Introducción

Desde su introducción en 1986, el propofol se ha convertido en una de las drogas de uso frecuente en procedimientos quirúrgicos y para sedación de pacien tes críticos¹. En casos de estatus epiléptico refractario de pacientes adultos y pediátricos se utiliza como fár maco de tercera línea por algunos centros con experiencia^2,3.

El síndrome por infusión de propofol (SIP) es una entidad diagnóstica poco frecuente, muchas veces de descarte, cuyas manifestaciones clínicas son variables, siendo la acidosis metabólica la más frecuente. Los fac tores que más influyen en la mortalidad son la dosis acumulativa de la droga, la presencia de fiebre y lesión encéfalo craneana⁴.

Debido a la amplia gama de manifestaciones del síndrome se vuelve muy importante tenerlo en consideración dentro de los diagnósticos diferenciales de los pacientes con acidosis metabólica, ya que el realizar un diagnóstico a tiempo y una oportuna intervención pueden impedir un desenlace fatal.

El objetivo es presentar el caso de una paciente de 6 años con diagnóstico de estatus epiléptico refractario que recibió sedación con propofol y desarrolló acidosis láctica asociada al uso de dicho agente.

Caso clínico

Paciente de sexo femenino de 6 años de edad con antecedentes de displasia cortical cerebral con trastorno de la migración neuronal y malformación de surcos del hemisferio derecho, epilepsia secundaria, escoliosis y déficit intelectual leve-moderado, en tratamiento con

ácido valproico, levetiracetam y clonazepam.

En septiembre 2016 inició crisis de automatismo (tipo parpadeo), asociado a períodos de aumento del tono de extremidades superiores y desconexión del medio. Tras múltiples consultas se hospitalizó el 13 de octubre, recibiendo tratamiento con midazolam y carga de levetiracetam. La paciente persistió con más de 30 crisis al día por lo que fue trasladada a un centro de nivel terciario de atención de salud con compromi so de conciencia, ingresando a la Unidad de Cuidados Intensivos Pediátricos (UCIP) y recibiendo carga con ácido valproico y ajuste de dosis de levetiracetam.

A las 24 h el electroencefalograma (EEG) mostró patrón de estatus eléctrico por lo cual se adicionó a la terapia midazolam, topiramato y carga de fenobarbital. El control electroencefalográfico evidenció persistencia del patrón de estatus eléctrico asociado a com promiso de conciencia y arreflexia debiendo conectar se a ventilación mecánica e inició infusión continua de midazolam, aumento de fenobarbital (hasta 80 mg/ kg) sin lograr detener crisis eléctricas objetivado en un nuevo registro electroencefalográfico. El 16 de octubre el equipo médico decidió iniciar infusión intravenosa de propofol en dosis progresiva hasta 10 mg/kg/h que se mantuvo por 24 h, logrando disminuir la frecuencia de las descargas eléctricas. Posteriormente se inició reducción progresiva hasta 5 mg/kg/h lo que desenca denó el reinicio de la actividad eléctrica con patrón de estatus en el EEG.

El 17 de octubre se realizó TAC de cerebro simple, sin evidencia de edema cerebral o de lesiones isquémi cas y sin nuevas lesiones cerebrales. El 18 del mismo mes se adicionó Ketamina en infusión intravenosa continua a 2 mg/kg/h, continúa propofol a 5 mg/kg/h, topiramato y ácido valproico.

Posterior al inicio de propofol cursó con compro miso hemodinámico caracterizado por alteración de la perfusión distal, taquicardia e hipotensión arterial, que fue interpretado como shock séptico requirien do apoyo con dos drogas vasoactivas (adrenalina IV a 0,3 pg/kg/min y noradrenalina IV a 0,4 pg/kg/min) y tratamiento antibiótico de primera línea (cefotaxima + amikacina) y pancultivos. En este contexto, se decidió traslado al hospital Carlos Van Buren como centro de referencia neuroquirúrgica para evaluación y eventual resolución quirúrgica de su patología neurológica es tructural.

