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La infección por SARS-CoV-2, un nuevo coronavirus de origen zoonótico originado en China a fines del año 2019, ha causado una de las más importantes pandemias de la era moderna. Su infección, nombrada COVID-19 por las siglas en inglés Coronavirus Disease 2019, ya suma más de 164.000.000 de contagiados a la fecha a nivel mundial y casi 3.500.000 de muertes1.
Existen numerosos estudios epidemiológicos y clínicos de pacientes con COVID-19 que determinan poblaciones de riesgo de presentar infección severa o mortalidad asociada, como son la edad avanzada, comorbilidades como la obesidad, hipertensión arterial, diabetes mellitus y enfermedad cardíaca, entre otras2–5, lo que ha sido corroborado en estudios nacionales6,7.
Desde las fases tempranas de la pandemia, datos de China sugerían que los pacientes oncológicos tenían una alta incidencia de infección severa, que requerían ingreso a unidades de paciente crítico, ventilación mecánica o fallecían debido a la enfermedad8,9,10. Otros autores han mostrado que el 25% de los pacientes fallecidos por COVID-19 tenían como comorbilidad algún tipo de cáncer activo11. Este riesgo aumentado podría deberse al estado de inmunosupresión que presentan estos pacientes, ya sea por el propio cáncer o por el tratamiento antineoplásico. En estos estudios se pone de manifiesto además que los pacientes con cáncer tienen también mayor riesgo de contraer COVID-19, probablemente asociado a un mayor requerimiento de atenciones en salud y exposición a eventuales fuentes de contagio12.
Las neoplasias hematológicas malignas requieren especial atención ya que presentan un mayor nivel de inmunosupresión, secundario a la mayor frecuencia de uso de quimioterapia de alta intensidad. Series chinas describen mortalidad asociada de hasta 62% en pacientes con neoplasias hematológicas13. Estudios más recientes han reportado mortalidad asociada a COVID-19 entre 32 y 40%14,15,16. En Chile, Saldias et al.6, demuestran que la inmunosupresión corresponde a un factor significativo para hospitalización y conexión a ventilación mecánica por COVID-19. Sin embargo, otros estudios indican que la mortalidad por COVID-19 en pacientes oncológicos no está influenciada por la quimioterapia citotóxica sino que por la edad y comorbilidades17.
En nuestro conocimiento, no existe a la fecha literatura publicada en nuestro medio respecto al curso clínico de pacientes oncohematológicos con COVID-19. El propósito de este estudio es describir las manifestaciones clínicas y revisar posibles factores asociados al curso clínico de pacientes oncohematológicos afectados por infección respiratoria asociada al coronavirus SARS-CoV-2, atendidos en el servicio de hematología del Hospital Regional de Concepción.
Material y Métodos
Diseño de estudio y participantes
Se realizó un estudio descriptivo, retrospectivo y de corte transversal. Se incluyeron en el estudio todos los mayores de 15 años con diagnóstico de patología hematológica maligna atendidos en el Servicio de Hematología del Hospital Guillermo Grant Benavente de Concepción entre marzo y octubre de 2020 y con COVID-19 confirmada mediante la técnica de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en tiempo real de hisopado nasofaríngeo de coronavirus SARS-CoV-2. El examen por PCR fue realizado en el laboratorio central del Hospital Guillermo Grant Benavente, de acuerdo a protocolo MINSAL. La realización de este estudio contó con la aprobación del comité ético científico del Servicio de Salud Concepción.
Recolección de datos
Se recolectaron datos demográficos y clínicos de los pacientes. Se utilizó como fuente primaria de información la historia clínica, además de los registros electrónicos de laboratorio. Se consignó información acerca de antecedentes mórbidos, historia hematológica y datos clínicos respecto a la infección por SARS-CoV-2. En antecedentes mórbidos se evaluó la presencia de comorbilidades y su número. En antecedentes hematológicos se registró el diagnóstico, la terapia y la presencia de remisión completa de acuerdo a la patología de base18,19,20,21,22. Respecto de la infección por SARS-CoV-2 se consignó la presencia de síntomas, el grado de severidad, la necesidad de hospitalización, el soporte con oxígeno, la presencia de complicaciones y la necesidad de ventilación mecánica. En los pacientes intubados se registró los días transcurridos desde el diagnóstico a la intubación orotraqueal, los días de conexión al ventilador y la PAFI al momento del diagnóstico de la infección.
