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Revista chilena de pediatría

versión impresa ISSN 0370-4106

Rev. chil. pediatr. vol.88 no.6 Santiago dic. 2017

http://dx.doi.org/10.4067/S0370-41062017000600699 

actualidad

El rol de la hipertensión pulmonar en la displasia broncopulmonar

The role of pulmonary hypertension on bronchopulmonary dysplasia

D Valenzuela a  

F Moya a  

M Luco b  

JL Tapia b  

aFacultad de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile. Chile

bDepartamento Neonatología, Pontificia Universidad Católica de Chile. Chile

Resumen

Hace 50 años Northway describió la Displasia Broncopulmonar (DBP), en nacidos de pretérmino expuestos a ventilación mecánica. Desde entonces, ha aumentado la sobrevida de ellos; sin embar go, ha aparecido una "nueva DBP" y la incidencia de esta no ha disminuido. Una de las caracte rísticas de esta patología es la remodelación vascular anómala, que en su expresión más severa se conoce como Hipertensión Pulmonar (HP); con una incidencia de 17%, que es proporcional a la severidad de la DBP (33% en DBP severa); y como un factor de mortalidad (hasta un 48% mortali dad a 2 años con HP por DBP). Debido a esto resulta importante conocer los métodos diagnósticos y alternativas terapéuticas, tema que se discute en esta revisión. Considerando la alta mortalidad de la asociación HP-DBP, adquiere importancia una estrategia de tamizaje en la población de riesgo. El gold standard para el diagnóstico de HP es el cateterismo cardíaco, sin embargo, el ecocardio-grama transtorácico es una herramienta útil para el tamizaje y diagnóstico de HP en pacientes dis-plásicos, con mediciones cuantitativas y cambios cualitativos en la evaluación diagnóstica. A nivel sanguíneo el péptido natriurético tipo B (BNP), ha mostrado ser útil en el seguimiento; en cuanto a imágenes, la tomografía computarizada se utiliza en casos severos. En cuanto a las terapias, se han propuesto el óxido nítrico inhalado como vasodilatador pulmonar, los inhibidores de la fosfodies-terasas -sildenafil-, los antagonistas de la endotelina -bosentán- y los análogos de prostaciclinas -iloprost-. Aún no se cuenta con evidencia de alta calidad para su uso, dosis y duración del trata miento, pero hay variadas experiencias clínicas. Además, es relevante el cuidado interdisciplinario, destacando optimizar la nutrición. El desafío es lograr una prevención efectiva de la DBP y de sus complicaciones. Un protocolo de tamizaje de HP debe asociarse a una estratificación de riesgo y directrices de tratamiento.

Palabras clave: Displasia broncopulmonar; Hipertensión pulmonar; enfermedad pulmonar crónica; recién nacido prematuro.

Abstract

50 years ago, Northway described Broncopulmonary Dysplasia (BPD) in preterm infants exposed to mechanical ventilation. Since then, their survival has increased, nevertheless a "new BPD" has appeared and its incidence has not diminished. One of the characteristics of this pathology is the the abnormal vascular remodeling, which in its most severe expression is known as Pulmonary Hyper tension (PH); with an incidence of 17% in patients with BPD, which is proportional to the severity of the disease (33% in severe BPD), and as mortality factor (up to 48% 2-year mortality in PH-BPD). Thereby, it is important to know the diagnostic methods and therapeutic alternatives, topics discus sed in this review. Considering the high mortality in BPD associated PH, screening strategies in at risk population become important. The gold standard is cardiac catheterization; however, transtho-rathic echocardiography is a useful tool for the screening and diagnosis of PH in displasic patients, using cuantitive measures and cualitative changes in the evaluation. Seric type-B natriuretic peptide has shown to be useful for follow-up; regarding images, CT scan is used in severe cases. In terms of therapy; inhaled Nitric Oxide as a pulmonary vasodilator, phosphodiesterase inhibitors -sildenafil-, endotelin antagonists -bosentan-, and prostacyclin analogues -iloprost-, have been proposed. Their use, dosis and treatment lenght still lack support of high quality evidence, but diverse clinical expe riences have been described. Interdisciplinary care is also important, highlighting to optimize nu trition. Therefore, the challenge is to effectively prevent BPD and its complications. A PH screening protocol should be associated with risk stratification and treatment guidelines.

