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Boletín de la Sociedad Chilena de Química

versión impresa ISSN 0366-1644

Bol. Soc. Chil. Quím. v.46 n.2 Concepción jun. 2001

http://dx.doi.org/10.4067/S0366-16442001000200003 

DISEÑO RACIONAL DE COMPUESTOS ANTIBACTERIANOS
DERIVADOS DEL 5-NITROFURANO USANDO MODELADO
MOLECULAR

CAPOBIANCO PÉREZ, M.* y CORDERO DE TROCONIS, M.I.*

Laboratorio de Modelaje Molecular, Facultad de Farmacia, Universidad Central
de Venezuela, Apartado Postal 40109, Caracas 1040-A. Venezuela.
(Recibido: Septiembre 10, 2000 - Aceptado: Agosto 25, 2000)
*Authors to whom correspondence must be addressed.

RESUMEN

En esta investigación proponemos un modelo farmacofórico (tipo B) para los derivados del 5-nitrofurano con potencial actividad antibacteriana. El farmacóforo propuesto se basa en la presencia de átomos y grupos funcionales esenciales con una distancia definida y con una determinada orientación requerida, además de enfatizar las propiedades electrónicas comunes identificadas como determinantes para el reconocimiento y activación de un receptor especifico en la bacteria. Se determinó haciendo uso de las técnicas de modelado molecular, realizando una comparación sistemática de las geometrías moleculares y de las propiedades electrónicas determinadas por cálculos de mecánica cuántica de diferentes compuestos antibacterianos usados clínicamente en la actualidad. Haciendo uso de este farmacóforo se diseñaron varios 5-nitrofuranos que pueden ser sintetizados con relativa facilidad y evaluados por su potencial actividad antibacteriana.

Palabras claves: Modelado Molecular, Farmacóforo, Compuestos antibacterianos, nitrofuranos.

ABSTRACT

In this research we propose a pharmacophoric model (type B) for 5-nitrofurane compounds with potential antibacterial activity. The proposed pharmacophore is based on the presence of essential atoms and functional groups with a defined distance and in a determined orientation and more over, common electronic properties identified and required for the recognition and activation of a specific receptor in the bacteria. It was studied using Molecular Modeling techniques, with a systematic comparison of the molecular geometries and electronic properties using quantum mechanics calculations of different antibacterial compounds used clinically at this moment. Using this pharmacophore we designed several 5-nitrofurane analogs that can be easily synthesized and evaluated for their potential antibacterial activity.

Keywords: Molecular Modeling, Pharmacophore, Antibacterial Compounds, Nitrofuranes.

INTRODUCCION

Los primeros compuestos nitroheterocíclicos utilizados en la quimioterapia fueron los nitrofuranos. Tres de ellos, la nitrofurazona, la furazolidona y la nitrofurantoína, han sido usados en el tratamiento de varias clases de infecciones bacterianas por más de 50 años1. Algunos derivados del 5-nitrofurano, además de poseer propiedades antibacterianas y antifúngicas, tienen actividad antiprotozoaria, como es el caso del nifurtimox, usado en el tratamiento de la tripanosomiasis y la leishmaniasis2. A pesar de su uso clínico, estos compuestos presentan efectos secundarios indeseables, de allí la necesidad de diseñar y sintetizar análogos menos tóxicos que podrían tener la misma actividad biológica. Se ha demostrado en los estudios de estructura química-actividad biológica que dos compuestos que presentan parecida actividad biológica, tienen similares propiedades conformacionales y electrónicas10,14,16,18. En 1944, Stillman y Dodd3 reportaron que los derivados del 5-nitrofurano poseen actividad antibacteriana, debido a su anillo furano, pero que los sustituyentes en la posición 2 influyen en los cambios del grado de actividad. Más adelante, Yoneda y Nitta4, examinaron doce análogos del 5-nitrofurano, verificando que existe una correlación entre la actividad antibacteriana y el índice de superdeslocalizabilidad nucleofílica. Por otra parte, Hirano y colaboradores5 calcularon la densidad electrónica de los orbitales nucleofílicos de frontera en bactericidas derivados del nitrofurano verificando que los átomos de nitrógeno y oxígeno del grupo nitro constituyen sitios que aceptan electrones y que su actividad bactericida se debe a esta propiedad. Ultimamente, se ha avanzado mucho en esta área, usando los gráficos moleculares interactivos que realizan las computadoras. El modelado molecular está relacionado con la química computacional y puede definirse como la generación, manipulación y representación de estructuras moleculares y de sus propiedades fisicoquímicas en una computadora.