La severidad de la enfermedad se definió como leve, moderada y severa según la clasificación de la OMS, siendo leve todo paciente ambulatorio y en el caso de haber sido hospitalizado, que haya sido solo para observación por tener diagnóstico de patología hematológica, sin requerimientos de oxígeno; enfermedad moderada se definió como aquella que requirió hospitalización dada condición clínica o requerimientos de oxígeno y severa definida como aquella que requirió ventilación mecánica invasiva, o que presentaron complicaciones graves que lo llevaron a la muerte sin haber sido ingresados a UCI23.
En los exámenes de laboratorio se consideró la función renal, hemoglobina, el recuento de blancos, el recuento absoluto de neutrófilos, el recuento absoluto de linfocitos, parámetros inflamatorios (proteína C reactiva, procalcitonina) y otros marcadores con valor pronóstico como la ferritina y el dímero D.
La terapia de los pacientes ingresados a UCI incluyó en todos los casos el uso de corticoides de acuerdo al estudio RECOVERY24 y uno de los pacientes recibió en otro centro plasma de convalecientes.
Análisis estadístico
Las variables fueron evaluadas para su distribución normal por la prueba de Shapiro-Wilk. Los datos categóricos fueron presentados como mediana, n y porcentajes y los datos numéricos como media o mediana y rango. Se utilizó la prueba de χ2 para analizar diferencias entre variables categóricas y t de Student y U de Mann-Whitney para variables numéricas. Para el análisis de sobrevida se empleó método de Kaplan-Meier con evaluación de significación estadística mediante log-rank test. Se realizó estadística con software estadístico SPSSv20, considerando significativa una p < 0,05.
Resultados
Durante el tiempo de duración del estudio, un total de 30 pacientes fueron confirmados con infección para SARS-CoV-2 mediante RT-PCR. Las características demográficas y clínicas de los participantes son resumidas en la Tabla 1. El promedio de edad fue de 47 años y cerca de dos tercios fueron hombres. El 40% tenía otras comorbilidades además de la patología hematológica, principalmente hipertensión arterial (30%) y obesidad (27%). El diagnóstico más frecuente fue leucemia aguda (60%). La mitad se encontraba en remisión completa. La mayoría se encontraba en quimioterapia activa (80%), salvo los de reciente diagnóstico. Ninguno había sido sometido a trasplante de progenitores hematopoyéticos previo a la infección. La mayor parte de los casos de COVID-19 se originó en un brote intrahospitalario (63%) y fueron sintomáticos al diagnóstico (77%). La mitad presentaron enfermedad leve, 6/30 (20%) moderada y 9/30 (30%) severa. De estos últimos, 6/9 requirieron intubación endotraqueal y conexión a ventilación mecánica.
Tabla 1 Características clínicas de los 30 pacientes con hematopatías malignas diagnosticados con COVID-19 en el Hospital Guillermo Grant Benavente
| Variables | n (%) total: 30 |
||
|---|---|---|---|
| Edad (años) (promedio, rango) | 47 (17-73) | ||
| Sexo femenino | 10 (33) | ||
| Comorbilidades (cualquiera) | 12 (40) | ||
| Hipertensión arterial | 9 (30) | ||
| Diabetes mellitus | 3 (10) | ||
| Obesidad | 8 (27) | ||
| Número de comorbilidades | |||
| 0 | 18 (60) | ||
| 1 | 5 (17) | ||
| ≥ 2 | 6 (20) | ||
| Diagnóstico hematológico | |||
| Leucemia aguda | 18 (60) | ||
| Linfoma | 3 (10) | ||
| Mieloma múltiple | 6 (20) | ||
| Sd linfoproliferativo crónico de expresión leucémica (LLC, tricoleucemia) | 2 (7) | ||
| Leucemia mieloide crónica | 1 (3) | ||
| Síndrome mielodisplásico | 2 (7) | ||
| Estado de la enfermedad hematológica | |||
| Remisión completa | 15 (50) | ||
| Quimioterapia activa | 24 (80) | ||
| Infección por SARS-CoV-2 | |||
| Sintomático al diagnóstico | 23 (77) | ||
| Contacto intrahospitalario | 19 (63) | ||
| Severidad de infección | |||
| Leve | 15 (50) | ||
| Moderada | 6 (20) | ||
| Severa | 9 (30) | ||
| Necesidad de hospitalización | 24 (80) | ||
| Requerimientos de oxígeno | 15 (50) | ||
| Ingreso a UCI para VMI | 6 (20) | ||
| Fallecido | 5 (17) | ||
IAM: infarto agudo al miocardio, ACV: accidente cerebrovas- cular, LLC: leucemia linfática crónica, UCI: unidad de cuidados intensivos, VMI: ventilación mecánica invasiva.
