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Revista chilena de pediatría

versión impresa ISSN 0370-4106

Rev. chil. pediatr. vol.85 no.4 Santiago jul. 2014

http://dx.doi.org/10.4067/S0370-41062014000400014 

ARTÍCULO DE REVISIÓN / REYIEW ARTICLE

 

Disfunción diafragmática inducida por ventilación mecánica

Ventilator-induced diaphragmatic dysfunction

 

JORGE VALENZUELA V.1, RAMÓN PINOCHET U.2, MÁXIMO ESCOBAR C.2, JOSÉ LUIS MÁRQUEZ A.2, RAQUEL RIQUELME V.1, PABLO CRUCES R.1,3

1 Unidad de Paciente Crítico Pediátrico. Hospital El Carmen de Ma¡pú.
2 Escuela de Kinesiología. Universidad Católica del Maule.
3 Centro de Investigación de Medicina Veterinaria, Escuela de Medicina Veterinaria, Facultad de Ecología y Recursos Naturales, Universidad Andres Bello.
Centro de Investigación de Medicina Veterinaria, Universidad Andrés Bello.

Correspondencia a:


ABSTRACT

The ventilator-induced diaphragmatic dysfunction is a group of disorders caused by the inactivity of the diaphragm muscle during controlled mechanical ventilation. From a structural point of view, the diaphragm subjected to mechanical ventilation undergoes an atrophy process, in which decreased synthesis and increased muscle protein degradation are observed. Recent research has identified different molecular signaling pathways that link both processes in the diaphragm, describing compelling evidence that shows that oxidative stress contributes to this phenomenon. Also, functional changes characterized by a reduction in stress and fatigue resistance, associated with an increase in the maximum shortening velocity are observed. The purpose of the present review is to analyze the impact of mechanical ventilation on the structure and function of the diaphragm muscle. Clinical implications and potential preventive steps are discussed. Since the duration of mechanical ventilation is the primary responsible for the absence of mechanical stimulation on the diaphragm, the use of ventilatory strategies for successful early weaning and early use of partial modalities should be the main pillars in the prevention of this condition.

(Key words: Mechanical ventilation, diaphragm, muscle atrophy, oxidative stress).


RESUMEN

La disfunción diafragmática inducida por ventilación mecánica consiste en un conjunto de alteraciones producidas por la inactividad del músculo diafragma durante la ventilación mecánica controlada. A nivel estructural, el diafragma sometido a ventilación mecánica experimenta un proceso de atrofia por desuso, en el que se observa una disminución de la síntesis y aumento en la degradación de proteínas musculares. Recientemente se han identificado diferentes rutas de señalización molecular que vinculan ambos procesos en el diafragma, existiendo evidencia fehaciente que el estrés oxidativo contribuye a este fenómeno. Concomitantemente, se han observado cambios funcionales caracterizados por una reducción de la fuerza y resistencia a la fatiga, asociado a un incremento en la velocidad máxima de acortamiento. El objetivo principal de esta revisión es analizar el impacto de la ventilación mecánica sobre la estructura y función del músculo diafragma. Además se discuten implicancias clínicas y potenciales intervenciones preventivas para esta emergente entidad. Dado que el tiempo de permanencia en ventilación mecánica controlada es el principal factor responsable de la ausencia de estímulo mecánico sobre el diafragma, el empleo de estrategias de destete ventilatorio precoz y el uso temprano de modalidades parciales, debieran constituir los pilares de su prevención.

(Palabras clave: ventilación mecánica, diafragma, atrofia muscular, estrés oxidativo).


 

Introducción

La Ventilación Mecánica (YM) es una terapia de soporte vital que busca mantener una adecuada ventilación alveolar y un intercambio gaseoso efectivo en pacientes críticamente enfermos. Sus indicaciones más frecuentes son la falla respiratoria aguda, el compromiso de conciencia y la exacerbación de una patología respiratoria crónica1. La YM es necesaria para la sobrevida en estos pacientes, pero su prolongación está asociada a diversas complicaciones, tales como neumonía, lesión pulmonar y disfunción diafragmática2-5. Así, el retiro de la YM debe ser precoz, mediante una estrategia programada denominada destete ventilatorio, que consiste en la reducción gradual de la asistencia ventilatoria, a la vez que el paciente asume progresivamente el trabajo ventilatorio. Este proceso finaliza con el retiro del tubo endotraqueal, evento conocido como extubación6.