Keywords: Bronchopulmonary dysplasia; pulmonary dysplasia; chronic lung disease; preterm newborns

Introducción

Se cumplen 50 años desde que Northway y sus colegas describieron por primera vez la enfermedad pulmonar crónica que se presenta en recién nacidos (RN) de pretérmino sobrevivientes a una Enfermedad de Membrana Hialina expuestos a ventilación mecá nica prolongada y agresiva con altas concentraciones de oxígeno y la denominaron "Displasia Broncopulmo nar" (DBP)1.

Actualmente la definición derivada del consenso del Instituto Nacional de Salud de EEUU es la más aceptada. En ella se considera los días de oxigenotera-pia y el uso de éste a las 36 semanas de edad corregida o 56 días de vida (según sea la edad gestacional al nacer) para identificar la severidad de la patología.

En las últimas décadas hemos sido testigos como la DBP continúa siendo la secuela crónica más común en los prematuros de muy bajo peso, y que su incidencia, lejos de disminuir, se mantiene o incluso en algunas series aumenta2,3.

En Chile, calculamos que se presentan aproxima damente 350 nuevos casos de DBP cada año.

En la Unidad de Neonatología de la Universidad Católica, entre los años 2005-2014, la incidencia de DBP en los menores de 1.500 g fue de un 23,9%, siendo moderada o severa en el 13,3%. En la Red sudamerica na Neocosur, estas cifras son de aproximadamente un 25% y 17,5% respectivamente4.

Esta falla en disminuir la DBP se debe al aumento en la sobrevida de la población de prematuros extre mos, secundaria al mayor uso de corticoides antenata les, de surfactante exógeno; sumado al mejor manejo ventilatorio y nutricional de nuestros pacientes. Esto, no sólo ha llevado a que la incidencia de la DBP se mantenga alta, sino que también a que la fisiopatología y la expresión de la DBP haya cambiado y se describa lo que se ha llamado la "nueva DBP".

Investigaciones recientes han puesto en evidencia el rol central que tendrían las alteraciones en el desa rrollo de la vasculatura pulmonar en la expresión de esta nueva DBP, y como a su vez la Hipertensión Pul monar (HP) sería una expresión de esta enfermedad vascular y que incidiría directamente en el pronós tico de los niños portadores de esta nueva DBP. En algunos estudios se ha demostrado que la presencia de HP conlleva un aumento de la mortalidad en los pacientes portadores de DBP, llegando ésta hasta un 48% a los 2 años en pacientes diagnosticados con esta asociación5.

En un metaanálisis publicado este año por Al-Ghanem et al, se encontró una incidencia de HP en pacientes con DBP de 17%, pudiéndose identificar un 4% en DBP leve, versus un 33% en DBP severa, demostrando una clara asociación entre la presencia de HP y la severidad de la DBP. Además, en este tra bajo se reportó una mayor morbimortalidad en los pacientes con HP asociada a DBP en comparación a los pacientes que sólo presentaban DBP. Las otras variables estudiadas (duración inicial de hospitaliza ción, duración de oxigenoterapia, requerimientos de oxígeno domiciliario) no mostraron diferencias entre la población de pacientes displásicos con HP versus sin HP, y no se encontraron estudios que reportaran resultados a largo plazo6.

El objetivo de esta actualización es recopilar la evi dencia que asocian la HP y la DBP, y a la vez sugerir algunos lineamientos de prevención, evaluación y tra tamiento de esta asociación.

Patogénesis

La etiopatogenia multifactorial de la DBP descri ta por Northway se mantiene aún vigente. Por lo que siguen teniendo un rol importante en el desarrollo de DBP la prematuridad, el síndrome de dificultad respi ratoria, y la injuria producida por ventilación mecáni ca y el oxígeno en altas concentraciones1.

Debido al mayor conocimiento y la evolución de esta entidad en el tiempo, se han identificado nuevos factores, incluyendo algunos prenatales: restricción del crecimiento intrauterino, inflamación y/o infección, postnatales: administración excesiva de líquidos, ede ma pulmonar, persistencia del ductus arterioso, défi cit nutricional, y otros intrínsecos del recién nacido: inmadurez de los sistemas antioxidantes, insuficiencia adrenal precoz, y predisposición genética.

