Rev Chil Pediatr 77 (5); 523-526, 2006

EDUCACIÓN CONTINUA /CONTINUED EDUCATION

Ácidos Grasos Omega-3 y Atopia

Juan Honeyman,¹ Marcela Gaete A.², Eduardo Átalah S.³

1. Servicio de Dermatología, Hospital Clínico Universidad de Chile.
2. Becada Dermatología, Universidad de Chile.
3. Departamento de Nutrición. Facultad de Medicina, Universidad de Chile.

INTRODUCCIÓN

La prevalencia de las enfermedades alérgicas ha aumentado en los últimos años, principalmente en los países industrializados. En países europeos y Estados Unidos, la prevalencia de la dermatitis atópica (DA), ha aumentado 20 veces en las últimas 6 décadas, afectando un 17%-23% de la población. La "tríada atópica", dermatitis atópica, rinitis alérgica y asma, son patologías en las que predomina un proceso inmune inflamatorio. Hasta un 80% de los niños con dermatitis atópica, desarrollaran asma o rinitis alérgica en su vida.

Este aumento se ha relacionado con la modificación de la dieta occidental en los últimos cien años, producto de la revolución industrial. La agricultura moderna ha aumentado la producción de aceites vegetales w-6, y disminuido el contenido de ácidos grasos w-3 en los alimentos. En países industrializados, como Estados Unidos, el 72,1% del total de la energía diaria consumida, proviene de aceites vegetales, azúcares refinados, productos lácteos, cereales y alcohol. Estos productos no existen en la dieta pre- agricultura, y tienen un alto contenido de ácidos grasos de la serie n-6. La relación del consumo de ácidos grasos w-6/w-3, ha aumentado entre 5 a 10 veces en las últimas décadas, alcanzando valores de 20-30:1, en los países industrializados, en vez del valor de la dieta tradicional de 1-2:1

El estatus de los ácidos eicosapentaenoico (EPA, 20:5 n-3), y docosahexaenoico (DHA, 22:6 n-3) en el organismo, depende principalmente de su consumo como preformados, ya que la síntesis a partir de su precursor, el ácido linolénico (ALA, 18:2 n-3) es baja. Esto concuerda con la observación que, madres vegetarianas, con un alto consumo de su precursor, tienen valores de DHA en su leche inferiores a los de omnívoras. El EPA y DHA, ácidos grasos poliinsaturados de la serie n-3 con más de 20 carbonos, se encuentran principalmente en los pescados de alto contenido graso.

Acidos grasos Omega 3 y respuesta inmune

La piel es un sitio de activo metabolismo lipídico. La modulación de la respuesta inmune en dermatitis atópica, en relación a la suplementación con ácidos grasos n-3, ha sido demostrada por Dunstan et al. El autor, al suplementar con ácidos grasos poliinsaturados n-3 a madres atópicas desde las veinte semanas de gestación hasta el parto, modificó la respuesta inmune de los recién nacidos, disminuyendo su producción de citoquinas Th2, y los recién nacidos suplementados in utero, tuvieron menor severidad de la Dermatitis Atópica. Otros estudios en adultos, han demostrado que el consumo de ácidos grasos poliinsaturados n-3 produce una mejoría clínica en pacientes con DA.

En los pacientes con Dermatitis Atópica existe una excesiva respuesta linfocitaria T helper 2 (Th2), frente a los antígenos. Esta respuesta produce un aumento de la producción de interleukinas (IL)-4, IL-5 e IL-13, por los linfocitos Th2 activados. Estas citoquinas aumentan la síntesis de IgE y la expresión de receptores para IgE en las células de Langerhans, principales células presentadoras de antígenos en la piel.

La presentación de antígeno determina cambios conformacionales en el linfocito nativo Th, desencadenándose una respuesta linfocitaria Th1 o Th2. La mayor producción de PGE2, por los monocitos activados por antígeno, disminuye la respuesta linfocítica Th1, aumentando indirectamente la producción de citoquinas IL-4, IL-5, e IL-10, por los linfocitos T helper 2 (Th2). La Prostaglandina E₂ es producida a partir del ácido araquidónico (AA, 20:4 n-6), ácido graso poliinsaturado de la serie n-6, que se encuentra en los fosfolípidos plasmáticos y de membrana.

La serie de eicosanoides sintetizada dependerá del ácido graso predominante en los fosfolípidos de la membrana celular. En general, el ácido araquidónico es el principal precursor, y a partir de él se sintetizan la serie 2 de prostaglandinas y tromboxanos, y la serie 4 de leucotrienos. De los ácidos grasos omega-3, el EPA y DHA son los inhibidores más potentes de la producción de PGE2, mediado por una disminución de la actividad de la ciclooxigenasa-2.

En pacientes con asma alérgica, en que predomina la respuesta Th2, sus células dendríticas, al ser estimuladas in vitro por antígeno, producen una mayor cantidad de prostaglandina E2 en relación a los pacientes normales. En animales se ha descrito la relación entre PGE2 producida por macrófagos y la inhibición de la respuesta Th1.