Al ingreso a UCIP de dicho hospital se constató una paciente grave, intubada, con compromiso hemodinámico, taquicardica, hipotensa, con mala perfusón a distal y orinas verdínicas, apoyada con las drogas vasoactivas mencionadas previamente. En exámenes de la boratorio se evidenció acidosis metabólica, incremento de lactacidemia, CK y CK-MB elevadas. Revisando re trospectivamente los exámenes y hallazgos clínicos des critos previos al traslado se evidenció que a las 24 h de iniciado tratamiento con propofol, la paciente presentó junto al compromiso hemodinámico, alza de la CK total llegando hasta 22.822 U/L asociado a acidosis metabólica (pH 7,27 BE: -6,6) y lactacidemia elevada (44 mg/dL).

Se planteó síndrome por infusión de propofol y se sus pendió el medicamento logrando estabilización desde el punto de vista hemodinámico luego de 24 h, normali zando frecuencia cardiaca, alcanzando valores adecua dos de presión arterial y mejorando los signos de perfu sión distal (pulso y llene capilar). El ecocardiograma de control no mostró hallazgos patológicos. Luego de 48 h se logró suspender el apoyo de drogas vasoactivas, mien tras que el tratamiento antibiotico fue suspendido a las 72 h con cultivos negativos, PCR baja, y sin la presencia de leucocitosis que pemitieron descartar el diagnóstico de shock séptico planteado en hospital de origen.

En nuevo EEG presentó cese del patrón de estatus eléctrico. Se logró descenso progresivo del ácido láctico y CK, registrándose al día 22/10 un valor de 5.193 U/L. En la (Tabla 1) se exponen los resultados de los exámenes de laboratorio y su progresión en relación a la infusión de propofol.

Tabla 1 Resultados de exámenes de laboratorio y su relación a infusión endovenosa continua de propofol. 

El 19 de octubre se realiza resonancia magnética de encéfalo donde se observan múltiples lesiones hiperintensas de la sustancia blanca cerebelosa, subcorti cales, del cuerpo calloso y de ambas cápsulas internas, con artefacto de susceptibilidad magnética, asociado a otros múltiples focos microhemorrágicos córtico sub corticales cerebelosos bilaterales y supratentoriales.

Tras la suspensión del propofol se ajusta trata miento anticonvulsivante, aumentando dosis de áci do valproico y topiramato, reiniciando infusión IV de midazolam de forma creciente. Evoluciona de manera tórpida requiriendo terapia de inmunomodulación con bolos de metilprednisolona respondiendo favorablemente al quinto día con recuperación del nivel de conciencia, lográndose la extubación el día 26 de octu bre sin incidentes.

Discusión

El síndrome por infusión de propofol (SIP) es una reacción adversa poco frecuente y potencialmente letal, descrita por la utilización de dicho fármaco en infusión continua intravenosa en altas dosis. A raíz de la masificación del uso de propofol comenzaron a reportarse casos de acidosis metabólica sin otras causas identificables. Los primeros casos fueron documentados en población pediátrica^5-8 desde 1990 y posteriormente en población adulta^9,10. En 1998 se reconoció el SIP como una entidad diagnóstica por Bray RJ¹¹ por una reco pilación de casos dentro de la población pediátrica en unidades de cuidados Intensivos (UCI), que es donde aparecen la mayor cantidad de publicaciones, sin em bargo existen casos descritos en otras áreas como anes tesiología, por ejemplo el reporte de un caso clínico de SIP en un paciente adulto luego de una infusión de propofol intraoperatoria en dosis alta por corto perío do de tiempo¹².