Esta compleja interacción entre factores maternos, genéticos y ambientales, contribuyen a alteraciones en la expresión normal de factor de crecimiento y en sus vías de señalización, conduciendo a un deterioro del crecimiento, la estructura y función del desarrollo de la circulación pulmonar en el prematuro (Figura 1).

El crecimiento anormal de la circulación pulmonar en DBP se caracteriza por una disminución de la ra mificación vascular, un patrón alterado de la distribu ción vascular en el intersticio pulmonar y anastomosis venosas intrapulmonares persistentes, lo que en con junto contribuyen a los síntomas de la DBP. La injuria endotelial causada por estresores ambientales induce a la proliferación de células de músculo liso en las pe queñas arterias pulmonares; se produce maduración precoz de células mesenquimales inmaduras a células maduras de músculo liso e incorporación de fibro blastos y miofibroblastos en la pared vascular. Por lo tanto, no sólo nos encontramos frente a una alteración de daño alveolar con simplificación de su septación, sino que también dentro de la fisiopatología de la DBP existe una enfermedad vascular pulmonar, donde el desarrollo anormal de la microvasculatura junto al re-modelamiento de la vasculatura pulmonar resultan en una disminución del área de sección transversal y con ello un aumento de la resistencia vascular pulmonar. Estas anomalías persistentes del crecimiento vascular pulmonar contribuyen al desarrollo de enfermedad vascular pulmonar, la cual se vuelve cada vez más sin tomática, pudiendo llegar a su expresión más severa en la HP7.

Evaluación

Estudios recientes sugieren que la presencia de HP se asocia con mayor morbimortalidad en pacientes con DBP, evidenciándose una tasa de mortalidad de 33%-48% a los 2 años del diagnóstico de HP, y que esta es más frecuente mientras más severa sea la DBP5. Debi do a esto, la realización de un tamizaje de rutina podría ser útil para identificar esta patología en aquella pobla ción de alto riesgo.

Figura 1 Patogenia de HP en DBP y manifestación clí nica. Adaptado de Mourani et al 200926

A pesar de que la cateterización cardiaca es actualmente el Gold estándar para el diagnóstico de HP, definiéndose como presión de arteria pulmonar > 25 mmHg; la evaluación con Ecocardiografía trans-torácica, al ser un procedimiento no invasivo, se ha convertido en una herramienta muy útil para el tamizaje y diagnóstico de HP. Una medida comúnmente usada para el diagnóstico de HP es la estimación de presión sistólica de ventrículo derecho derivada de la velocidad máxima de regurgitación tricuspídea, según fórmula de Bernoulli7. En general la HP es considera da como leve cuando la presión sistólica del ventrícu lo derecho no alcanza la mitad de la presión sistólica sistémica; moderada, cuando ésta se encuentra entre la mitad y 2/3 la sistémica y severa cuando se sobre pasa este último límite. Dentro de las características cualitativas observadas se encuentran la hipertrofia de ventrículo derecho, aplanamiento del septum inter-ventricular, dilatación de aurícula derecha y dilatación de ventrículo derecho8,9,10 (Figura 2).

En un estudio reciente, Carlton et al, determinó la concordancia inter-operadores en evaluaciones eco-cardiográficas para HP realizada a las 36 semanas de edad gestacional corregida en recién nacidos menores de 1.250 g (17,8% y 15,6%, Kappa score ajustado de 0,8), sugiriendo que el establecimiento de un proto colo de evaluación ecocardiográfica podría mejorar la identificación de enfermedad vascular pulmonar en RN prematuros9.