Características clínicas de los pacientes conectados a ventilación mecánica
En la Tabla 2 se describen las características clínicas de los 6 pacientes que requirieron apoyo con ventilación mecánica. El promedio de edad fue de 54 años, y 4/6 pacientes tenían comorbilidades, siendo la obesidad la más frecuente. Los diagnósticos hematológicos fueron leucemia aguda (2/6), mieloma múltiple (2/6), linfoma no Hodgkin (1/6) y leucemia linfática crónica (1/6). La mitad de los pacientes se encontraba en remisión completa de la enfermedad al momento de la infección. El tiempo promedio desde el diagnóstico de COVID-19 a la intubación endotraqueal fue de 11 días5–24 y la duración de la ventilación mecánica fue 15 días5–35. La PaFI promedio al momento de la intubación fue de 137 (93-180). La mayoría (5/6) presentó complicaciones no respiratorias asociadas al COVID-19, como falla renal aguda (3/6), shock séptico (2/6) y tromboembolismo pulmonar (1/6). Del total de pacientes intubados, 4/6 sobrevivieron y 2/6 fallecieron a causa de shock séptico.
Tabla 2 Caracterización clínica de los pacientes con hematopatías malignas que fallecieron por COVID-19
| N | Edad (años) |
Sexo | Comorbi- lidades | Dg. | RC | QT activa |
Hb (g/dL) |
GB (cel/mm3) |
RAN (cel/mm3) |
RAL (cel/mm3] |
Plaq (x109/L) |
Crea (mg/dL) |
DD (ng/mL) |
PCR (mg/dL) |
VMI |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 59 | F | OB | LNH | Sí | Sí | 9,4 | 20.600 | 19.960 | 310 | 31 | 2,52 | 8.182 | 190 | Sí |
| 2 | 53 | M | OB | LLA | No | Sí | 12 | 100 | 0 | 0 | 38 | 1,4 | - | 480 | No |
| 3 | 54 | F | OB, HTA, DM2 | LLA | No | No | 7,1 | 400 | 0 | 0 | 13 | 0,59 | 4.318 | 369 | No |
| 4 | 61 | F | HTA | LMA | No | Sí | 7,2 | 70 | 0 | 0 | 36 | 1,4 | 3.597 | 520 | No |
| 5 | 59 | F | HTA, OB | MM | No | No | 9,2 | 9360 | 8420 | 640 | 143 | 3,3 | 630 | 140 | Sí |
1 Dg: diagnóstico, QT: quimioterapia, Hb: hemoglobina, GB: glóbulos blancos, RAN: recuento absoluto de neutrófilos, RAL: recuento absoluto de linfocitos, Plaq: plaquetas, crea: creatininemia, DD: dímero D, PCR: proteína C reactiva, F: femenino, M: masculino, OB: obesidad, HTA: hipertensión arterial, DM2: diabetes mellitus II, LNH: linfoma no Hodgkin, LLA: leucemia linfoblástica aguda, LMA: leucemia mieloblástica aguda, MM: mieloma múltiple, RC: remisión completa, VMI: ventilación mecánica invasiva.