En general, el período destinado al destete representa entre el 40-50% de la duración total de la YM, sin embargo, algunos pacientes fracasan, aumentando la estadía hospitalaria, costos en salud y mortalidad7. Reportes recientes sugieren que la YM controlada (YMC), la cual asume completamente el trabajo ventilatorio, pudiera contribuir al fracaso de la extubación, debido a que induce en el diafragma tanto alteraciones estructurales (atrofia y daño muscular) como funcionales (disminución de la fuerza y resistencia a la fatiga). Esta condición ha sido denominada disfunción diafragmática inducida por YM (DDIYM)4,5,8,9.

Los efectos de la YMC sobre la estructura y función del diafragma, así como los mecanismos moleculares involucrados en la DDIYM serán el objetivo de esta revisión. Además, discutiremos las posibles implicancias clínicas de estos nuevos hallazgos, evaluando herramientas que nos permitan aproximarnos al diagnóstico y potenciales intervenciones capaces de atenuar esta complicación.

1. Efectos de la sobre la estructura del diafragma

La atrofia muscular por desuso es una condición que, en ausencia de enfermedad, puede producirse debido a la inmovilidad, sedentarismo, envejecimiento, microgravidez o enfermedades crónicas10. Sus manifestaciones incluyen la disminución en el diámetro de las fibras musculares y en el contenido de proteínas musculares (desbalance síntesis/degradación), así como la disminución en la capacidad de generar fuerza y resistencia a la fatiga. Debido a la dificultad para establecer los mecanismos responsables de esta complicación en humanos, los estudios en animales han permitido dilucidar este fenómeno, identificándose que la atrofia del diafragma durante la YM ocurre tempranamente, previo al desarrollo de atrofia de musculatura periférica, también inactiva durante la YM10-13. De hecho, los niveles de atrofia presente en el diafragma al cabo de 12 h son comparables a los observados en el músculo sóleo a las 96 h de descarga10,14. Más aún, la atrofia inducida por YM ha mostrado ser mayor a la reportada en el diafragma denervado15,16.

La programación de los parámetros de la YMC también pudiera tener relevancia, donde la presión positiva al final de la espiración (PEEP) podría acelerar el proceso de atrofia, ya que posicionaría al diafragma inactivo en situación de acortamiento9,17,18. Este fenómeno es concordante con estudios que indican un incremento en los niveles de atrofia en músculos periféricos inmovilizados en posición de acortamiento19,20.

Ultra-estructuralmente, en la DDIYM se aprecia disrupción de miofibrillas, incremento en el número de vacuolas en el sarcoplasma y disrupciones en la membrana mitocondrial, especulándose que la activación de la calpaína secundaria al estrés oxidativo podrían contribuir a estas alteraciones5.

2. Efectos de la sobre la función del diafragma

El diafragma es el único músculo esquelético esencial para la vida, actuando junto a los pulmones para lograr un intercambio gaseoso efectivo. Desde el punto de vista mecánico, su contracción produce una presión negativa que incrementa la dimensión céfalo-caudal de la caja torácica. Este movimiento genera un aumento de la presión intraabdominal y disminución de la presión pleural, diferencia denominada presión transdiafragmática (Pdi), la cual representa la fuerza del músculo diafragma21,22. Estudios in vivo en diversas especies animales, han mostrado que la Pdi, medida a través de la estimulación del nervio frénico, experimenta una reducción temprana y progresiva, la que ocurre a nivel del acoplamiento excitación/contracción y de la depolarización del sarcolema, es decir, en la misma fibra muscular18,23-25. Los estudios in vitro han confirmado estos resultados, evidenciando que tanto en contracción aislada como tetánica, las fibras diafragmáticas experimentan una reducción de su fuerza isométrica máxima en un 30-50%26-28.

Los efectos de la YMC sobre la resistencia a la fatiga diafragmática son controversiales. Anzueto et al mostraron una disminución de la resistencia a la fatiga de un 36%, tras una sobrecarga inspiratoria resistiva en babuinos sometidos a YMC durante 11 días23, pero esto no ha sido corroborado en otros estudios, donde emplearon tiempos más breves17,18,29. De este modo, la disminución de la resistencia a la fatiga diafragmática pudiera ser un efecto tardío durante la YM.