A pesar de su utilidad de screening diagnóstico, la ecocardiografía aún presenta limitaciones en compara ción al cateterismo. Mourani et al 2008 realizó un estu dio retrospectivo donde se evaluaron 25 pacientes a los cuales se les realizó ecocardiografía transtorácica con posterior cateterización cardiaca para la evaluación de HP. La estimación de la presión sistólica de arteria pul monar medida por ecocardiografía diagnosticó correc tamente la presencia o ausencia de HP en un 79% de los pacientes, pero determinó severidad solo en un 47%. Además, la ecocardiografía falló en diagnosticar HP en 11% de los pacientes (falsos negativos), e inadecuada mente diagnosticó HP en un 11% (falsos positivos)11. Sin embargo la no concomitancia de la realización de las evaluaciones, junto a la diferencia de condiciones en que éstas fueron realizadas (anestesia + ventilación mecánica vs niño despierto) puede haber incidido en estos resultados. Por otro lado, la cateterización car díaca permite también la detección de lesiones como estenosis de vena pulmonar y colaterales que pueden presentarse en DBP, pero que no son fáciles de diag nosticar mediante ecografía. Es por esto que las guías de Hipertensión Pulmonar publicadas por la American Heart Association recomienda considerar el cateteris mo cardiaco en algunos casos específicos como: 1) sig nos persistentes de enfermedad cardiorrespiratoria se vera o deterioro clínico no explicado directamente por otra evaluación diagnóstica; 2) sospecha de tener HP significativa a pesar de manejo óptimo; 3) considera ción de terapia vasodilatadora crónica; 4) presentación de edema pulmonar recurrente inexplicado7,12.

El objetivo del cateterismo cardiaco sería evaluar con mayor precisión la severidad de la HP, diagnosti car y medir el rol de cortocircuitos intra o extra-cardia cos, diagnosticar la eventual presencia de estenosis de las venas pulmonares y por último medir la reactividad vascular pulmonar en relación a terapias específicas (Figura 3).

Tomografía computada (TC)

El estudio con tomografía computada de alta re solución en pacientes con DBP podría ser útil en de terminar si existen anormalidades cardiovasculares asociadas y evaluar el compromiso de parénquima y vasculatura pulmonar. Del Cerro el al evaluó 29 pa cientes con DBP, en los cuales se le realizó TC a 21 pa cientes y cateterización cardiaca a 14, evidenciándose anomalías cardiovasculares en 2/3 de los pacientes, incluyendo colaterales aortopulmonares, estenosis de vena pulmonar, ductus arterioso persistente y defecto de septum atrial, algunas de estas difíciles de evaluar o pesquisar por medio de la ecocardiografía. Estos auto res recomiendan su uso en todo RN que persista con HP moderada o severa a los 2 meses de vida10.

Figura 2 Ecocardiograma. A: Eje corto de paciente sin signos de HP, nóte se septum interventricular convexo al ventrículo de recho (VD). B: Eje corto de paciente con HP severa, nó tese septum interventricular cóncavo al VD. 

Figura 3 Flujograma de evaluación y manejo de HP en DBP. RVSP, presión sistólica de ventrículo derecho; TRJV, velocidad máxima de regurgitación tricuspídea; PAS, presión arterial sistó-lica sistémica; BNP, péptido natriurético tipo B. *Para evaluar eventuales comor-bilidades como estenosis de venas pulmonares y cortocircuitos intra y extracardíacos. (Modificado de Krishnan et al 20 1 528 y del Cerro et al 201410). 

Biomarcadores

El péptido natriurético tipo B (BNP) es un péptido hormonal secretado por los ventrículos cardíacos en respuesta a la tensión de pared ventricular. El uso de BNP o de su prohormona, el N-terminal pro BNP(NT-proBNP) ha ido en aumento para el seguimiento de pacientes con HP asociado a DBP. Sin embargo, oca sionalmente se encuentran RN con elevación de BNP cuyos ecocardiogramas no muestran elevación signifi cativa de la presión de ventrículo derecho, y otros en que el BNP es bajo a pesar de que el ecocardiograma muestra signos de HP.

En estudios recientes, (Kalra VK et al 2014, Sellmer et al 2015), se encontró una asociación significativa de la elevación de BNP plasmático con DBP grave y de NT-proBNP con DBP o mortalidad, sugiriendo que la medición de estos en neonatos con DBP podría ayudar a estratificación de riesgo e implementación de otras terapias dirigidas13,14.

Dado que es un examen poco específico al elevarse también en otras patologías que producen aumento en la tensión de pared ventricular como hipertensión sis témica, ductus arterioso persistente y disfunción ven tricular izquierda; además de existir valores de cortes poco claros, la medición de biomarcadores no consti tuiría una herramienta diagnóstica, pero podría ser útil para el seguimiento de los pacientes y eventualmente para evaluar respuesta a terapias específicas.