A raíz de los reportes de caso en el año 2001 y prin cipalmente motivado por la recopilación de casos de SIP en adultos publicados en The Lancet por Cremer¹⁰⁾ la Food and Drug Administration (FDA) ⁽⁴ advierte so bre los riesgos de la sedación prolongada (> 48 h) con propofol. En el 2006 nuevamente la FDA actualiza la información de las etiquetas y limita la dosis máxima de propofol a 4 mg/kg/h IV⁴.

Actualmente no existen criterios unificados para un diagnóstico de este síndrome el cual se basa en la combinación de: acidosis metabólica, rabdomiolisis, hiperkalemia, hepatomegalia, insuficiencia renal, hiperlipidemia, arritmias e insuficiencia cardiaca rápi damente progresivas⁴. La aparición de al menos uno de estos signos, en el contexto de un paciente que está recibiendo propofol en infusión continua a altas dosis debe hacer sospechar la presencia de esta complica ción.

En el caso descrito, se utilizó propofol como trata miento de tercera línea para un estatus epiléptico re fractario de difícil manejo. La elección de propofol u otros anestésicos en estas situaciones no está exenta de controversia, dado que la evidencia esta basada princi palmente en reportes de casos y series pequeñas, la de cisión terapéutica suele ser tomada según la experiencia del equipo médico a cargo¹³. Es importante considerar que en el estatus epiléptico refractario las dosis de pro pofol reportadas para yugular las crisis suelen superar ampliamente las recomendadas de 4 mg/kg/h^14,15 en un tiempo promedio límite de 48 h⁴, siendo precisamen te estos dos factores (dosis y tiempo) los que han sido identificados según las diferentes publicaciones como los principales factores de riesgo para desarrollar efec tos adversos al propofol y SIP¹¹. En el caso de esta pa ciente se logró yugular la crisis eléctrica sólo cuando se alcanzaron los 10 mg/kg/h de propofol IV, dosis que se mantuvo por 24 h tras lo que se disminuyó a 5 mg/kg/h en las 36 h siguientes.

De manera adicional se han descrito otros factores de riesgo para el desarrollo de SIP como la presencia de infección respiratoria alta, traumatismo encéfalo-craneano, uso de corticoides, infusiones de catecolaminas, errores congénitos de la oxidación de ácidos grasos mitocondriales, entre otros¹⁶. La presencia de traumatismo encéfalo craneano grave se ha asociado a una mayor incidencia de SIP debido a los elevados niveles de catecolaminas endógenas y administración exógena de las mismas¹⁷. Los pacientes con estatus epi léptico refractario son considerados como población de riesgo por la terapéutica requerida (infusión de pro pofol a dosis altas y tiempo prolongado) lo que suma do a la presencia de factores de riesgo comunes a todo paciente crítico (baja reserva de hidratos de carbono y alta descarga de catecolaminas endógenas), los hace un grupo que requiere especial atención ante la presencia de alguna manifestación de SIP.

Fisiopatología

Los mecanismos fisiopatológicos descritos son múltiples, destacando entre ellos el efecto que tiene la droga a nivel mitocondrial y sobre el metabolismo lipídico:

Efectos mitocondriales: Se explican debido a la si militud entre la coenzima Q y propofol. Este últi mo interfiere en la cadena respiratoria generando un desacople en la formación de ATP^18,19, produciendo un desequilibrio entre el aporte y la deman da energética.

Efectos sobre el metabolismo lipídico: La altera ción de la betaoxidación es el efecto principal de propofol en el metabolismo lipídico. Esto genera un desbalance energético principalmente en células musculares esqueléticas y miocárdicas que son altamente dependientes de la lipolisis mediada por catecolaminas en condiciones críticas y de la beta-oxidación de ácidos grasos libres (AGL); Esto explica que los pacientes con SIP presenten algún grado de miocitólisis cardiaca y de músculos esqueléticos²⁰.

Asociado a esto, en pacientes críticos como en el caso presentado anteriormente, la lipólisis se incre menta por mayor flujo simpático y elevadas concen traciones de cortisol, lo que resulta en un aumento adicional de ácidos grasos libres que asociado a la alte ración sobre el metabolismo lipídico genera un mayor acúmulo de AGL, que han demostrado poseer propie dades arritmogénicas²⁰.