La relación fuerza-velocidad del diafragma, medida que cuantifica la velocidad máxima de acortamiento, tiene un comportamiento inesperado en YMC. La velocidad máxima de acortamiento experimenta un incremento tras 1 a 3 días de YMC. Este incremento se interpreta como un mecanismo compensatorio para preservar la potencia del diafragma debido al déficit de fuerza30.

De este modo, la atrofia por desuso diafragmática induce cambios disímiles en la fuerza, resistencia a la fatiga y velocidad de contracción.

3. Efectos de la sobre la mecanotransducción del músculo diafragma

Las células son capaces de detectar estímulos mecánicos, transformándolos en señales bioquímicas, proceso comúnmente conocido como mecanotransducción. Si el estímulo mecánico es excesivo, la mecanotransducción puede desencadenar una respuesta nociva. En términos generales, la atrofia muscular por desuso se manifiesta a través de una disminución del contenido muscular de proteínas, debido a una reducción de su síntesis o un aumento de su degradación (proteólisis)10. Shanely et al reportaron una reducción en la síntesis de proteínas musculares mixtas y de las cadenas pesadas de miosina tras seis horas de YMC13, mientras Futier et al, observaron una reducción progresiva en la síntesis proteica, que antecedió al aumento de su degradación31. Las vías moleculares relacionadas con la proteólisis han sido más profundamente estudiadas, observándose que los sistemas proteolíticos intracelulares calpaína, caspasa y ubiquitina-proteosoma incrementan su actividad diafragmática durante la YM11,12,32. La activación de calpaína y caspasa-3 tienen la capacidad de disociar el complejo actina-miosina, dando paso a la actividad proteolítica de ubiquitina-proteosoma5,9,10 (figura 1).

 

 
Figura 1. Rutas de señalización molecular en disfunción diafragmática inducida por ventilación mecánica. IGF-1: Factor de crecimiento insulínico tipo 1; PI3K: Fosfatidil-inositol 3 kinasa; p70S6k: p70S6 kinase; NADPH: Nicotinamida adenina dinucleótido fosfato; ROS: especies reactivas de oxígeno; Ca2+: calcio.

 

La calpaína es una cisteína proteasa cuya activación depende de los niveles citoplasmáticos de calcio y de la concentración intracelular de su inhibidor. Su actividad proteolítica no se dirige directamente a las proteínas contráctiles, sino que a las proteínas estructurales que mantienen el ensamble de la sarcómera, lo que propicia el desemsamblaje de los miofilamentos10. Si bien aún no es bien conocido el estímulo primario que desencadena la activación de la calpaína en el diafragma, la disminución de la expresión de la enzima SERCA (Sarcoplasmic/endoplasmic reticulum calcium ATPase), responsable de la remoción de calcio del sarcoplasma, podría contribuir a su activación33. Por su parte, la caspasa-3, cuya actividad es conocida como un marcador de apoptosis celular, es una endoproteasa que degrada numerosas proteínas musculares y juega un rol importante en condiciones de atrofia muscular por desuso12. Su activación específica es compleja e involucraría diversas rutas de señalización interconectadas, siendo precedida de la activación de otras caspasas, e incluso de la misma calpaína10,34.

Existen varios reportes que vinculan el aumento de la actividad proteolítica con el estrés oxidativo en el diafragma durante la YMC31,34-37. Whidden et al demostraron la activación de los sistemas proteolíticos mencionados a través de una señal corriente arriba que involucra al estrés oxidativo34. El estrés oxidativo se produce por un desbalance entre la producción de radicales libres y la capacidad antioxidante neutralizadora a nivel celular10. El músculo esquelético habitualmente produce especies reactivas de oxígeno (ROS) y de nitrógeno (RNS), tanto durante la contracción como en reposo. Estos actuarían sobre proteínas, lípidos y ácidos nucleicos, produciendo tanto alteraciones estructurales como funcionales en el músculo esquelético en desuso. Se ha identificado un incremento en la oxidación de proteínas (cuantificada como formación de proteínas carboniladas), de la peroxidación de lípidos (medida como formación de hidroxiperóxidos y modificación de proteínas por 4-hidroxi-2-nonenal) y la disminución de sistemas enzimáticos y no-enzimáticos antioxidantes neutralizadores34-37. Zergeroglu et al evidenciaron que el incremento en los niveles de proteínas carboniladas, así como de los hidroxiperóxidos lipídicos en el diafragma, se producía al cabo de 6 h de YM, y que los efectos del estrés oxidativo podrían afectar la expresión de proteínas contráctiles35. Esto no es sorprendente si consideramos estudios en otros músculos estriados. La primera evidencia sobre la contribución del estrés oxidativo en la atrofia por desuso del músculo sóleo fue reportada hace ya casi 2 décadas por Kondo et al, donde la inmovilización muscular estaba asociada a lesión oxidativa38. Posteriormente, los mismos autores observaron que la administración de antioxidantes exógenos, como la vitamina E, mitigaban los efectos asociados a la atrofia muscular por desuso en aproximadamente un 20%39. De modo semejante, un estudio reciente reportó que la administración de un análogo de la vitamina E, atenúa la proteólisis asociada al estrés oxidativo37.