Prevención y Tratamiento

A pesar de la importante morbimortalidad asocia da a la DBP con HP, no existen en la literatura estudios controlados aleatorizados que avalen las diversas tera pias que están en uso actualmente. El actuar médico se ha basado en estudios observacionales, reportes de caso y algunos CRT únicamente enfocados en la dismi nución en DBP, y ha sido la experiencia junto a éstos las principales herramientas que guían las decisiones a tomar con estos pacientes. Es bajo este marco en que se deben interpretar los resultados descritos y las suge rencias de terapias, esperando en un futuro avanzar en este campo de investigación.

Prevención con iNO

Durante los últimos años ha habido creciente in terés en el potencial rol del Óxido Nítrico Inhalado (iNO) como terapia de prevención de la DBP con HP. Esto en el contexto de su base fisiopatológica -asociación entre defectos en la "señalización" del NO y remodelación pulmonar aberrante- y por diversos estudios en modelos animales con resultados promi sorios. En éstos, se obtuvo disminución de la inflama ción pulmonar, del stress oxidativo y promoción de la alveolarización y crecimiento pulmonar. Sin embar go, los estudios controlados aleatorizados reunidos en un metaanálisis Cochrane reciente, con más de 3000 prematuros enrolados en más de 12 estudios, no lo graron demostrar disminución del riesgo de displasia broncopulmonar. Actualmente, las indicaciones para iNO son más bien terapéuticas y reservadas para crisis de hipertensión pulmonar en dosis de 5-20 ppm en pacientes seleccionados, siguiendo así lo propuesto en el consenso del NIH 201116,17,18. En la búsqueda de otras opciones para intervenir la vía alterada de NO y poder aumentar su disponibilidad, han aparecido es tudios respecto a la suplementación con L-arginina y L-citrulina, siendo esta segunda la más prometedora ya que se han reportado efectos adversos en los ensa yos clínicos con L-arginina. Aún faltaría traducir los resultados alentadores encontrados en animales a es tudios en humanos19.

Soporte ventilatorio y oxígenoterapia

Esta bien descrito el rol del oxígeno como vasodi latador y por ello es por lo que una de las estrategias de prevención de HP en RN con DBP es mantener una ventilación gentil con objetivos de saturación 91-95% para evitar la vasoconstricción y el desarrollo de enfer medad vascular pulmonar en los pacientes de riesgo. En los casos en que el paciente desarrolla DBP con HP es esencial impedir períodos de hipoxemia crónicos o episódicos, para lo cual es necesario realizar estudios de saturometría y hasta eventualmente polisomnogra-fía y/o capnografía en algunos casos específicos20.

Terapias complementarias

En estos pacientes, tanto en el estudio como en el manejo se debe partir por el tratamiento de la enferme dad pulmonar subyacente. Esto incluye evaluar y tratar patologías asociadas como el reflujo gastroesofágico crónico y aspiración, alteraciones estructurales de la vía aérea, hiperreactividad bronquial, congestión pul monar etc. Junto a esto, el manejo nutricional de estos pacientes constituye un pilar fundamental, ya que para el crecimiento y desarrollo adecuado del aparato respi ratorio es necesaria una nutrición adecuada según los requerimientos del individuo, ajustándose a los cam bios que éste presente y manteniéndome un estricto seguimiento de sus curvas de crecimiento. A su vez, es importante tomar en consideración que, sin el soporte ventilatorio adecuado, el mayor esfuerzo respiratorio se asocia a mal incremento ponderal20,21.