En esta investigación, se realizaron cálculos de mecánica molecular y dinámica molecular para el análisis conformacional y cálculos de mecánica cuántica para determinar propiedades como la densidad electrónica, orbitales de frontera, HOMO y LUMO y el potencial electrostático de los derivados del 5-nitrofurano estudiados.

Basados en estos resultados, se diseñaron compuestos similares que contienen aminoácidos cíclicos unidos a la posición 2 del nitrofurano, los cuales podrían jugar un papel importante en el transporte y la selectividad de acción en la célula.

METODO EXPERIMENTAL

Los cálculos de modelado molecular se realizaron en una estación de trabajo CAChe (Computer Aided Chemistry) mediante el uso del software, versión 4.0, propiedad de la compañía Oxford Molecular Group, CAChe Scientific6. Se construyeron los modelos tridimensionales de los compuestos con actividad antibacteriana (Fig.1), usando el editor molecular de la estación de trabajo CAChe. Ellos se usaron como puntos de partida para el análisis conformacional y determinación de las propiedades electrónicas utilizados para definir los posibles requerimientos estructurales para su actividad biológica.

Fig.1. Fórmulas estructurales de los 5-nitrofuranos activos seleccionados para el análisis conformacional. Se observan los ángulos dihedrales, t1 y t 2 y los átomos "a", "b" y "c" escogidos para la superposición de las conformaciones de mínima energía.

Los compuestos fueron minimizados usando la mecánica molecular (MM)7,8 o sea, se corrieron los cálculos de mecánica molecular hasta encontrar la estructura de menor energía, con el objeto de obtener los compuestos con una geometría adecuada para los siguientes cálculos. La mecánica molecular utiliza el campo de fuerza Allinger MM2 aumentado por CAChe Scientific7,8. Esta minimización se realizó usando el gradiente conjugado y el Block Diagonal Newton Rawson (BDNR). Los cálculos fueron realizados usando los compuestos neutros, en vacío y sin considerar los efectos solvatantes. Posteriormente, se corrió una búsqueda secuencial para obtener conformaciones cercanas al mínimo global de energía, usando los ángulos rotables, t1 y t2 (Fig. 1)9,10. Los resultados fueron analizados y las conformaciones que diferían en menos de 5 Kcal/mol de la conformación de menor energía fueron minimizadas nuevamente usando MM. Los cálculos de la simulación fueron corridos por dinámica molecular (DM), a altas (900K) y bajas temperaturas (300K) en un tiempo de 10 psi (picosegundos)8,9.

Esta simulación utiliza el mismo campo de fuerza de la mecánica molecular y provee una manera rápida y efectiva de explorar el espacio conformacional. Se escogió la estructura de menor energía y se procedió a la búsqueda geométrica.

Estos ángulos fueron investigados usando las búsquedas geométricas en el rango de 0 y 360, incrementándose en 30 con minimización en cada paso con el BDNR, para identificar la conformación de menor energía. Se obtuvieron dos curvas para cada derivado al realizar el análisis conformacional (Fig. 2 y 3). Las conformaciones de menor energía obtenidas se usaron para medir las distancias relevantes (Tabla 1) entre los siguientes átomos: el nitrógeno del grupo nitro (a), el carbono sp2 en la posición 2 del anillo furano (b) y el primer átomo del anillo heterocíclico (c) (Fig. 1). Estos átomos fueron seleccionados porque son los puntos claves para la actividad biológica y además, delimitan las dos áreas principales en este tipo de estructuras.

 

Fig.2. Energías de conformación vs. ángulo dihedral t1.

Fig.3. Energías de conformación vs. ángulo dihedral t2

. Por otra parte, las conformaciones de mínima energía de los análogos activos fueron superpuestas usando el editor CAChe y fueron usadas para obtener las propiedades electrónicas con el programa MOPAC (Molecular Orbital Package) versión 5.0, el cual determinó estas propiedades al resolver la ecuación de Schrodinger. Los cálculos de mecánica cuántica se realizaron con el programa MOPAC usando el hamiltoniano AM1 y los resultados de estos cálculos fueron transformados en coordenadas tridimensionales, usando el tabulador del sistema CAChe, para obtener los gráficos moleculares computarizados, tales como, densidad electrónica, orbitales de frontera y potenciales electrostáticos moleculares para cada compuesto. Adicionalmente, utilizando el programa CAChe Project Leader13, se tabularon las propiedades incluidas para el análisis de la relación estructura química actividad biológica extraídos de los archivos generados por los cálculos teóricos realizados (Tabla 2).