Últimamente se ha evidenciado que el estrés oxidativo también jugaría un rol en la reducción de la síntesis proteica diafragmática. Específicamente, la disminución de la actividad de Akt (proteína kinasa B), cuya función está asociada a la mantención del tamaño de la fibra muscular, deriva en una reducción de la síntesis proteica y un aumento en la proteólisis. La fosforilación de Akt está precedida de la activación de IGF-1 (Factor de crecimiento insulínico tipo 1) y de la PI3K (fosfatidil-inositol 3 kinasa). Además, la inactivación de Akt activa a FoxO (forkhead box O), la que a su vez activa los factores de transcripción asociados a la proteólisis (ubiquitin-ligasas)40. En este sentido, McClung et al demostraron que 6 y 18 h de YMC produjeron una regulación inhibitoria en la ruta de señalización molecular IGF-1-PI3K-Akt. No obstante, también observaron que esta regulación negativa se produjo a pesar de la atenuación de la atrofia diafragmática mediada por antioxidantes, lo que nos indica que esta ruta de señalización molecular es necesaria en el desarrollo de atrofia diafragmática inducida por YM40.

En otro estudio, McClung et al observaron una reducción en la fosforilación de la proteína p70S6k (proteína efectora en la ruta de síntesis de proteína a nivel ribosomal) en el diafragma de ratas al cabo de 6 h de YMC, sugiriendo que la regulación negativa en la etapa de iniciación de la traducción en la síntesis proteica podría ser el mecanismo responsable de la alteración en la síntesis de proteínas41.

Aún cuando existe asociación entre estrés oxidativo y DDIYM, no hay certeza del mecanismo exacto que explique el rol de los radicales libres en los procesos relacionados con el metabolismo proteico en el diafragma. Un mecanismo propuesto es el aumento en la peroxidación lipídica, medido como producción del aldehído reactivo 4-hidroxi-2-nonenal, identificado bajo condiciones de sepsis y de sobrecarga muscular resistiva42. Este compuesto reduce la actividad de la bomba Ca+2-ATPasa en la membrana plasmática de los neutrófilos, favoreciendo la acumulación de Ca+2 en el citoplasma celular43. Este fenómeno podría extrapolarse a la fibra muscular diafragmática, así explicaríamos la activación de la calpaína y el aumento de la degradación de proteínas musculares5,9,10.

El impacto del estrés oxidativo en el diafragma durante la YMC no sólo se produciría por un aumento en la producción de ROS sino también por una reducción de la capacidad antioxidante de la fibra muscular36. Por otra parte, diversos estudios44-47 han intentado revelar la fuente primaria de producción de ROS en el diafragma durante la YMC, sin embargo, hasta ahora lo que sabemos es que la contribución de la NADPH oxidasa (Nicotinamida adenina dinucleótido fosfato) y de la NOS (óxido nítrico sintetasa) es bastante baja44,45. Por otra parte, se ha observado que la inhibición de la xantina oxidasa, favorece levemente la contractibilidad, pero no logra evitar la atrofia diafragmática46. Por último, Kavazis et al mostraron en un estudio reciente que la mitocondria diafragmática de ratas libera gran cantidad de ROS durante la YMC y además se evidenció daño oxidativo mitocondrial en lípidos y proteínas musculares47. Es relevante mencionar que no existe evidencia de una infiltración de células inflamatorias o de la expresión génica de citoquinas pro-inflamatorias locales en el diafragma durante la YMC48-49.