Terapias específicas

La búsqueda de agentes de prevención o trata mientos para la HP asociada o no a DBP, han dado pie a un gran número de estudios para evaluar diferentes agentes como, los inhibidores de fosfodiesterasa (3 y 5), los análogos de prostaciclinas y los antagonistas del receptor de endotelina. El agente más ampliamen te usado como monoterapia, con relativa seguridad y eficiencia es el sildenafil (inhibidor de fosfodiesterasa 5), el que se recomienda iniciar en dosis de 0,5 mg/ kg cada 8 horas para luego aumentar hasta un máxi mo de 2 mg/kg cada 6 horas. Su principal efecto es la reducción de la resistencia vascular pulmonar y por ende la presión arterial pulmonar en forma preferen te, pero con un potencial efecto sistémico. Debido a esto último, se debe vigilar la aparición de hipoten sión sistémica como efecto adverso a su uso. Con esta droga sólo existen series retrospectivas de menos de 25 pacientes cada una las que en grado variable han mostrado mejoría ecocardiográfica y clínica de su HP22,23,24,25. El estudio más completo parece ser el de Trottier-Boucher et al, que muestra una mejoría eco-cardiográfica y clínica en 74 y 35% de sus pacientes respectivamente. El mismo estudio, reporta un 44% de pacientes que presentaron hipotensión sistémica asociada al medicamento22. En el mismo sentido, si uno evalúa la sobrevida de las series reportadas de pa cientes que han recibido terapia con sildenafil, todas ellas muestran una sobrevida (entre 66 a 95%) que es mayor a la reportada en las series con HP y DBP que no han recibido tratamiento. Lo anterior, obviamente, no es equivalente a un estudio controlado, pero es la evidencia disponible hoy en día, que nos hace pensar que el Sildenafil si es una alternativa terapéutica efec tiva. Otro agente evaluado es el bosentán, antagonis ta de los receptores de endotelina, ETa y ETb, que ha mostrado ser bien tolerado y aportar a la mejoría clí nica en pacientes pediátricos con HP26. En pacientes displásicos con HP, sólo una serie de Kadmon et al ha sido publicada donde fue usado asociado a sildenafil en 5 niños y como monoterapia en 1, con buenos re sultados tanto clínicos como ecográficos27. En cuanto a los análogos de prostaciclinas, como el iloprost, es poca la evidencia disponible sobre su uso en menores de 2 años. Sin embargo, Piastra et al el 2012 da cuenta de una serie de 10 pacientes que recibieron iloprost inhalado con buenos resultados, pero por un tiem po acotado. Es difícil imaginar una terapia como ésta mantenida en el tiempo por lo engorroso que resulta su administración y relativamente frecuentes bronco-espasmos asociados a su administración. Prostanoides de uso sistémico como epoporostenol han sido usado en algunas series, pero causan hipotensión sistémica lo que limita su uso. Con la evidencia disponible en niños, las guías clínicas de la AHA para la HP del 2015 concluyen que los usos de estas terapias específicas pueden ser útiles cuando se han manejado todas las causas subyacentes tanto pulmonares como cardía-cas12. En nuestro centro empleamos habitualmente inicio de tratamiento con sildenafil como primera lí nea cuando los pacientes presentan HP secundaria a DBP severa, luego de haber evaluado y tratado perti nentemente otras posibles etiologías subyacentes. En caso de no responder, se podría agregar bosentán o iloprost según la experiencia del equipo tratante y las características del paciente específico8,21.

Retos futuros

El mayor desafío a futuro es encontrar terapias pre ventivas efectivas de DBP, y por ende de sus compli caciones. Dada la clara asociación de mayor mortali dad y morbilidad en pacientes con DBP que presentan HP, queda pendiente aún desarrollar un protocolo de screening para diagnosticar tempranamente a estos pa cientes, realizar una estratificación de riesgo e iniciar tratamiento. La ecocardiografía transtorácica, al ser un método no invasivo, actualmente es la primera alterna tiva de evaluación de pacientes con DBP e HP asocia da, por lo que la realización de ecocardiografía seriada podría ser una buena alternativa para el diagnóstico y seguimiento de estos pacientes, faltando mayores estu dios que definan el momento más apropiado para rea lizarse. Actualmente no existe evidencia suficiente en cuanto a estrategias preventivas de esta asociación ni de manejo de estos pacientes, pero pareciera adecuado mantener una saturación de oxígeno 91-95%, evitan do eventos hipoxémicos, así como también el uso de vasodilatadores pulmonares como, sildenafil en casos más graves. Sin embargo, aún se requiere de mayor investigación en cuanto al fenotipo específico de DBP con HP y de esta forma poder realizar una estrategia de prevención y terapia dirigida.

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Recibido: 31 de Julio de 2017; Aprobado: 26 de Septiembre de 2017

* Correspondencia: Matías Luco matiasluco@gmail.com

Creative Commons License Este es un artículo publicado en acceso abierto bajo una licencia Creative Commons