RESULTADOS Y DISCUSION

De la búsqueda conformacional (Figs. 2 y 3), se obtuvieron las curvas de las energías de conformación versus los ángulos dihedros t1 y t2 . En el análisis conformacional de los compuestos estudiados, se tomaron en cuenta todas las conformaciones y simultáneamente se realizó la búsqueda conformacional de los dos ángulos de torsión, t1 y del t2. Por ejemplo, del compuesto 1 se obtuvieron 625 conformaciones con valores diferentes de energía, de las cuales se escogieron las conformaciones con t2 en el más bajo nivel de energía (0°) y graficamos los cambios para el t1 (Fig.2). Lo mismo se hizo con el t2 (Fig.3). Al realizar el análisis conformacional de los compuestos activos (nitrofurantoína, furazolidona, nifuradeno y nifurtoinol), se observó que las gráficas correspondientes a la DE (kcal/mol) del t1 y del t2 presentan el mismo patrón de comportamiento, con conformaciones de energía mínima en 0° y 180°.

Las distancias entre los átomos "a", "b" y "c" medidas en las conformaciones de mínima energía de los compuestos estudiados, se muestran en la Tabla I. La similitud entre estos confórmeros fue hecha usando desviaciones standard. Las desviaciones standard encontradas entre los átomos correspondientes son menores a 0,5 Å.

La tabla 2 muestra las propiedades electrónicas de los compuestos estudiados donde se observaron las similitudes en las energías de los compuestos estudiados, tanto activos como diseñados, tomando en cuenta el HOMO y el LUMO además del área de la isosuperficie de la densidad electrónica y el volumen.

El conocimiento de un modelo farmacofórico de una serie congenérica podría estar asociado con el patrón biológico y así, podemos seleccionar compuestos con las características estructurales específicas para unirse al receptor, aunque no se relacionen con la afinidad o naturaleza de su actividad (agonista o antagonista).

 

Fig.4. Vistas frontal y lateral del
farmacóforo Tipo B propuesto.

Usando la orientación espacial de las conformaciones de mínima energía de las moléculas superpuestas, las distancias entre los átomos claves y las propiedades electrónicas de los compuestos activos, proponemos un farmacóforo tipo B14-17 para los compuestos antibacterianos derivados del 5-nitrofurano. Este modelo representa tres posibles puntos (un triángulo) de unión con el receptor y ha sido empleado por otros grupos de investigadores15 para diseñar los patrones farmacofóricos. Las características del farmacóforo tipo B propuesto son las siguientes: una región aromática plana (RAP) formada por un anillo 5-nitrofurano y dos átomos del sustituyente unido al carbono 2 del anillo aromático, es decir, el carbono sp2 y el nitrógeno imínico. Una región fuera del plano (RFP) formada por un anillo monocíclico o un sistema conjugado con un heteroátomo, nitrógeno o un átomo de carbono. Esta región parece ser necesaria para la actividad antibacteriana. Una región rica en electrones (zona d) con pares de electrones de los átomos de oxígeno y nitrógeno presente en el anillo heterocíclico de la zona RFP. El modelo farmacofórico propuesto representa un triángulo entre los átomos a, b y c con las siguientes distancias: a-b = 4.929 ± 0,051 Å; b-c = 2,2829 ± 0,0519 Å y a-c = 6,7509 ± 0,4861 Å (Fig. 5 ).


Fig.5. Fórmulas estructurales de los
5-nitrofuranos diseñados. (*carbono
quiral)

Usando como referencia los análogos del 5-nitrofurano con actividad antibacteriana y el modelo farmacofórico, se diseñaron los compuestos mostrados en la Fig. 5 y utilizamos las mismas técnicas de modelaje molecular descritas. Se encontró que sus propiedades conformacionales son muy similares a las de los compuestos de referencia. Esto nos indica que cualquiera de ellos podría ocupar el espacio, desde el punto de vista estérico, que ocupa el compuesto activo.

CONCLUSIONES

Los resultados concuerdan con la hipótesis que la actividad antibacteriana de los análogos del 5-nitrofurano estudiados puede ser relacionada con los efectos estéricos y electrostáticos.

De los derivados diseñados con posibilidades de presentar actividad biológica antibacteriana podríamos señalar a los análogos A1R, A1S, A2R, A2S, B2RS y B2SR, tomando en cuenta el análisis conformacional comparativo y las propiedades electrónicas de los compuestos activos. La validez de nuestra hipótesis será confirmada al realizar las síntesis de estos derivados para proceder a la evaluación biológica de los mismos. En la actualidad se están realizando estas síntesis en nuestros laboratorios.

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