4. Antecedentes en humanos e implicancias clínicas

En humanos, la DDIYM no está del todo dilucidada, debido a limitaciones en el uso de técnicas de medición y a la presencia de diversos factores que podrían influir en las mediciones (vide infra)22. Knisely et al realizaron estudios histopatológicos post-mortem en 13 recién nacidos sometidos a YM por más de 12 días, evidenciando una disminución en el área de sección transversal diafragmática, cambio no observado en pacientes ventilados por menos de 7 días50. En concordancia, Levine et al mostraron una marcada reducción en el área de sección transversal de fibras lentas y rápidas en el diafragma de 14 pacientes sometidos a 18-69 h de YM, en contraste con pacientes ventilados durante 2-3 h, asociando directamente la atrofia diafragmática y la expresión génica de ubiquitina-ligasas51.

La medición clínica de las propiedades contráctiles de los músculos ventilatorios es compleja, debido a su localización y la dificultad para aislar la participación de los músculos involucrados. Técnicas específicas para medir la fuerza de los músculos ventilatorios se han descrito para el diafragma, esternocleidomastoideo y abdominales, mientras que la medición de la fatiga, definida como la reducción de la capacidad de generar fuerza bajo condiciones de sobrecarga, se ha centrado principalmente en el diafragma22. Ambas mediciones requieren de la participación activa del sujeto y se obtienen a través de la capacidad de generar presión durante una maniobra máxima voluntaria (Presión inspiratoria máxima, PImax), así como a través de la relación entre la presión inspiratoria de cada respiración y la PImax bajo condiciones de sobrecarga aguda52. Sin embargo, durante la YM, estas mediciones han sido cuestionadas por su escasa confiabilidad, ya que dependen de la cooperación del paciente, y por la pobre asociación con el resultado final del destete ventilatorio53,54. Recientes estudios han propuesto la estimulación bilateral anterior magnética del nervio frénico como un método confiable, que prescinde de la colaboración activa del sujeto, y que permite medir tanto fuerza como resistencia a la fatiga. Este método consiste en la estimulación magnética supramáxima de ambos nervios frénicos en la zona anterior del cuello, y requiere de la instalación de un balón gástrico y esofágico54,55. Un estudio prospectivo observacional de Hermans et al, reportó una asociación inversa entre fuerza diafragmática y permanencia en YM55.

5. Potenciales estrategias terapéuticas

En base al conocimiento actual, tras lograr la estabilización del paciente debiéramos considerar la utilización temprana de modalidades ventilatorias parciales y de niveles de PEEP moderados a bajos, además el empleo de estrategias de destete ventilatorio protocolizados, que permitan reducir al mínimo el tiempo bajo asistencia ventilatoria mecánica. Complementariamente, en pacientes de riesgo de desarrollar DDIYM debemos limitar la utilización de aquellos factores responsables de miopatía de paciente crítico, como esteroides sistémicos, bloqueadores neuromusculares, glicopéptidos, aminoglicósidos, depleción electrolítica, entre otros, así como prevenir o tratar tempranamente aquellos responsables de inducir polineuropatía, como hiperglicemia, sepsis y falla multiorgánica. Finalmente, futuros ensayos clínicos debieran dilucidar el potencial rol de antioxidantes, como terapia adyuvante o preventiva de la DDIYM.

6. Conclusiones

La disfunción diafragmática inducida por YM es una entidad emergente, de creciente conocimiento y potencialmente prevenible. Esta es responsable de inducir cambios estructurales, funcionales y en vías de transducción molecular, desencadenados fundamentalmente por la sobre-expresión de vías patogénicas proteolíticas y estrés oxidativo, siendo el principal estímulo para su desarrollo, el tiempo de permanencia en YM. De este modo, el empleo de estrategias activas de destete ventilatorio precoz y el uso temprano de modalidades parciales, tras lograr su estabilización, debieran constituir los pilares de su prevención.

 

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Recibido el 15 de julio de 2014, última versión aceptada para publicación el 18 de agosto de 2014.

Potenciales conflictos de interés:

Estudio financiado por Concurso Interno Universidad Católica del Maule 2012. Los autores declaran no tener potenciales conflictos de interés.

Este trabajo cumple con los requisitos sobre consentimiento/asentimiento informado, comité de ética, financiamiento, estudios animales y sobre la ausencia de conflictos de intereses según corresponda.

Correspondencia a: Dr. Pablo Cruces R.
E-mail: pcrucesr@gmail.com