin embargo, su descripción histopatológica es referida como una enteropatía severa y no utilizan la clasificación de Marsh como tampoco reportan los datos del grupo control; y es muy inferior a lo descrito por Gomes et al.⁷, en niños brasileros con SD, quienes describen una prevalencia del 13,0%. A nivel mundial, la prevalencia de EC en niños con SD por biopsia, varía en 1,6%-11,0% (Tabla 3)^8-20.

No encontramos diferencias significativas en el tamizaje para identificar EC por medio de la tTG2 (8,2% niños con SD versus 4,5% niños sin SD; p = 0,200); ha llazgos diferentes a lo reportado por Nisihara et al.³⁶, quienes en niños brasileros con SD encuentran una seroprevalencia para tTG2 del 17,5% versus el 0,0% en niños sin SD (p < 0,001). Esta seroprevalencia positi va para tTG2 en otros países, en niños con SD está en 5,2%-31,8% (Tabla 3)^8,9,12,17,37. Al analizar los 5 niños sin SD, con tTG2 positivos, encontramos que al ser interrogados para síntomas digestivos, 3 de ellos pre sentaban estreñimiento, 2 dolor abdominal y 1 diarrea con esteatorrea; lo que podría hacer pensar en un sesgo de selección, y que dicha población de niños sin SD no era del todo asintomática; sin embargo, al realizar el es tudio de las biopsias intestinales y el haplotipo de estos 5 niños sin SD, tan solo 2 de ellos fueron identificados como una EC, clasificados como EC potencial, que por definición según ESPGHAN, son niños que no pre sentan atrofia de la vellosidad intestinal, que pueden o no presentar síntomas y que a futuro pueden o no desarrollar EC¹. Con relación a otros marcadores serológicos, como AGA y EMA, la seroprevalencia para EC en niños con SD, está en 6,7%-41,0%^8,9,12-17,37 y 0,0%- 14,3%, respectivamente (Tabla 3)^8,11-20,38. Algunos auto res recomiendan la utilización de la tTG2 para iden tificar EC en niños con SD^16,39,40, como en el presente estudio, sin embargo, hay que recordar que la Acade mia Americana de Pediatría (AAP) sugiere el tamizaje para EC en niños con SD sintomáticos²³, mientras que la ESPGHAN la aconsejan en niños y adolescentes asintomáticos con riesgo genético para desarrollarla¹.

La mayor parte de los niños con SD y EC de este estudio fueron HLA-DQ2; similar a lo reportado por Book et al.³⁸ en Estados Unidos; por Wouters et al.¹⁵ en Holanda y por Rodríguez et al.¹³ en España, país del que provenimos en nuestra ascendencia (Tabla 3). De comentar, que en el suroccidente colombiano, uno de los sitios donde se llevó a cabo el presente estudio, los alelos que se expresan con mayor frecuencia están re presentados por el alelo HLA-DQ2 en un 25,3%⁴¹, que son los más comunes en la población colombiana^42,43,44.

Los resultados de la variabilidad de la frecuencia, seropositividad para tTG2 y genotipo de la EC en niños con SD en el presente estudio, a nivel latinoamericano y mundial, puede deberse, entre otras, a diferencias re gionales; a las distribuciones por edad y sexo; a carac terísticas genéticas; a las indicaciones; a la presencia de síntomas; a el momento y la repetición de las pruebas de tamizaje realizadas a estos niños, y a los diferentes criterios utilizados para el diagnóstico de EC.

En este estudio, a pesar de reportarse 1,8 veces más oportunidad de presentar EC en los niños con SD que en los sin SD (IC95% 0,19-21,30), no fue estadística mente significativo (p = 0,5374). Otros autores han reportado mayor riesgo de EC en individuos con SD comparativamente con individuos sin SD, como Marild et al.²² en Suecia (OR = 6,2 IC95% = 5,09-7,43 p < 0,05), cuyo estudio a nivel nacional incluyó 65636 individuos. Nosotros no buscamos asociaciones entre EC, SD y enfermedades cardíacas o alimentación; sin embargo, algunos autores no logran encontrar estas asociaciones como Noori et al.³⁷ en niños con SD con y sin cardiopatías congénitas, y como Rodríguez et al.¹³ en niños con EC con y sin SD, con relación al inicio y continuidad de la alimentación con lactancia materna ni con la introducción del glúten.

En Colombia, no existe un programa nacional de detección de EC en niños con SD, por lo que se requie re un mayor nivel de conciencia y de tamizaje de estas dos entidades; y así disminuir su morbi-mortalidad⁴⁵, según lo propuesto por autores como Csizmadia et al.⁴⁶ y Sharr et al.⁴⁷.

Las fortalezas del estudio incluyen que todos los niños intrashospitalarios son vistos por los mismos profesionales de la salud (endocrinólogo, gastroenterólogo y patólogo) durante varios años de seguimiento y que todos los niños pertenecen a una misma funda ción, a la que pertenecen desde hace varios años. Entre las limitaciones del estudio; a pesar que se describe la población de un hospital de tercer nivel de atención donde asiste una gran cantidad de niños del suroccidente colombiano, y de una fundación donde perte necen la gran mayoría de niños con SD del nororiente del país; el tamaño de la muestra se considera limitado, y así, los resultados no pueden ser referidos como de prevalencia, sino más bien de frecuencia, y no pueden ser generalizados a toda Colombia, ni siquiera a cada ciudad desde donde fueron incluidos los niños. De la misma manera, no se preguntaron sobre otros posibles factores de riesgo como calidad de vida, sicológicos, sociales, nutricionales, y ambientales, entre otros, que puedan explicar el modelo multifactorial de esta enti dad. Finalmente, nuestros datos fueron obtenidos de un ambiente intrahospitalario, de una fundación y de unas Instituciones Educativas Públicas, lo que permite algún grado de sesgo de selección.

En conclusión, la frecuencia de EC por biopsia in testinal en estos niños con SD es muy inferior a lo rela tado en la literatura; estando asociada al pre-escolar, y siendo su principal alelo el DQ2, hallazgos similares a lo descrito a nivel mundial.

Responsabilidades Éticas

Protección de personas y animales: Los autores decla ran que los procedimientos seguidos se conformaron a las normas éticas del comité de experimentación hu mana responsable y de acuerdo con la Asociación Mé dica Mundial y la Declaración de Helsinki.

Confidencialidad de los datos: Los autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicación de datos de pacientes.

Derecho a la privacidad y consentimiento informa do: Los autores han obtenido el consentimiento informado de los pacientes y/o sujetos referidos en el artículo. Este documento obra en poder del autor de correspondencia.

Conflicto de intereses: Los autores declaran no tener conflicto de intereses.