En pacientes con enfermedades críticas, como los que presentan estatus convulsivo refractario, las reser vas de hidratos de carbono son generalmente bajas o incluso podrían agotarse por alto consumo o aporte insuficiente. En ausencia de hidratos de carbono, los niveles de citrato fosforilado disminuyen y el metabo lismo de los lípidos se ralentiza. Las reservas de hidra tos de carbono se agotan más rápidamente en niños que en adultos, lo que podría explicar la mayor preva lencia de SIP en esta población. Si a esto se le adiciona una infusión de propofol, comenzará rápidamente la acumulación de triglicéridos²¹.

La correlación clínica de cada evento fisiopatológico se encuentra detallada en la (Tabla 2).

Tabla 2 Manifestaciones clínicas y su correlación con eventos fisiopatológicos⁴. 

Comprendidos los múltiples factores fisiopatológicos involucrados, no es de extrañar que las manifesta ciones clínicas sean variables y dificulten aún más su diagnóstico. En este caso la manifestación inicial fue la acidosis metabólica y consecuentemente la falla car diaca determinada por compromiso hemodinámico. Dentro de las otras manifestaciones descritas están la hipertrigliceridemia, que en esta paciente se elevó has ta 320 mg/L, hiperkalemia, falla renal, entre otros. Es importante señalar que dentro de las manifestaciones cardiovasculares del SIP se describe compromiso de la contractibilidad miocárdica por antagonismo del re ceptor beta, crisis energética directa debido a la baja productividad de ATP mitocondrial²². A nivel eléctrico, en casos más severos puede manifestarse bradicardia aguda, arritmias ventriculares refractarias a tratamien to que pueden progresar a asistolia²³. En esta paciente no fue posible evidenciar alteración ecocardiográfica o electrocardiográfica durante la administración de pro pofol ya que el medicamento fue suspendido al ingreso al Hospital Carlos Van Buren y estos exámenes no fue ron realizados en su hospital de origen.

Los pacientes con crisis epilépticas refractarias re ciben un gran número de fármacos antiepiléptico para su manejo, haciéndolos susceptibles a interacciones farmacológicas, siendo para el caso analizado la aso ciación de ácido valproico y propofol una de las tan tas a considerar. Se plantea un efecto sinérgico anti-convulsivante entre ambos fármacos en parte por su diversa acción en receptores de ácido gama aminobutírico (GABAA) y la inhibición glutamato/NMDA del valproato. Sin embargo este fenómeno se torna más complejo de explicar en casos de estatus epiléptico refractario, ya que se han descrito modificaciones del receptor GABAA según sea el subtipo de unidad que lo conforma²⁴. Paralelamente es plausible plantear que los pacientes que reciben ácido valproico podrían alcanzar dosis plasmáticas de propofol mayores a las esperadas, por inhibición del citocromo P450 2C9 y del sistema enzimático UDP-Glucoroniltransferasa por parte del valproato, generando disminución del metabolismo de propofol. En la literatura no hay reportes de casos de SIP en los que se analice la administración simultánea de propofol y ácido valproico, sin embargo, parece ser un elemento a tener en cuenta como un factor que po dría contribuir en la generación efectos adversos y/o de SIP²⁵.

Como para cualquier otro anestésico utilizado en estatus epiléptico refractario, es recomendable admi nistrar la menor dosis efectiva de propofol, titulando según respuesta del monitoreo electroencefalográfico (continuo o seriado)², es decir, aumentando la dosis del fármaco hasta obtener el efecto deseado o hasta detectar efectos adversos como hipotensión y/o depre sión cardiorrespiratoria que hagan sospechar la pre sencia de SIP, obligando a la suspensión o cambio de terapia como se ha sido descrito hasta en un 6% de los casos según la literatura²⁶.