Trebble et al demostró que la suplementación con aceite de pescado, disminuye la producción de PGE 2 y aumenta la producción de INF-J, citoquina producida por las células Th1. La relación dosis respuesta entre la ingesta de EPA y DHA, y la producción de citoquinas tendría una curva de "tipo campana". En pacientes con Enfermedad de Crohn suplementados con 2,7 g de EPA y DHA, también se ha descrito una menor síntesis de PGE2.

Otra acción inmunomoduladora de los LC-PUFA n-3, es disminuir la presentación de antígenos en macrófagos y monocitos, mediante una menor expresión de los receptores MHC tipo II. Recientemente se ha planteado el aumento del stress oxidativo en la patogenia de la Dermatis Atópica. Estudios en niños con dermatitis atópica, demuestran que en los períodos de exacerbación de la dermatitis, y en relación a su severidad, aumenta la eliminación de pentosidina urinaria, índice del aumento del stress oxidativo. Niwa et al demuestran un aumento del daño oxidativo en proteínas del estrato córneo, en pacientes con DA. En el estrato córneo de voluntarios sanos, se observa un menor daño oxidativo probablemente por la exposición a oxidantes ambientales, como luz ultravioleta solar, químicos y contaminantes en suspensión. La disminución de la capa de ozono ha aumentado la exposición a la luz ultravioleta B, que induce una supresión de la respuesta inmune Th1, y aumenta la producción de PGE2. La mayor producción de radicales libres en pacientes con DA y la disminución del contenido de antioxidantes en su piel, favorecerían a su vez, el daño de la barrera cutánea, aumentando el proceso inflamatorio. Se ha demostrado que la actividad antioxidante del precursor del glutatión, N- acetyl-cisteína (NAC), con favorece la respuesta Th1, disminuyendo la producción de IL-4, IL-5 y y-INF por los linfocitos Th2. El efecto antioxidante de los ácidos grasos n-3 ha sido demostrado por Calder et al al comprobar la disminución de la producción de superóxido, con la suplementación de aceite de pescado. Takahashi et al reportó en animales, un aumento de la transducción de genes de enzimas antioxidantes, al alimentarlos con una dieta con aceite de pescado.

En la Dermatitis Atópica existe también una alteración de la barrera cutánea. Se ha demostrado en cultivos de queratinocitos, que al activar los receptores nucleares PPARy y PPARa del queratinocito, se estimula la diferenciación del queratinocito, y acelera la recuperación de la permeabilidad de la barrera cutánea dañada. Estos efectos estarían mediados por un aumento de la expresión de la involucrina, filagrina y transglutaminasa 1. En estos estudios se ha utilizado la ciglitazona, como ligando exógeno de estos receptores nucleares. Los monocitos/macrófagos también presentan el receptor PPARy y su activación inhibe la producción de citoquinas inflamatorias como TNFa, e interleuquina6. Recientemente se ha demostrado en cultivos celulares, que el EPA y DHA, ácidos grasos poliinsaturados n-3, aumentan el RNAm del PPAR-gamma, por lo que serían ligandos endógenos.

Todos estos hallazgos permitirían plantear un mecanismo por el cual el aceite de pescado tiene acciones antiinflamatorias e inmunomoduladoras. La activación del PPAR-gamma disminuye la producción de NFkappaB. El NFkappa B es un factor de transcripción nuclear que aumenta la expresión de genes que codifican proteínas que favorecen la respuesta inflamatoria: COX-2, TNF-a dIL-1, IL-6 y la óxido nítrico sintetasa. La cicloxigenasa-2 (COX-2) aumenta la conversión del ácido araquidónico, de la serie n-6, a eicosanoides con acción proinflamatoria.

La mayor producción de PGE2 por las células presentadoras de antígeno, podría estar mediada por una regulación vía eicosanoides, lo que está en estudio. Está demostrado que la PGE2 actúa sobre los linfocitos T nativos, facilitando la respuesta Th2, descrita en enfermedades alérgicas, e inhibiendo la síntesis de IL-2 e IFN-gama, citoquinas de la respuesta Th12.

Se ha planteado el potencial rol terapéutico de los activadores exógenos del PPAR-y en dermatitis atópica, asma y otras enfermedades inflamatorias, como psoriasis, ateroesclerosis y artritis. El consumo de pescado aumenta la biodisponibilidad de estos ácidos grasos, ligandos endógenos del PPAR gamma, siendo una herramienta terapéutica de bajo costo y mínimo riesgo.

CONCLUSIONES

El menor consumo de ácidos grasos n-3 en la dieta occidental se asociaría a un aumento de prevalencia de las enfermedades alérgicas, en que predomina una respuesta linfocitaria Th2 exagerada. El mecanismo de acción de los ácidos grasos n-3 en la prevención de las enfermedades alérgicas, aún no está totalmente definido, siendo la activación del PPAR gamma y la disminución de los niveles de PGE2 en las etapas precoces de la activación del linfocito T nativo, las que mediarían su rol terapéutico.

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