En relación a los hallazgos imagenológicos existe un caso pediátrico de SIP en el que se reportaron alteracio nes en la RM de encéfalo, caracterizadas por una exten sa hiperintensidad en T2 de la sustancia blanca supra e infratentorial, con restricción de la difusión y regresión completa en el seguimiento; planteándose como meca nismo defectos en la beta oxidación de ácidos grasos de cadena muy larga²⁷. Esto difiere de lo encontrado en nuestro paciente, ya que en éste se observan múltiples focos hemorrágicos infra y supratentoriales, que en el seguimiento persisten como pequeñas áreas de artefacto de susceptibilidad magnética, sugerentes de depósi to de hemosiderina de carácter secuelar. En el contexto clínico de pacientes graves con hospitalización en UCI, se han reportado hallazgos similares, pero de menor extensión en relación al uso de membrana de oxigena ción extracorpórea (ECMO)^32,33, golpe de calor^34,35 y al igual que en nuestro caso en relación a status epilépti co refractario³⁵, sugiriéndose como fisiopatología una alteración de la barrera hematoencefálica secundaria a las crisis propiamente tal, inflamación o angiogénesis. Considerando la evolución clínica de la paciente en relación al SIP, la mayor extensión de los focos hemo rrágicos en relación a lo reportado en la literatura, ade más del poco reconocimiento de las microhemorragias como un hallazgo en los cambios post convulsivos³⁶, hace posible plantear el probable origen multifactorial de las alteraciones en nuestro caso.

No existe un tratamiento específico para el SIP, se aconseja instaurar una terapia de soporte asociado a la suspensión de la droga como se hizo en este caso. Res pecto al rol fisiopatológico de los hidratos de carbono, se ha recomendado mantener una ingesta óptima de hidratos de carbono (6-8 mg/kg/min) para proporcio nar un adecuado sustrato a las mitocondrias defectuo sas y suprimir la oxidación lipídica²⁷.

Excepcionalmente se ha documentado la utiliza ción de plasmaféresis³³ de manera efectiva, sin embar go no hay evidencia que avale su uso rutinario, al igual que el uso de terapia de reemplazo renal y ECMO³⁴.

Por otra parte, es importante mencionar que debi do a la realidad nacional, muchas veces los pacientes con patologías complejas son trasladados a otros ser vicios dentro de un mismo centro asistencial, y luego a otros de mayor complejidad, por lo que el traspaso de información sobre el uso de fármacos y dosis emplea das debiera ser muy riguroso para no retrasar el diag nóstico de cuadros como el SIP, en los que la sospecha y el manejo precoz son la clave para evitar resultados que podrían ser fatales.

Conclusión

El diagnóstico de síndrome por infusión de pro pofol continúa siendo complejo debido a la gravedad de los pacientes que deben recibir esta droga. Se pre senta este caso clínico ejemplificando la diversidad de escenarios en los que se puede manifestar el síndrome poniendo especial énfasis en pacientes con estatus epi léptico refractario, que debido a la dificultad en su ma nejo requieren múltiples drogas y entre ellas pudieran requerir propofol en dosis que frecuentemente supe ran las recomendadas, lo cual obliga a un monitoreo continuo y a mantener un alto grado de sospecha de la aparición de síntomas y signos precoces de SIP.

Responsabilidades Éticas

Protección de personas y animales: Los autores decla ran que los procedimientos seguidos se conformaron a las normas éticas del comité de experimentación hu mana responsable y de acuerdo con la Asociación Mé dica Mundial y la Declaración de Helsinki.

Confidencialidad de los datos: Los autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicación de datos de pacientes.

Derecho a la privacidad y consentimiento informa do: Los autores han obtenido el consentimiento informado de los pacientes y/o sujetos referidos en el artículo. Este documento obra en poder del autor de correspondencia.

Conflicto de intereses: Los autores declaran no tener conflicto de intereses.