Características clínicas de los pacientes fallecidos
La mortalidad por COVID-19 en nuestra serie fue de 5/30 pacientes (17%). En la Tabla 3 se describen las características clínicas y parámetros bioquímicos de los 5 fallecidos. El 80% eran mujeres y la totalidad tenía comorbilidades, especialmente obesidad (80%), e hipertensión arterial (60%). En relación a los diagnósticos, 3/5 tenían leucemia aguda, 1/5 linfoma no Hodgkin y 1/5 mieloma múltiple. Solo 1/5 pacientes se encontraba en remisión completa de su enfermedad, 2/5 se encontraban al diagnóstico previo al inicio de quimioterapia y 2/5 se encontraban en quimioterapia de inducción. Solo 2/5 pacientes que fallecieron fueron ingresados a UCI y conectados a ventilador mecánico y 3/5 no fueron aceptados en la unidad por su diagnóstico de base. En la Tabla 4 se comparan variables clínicas y de laboratorio entre sobrevivientes y fallecidos. En el grupo de fallecidos fue más frecuente el sexo femenino (p = 0,01), la presencia de comorbilidades (p = 0,045) y la obesidad (p = 0,008).
Tabla 3 Caracterización clínica de los pacientes con hematopatías malignas diagnosticados con COVID-19 que recibieron apoyo con ventilación mecánica invasiva durante la evolución de la enfermedad
| N | Edad (años) |
Comorbilidades | Dg | RC | Días desde Dg a VMI |
Días en VMI |
PaFi | Complicaciones | Fallece |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 37 | AR | LMA | Sí | 9 | 5 | 180 | NO | No |
| 2 | 55 | HTA, DM2, OB | MM | No | 11 | 19 | 149 | FRA | No |
| 3 | 47 | NO | LLA | Sí | 5 | 35 | 113 | FRA | No |
| 4 | 59 | OB, HTA | MM | No | 8 | 7 | 116 | Shock séptico | Sí |
| 5 | 67 | NO | LLC | No | 24 | 14 | 93 | TEP | No |
| 6 | 59 | OB | LNH | Sí | 11 | 11 | 108 | Shock séptico, FRA | Sí |
Dg: diagnóstico, VMI: ventilación mecánica invasiva, AR: artritis reumatoide, OB: obesidad, HTA: hipertensión arterial, DM2: diabetes mellitus II LMA: leucemia mieloblástica aguda, LLA: leucemia linfáblástica aguda, MM: mieloma múltiple, LLC: leucemia linfática crónica, LNH: linfoma no Hodgkin, RC: remisión completa, TEP: tromboembolismo pulmonar, FRA: Falla renal aguda.
Tabla 4 Comparación de variables clínicas y de laboratorio entre pacientes sobrevivientes y no sobrevivientes
| Total n = 30 |
Sobrevivientes n = 25 |
No sobrevivientes n = 5 |
Valor p | ||
|---|---|---|---|---|---|
| Edad | |||||
| Sexo femenino, n (%) | 10 (33) | 6 (24) | 4 (80) | 0,01 | |
| Comorbilidad, n (%) | |||||
| Cualquiera | 12 (40%) | 7 (28%) | 5 (100%) | 0,045 | |
| Diabetes | 3 (10%) | 2 (8%) | 1 (20%) | 0,6 | |
| Hipertensión | 9 (30%) | 6 (24%) | 3 (60%) | 0,1 | |
| Obesidad | 8 (27%) | 4 (16%) | 4 (80%) | 0,008 | |
| Remisión completa n (%) | 15 (50%) | 14 (56) | 1 (20%) | 0,1 | |
| Hemoglobina (g/dL) | 9,2 (6,9-13,6) | 9,3 (6,9-13,6) | 9,2 (7,1-12) | 0,43 | |
| GB (células/mm3) | 3.250 (70-154.000) | 3.575 (100-154.400) | 400 (70-20.600) | 0,7 | |
| RAN (células/mm3) | 1.990 (0-19.960) | 2.375 (0-6205) | 5.676 (0-19.960) | 0,45 | |
| RAL (células/mm3) | 400 (70-30.900) | 2.899 (100-30.900) | 304 (70-640) | 0,41 | |
| Plaquetas (x109/L) | 111 (100-436) | 123 (10-436) | 36 (14-143) | 0,07 | |
| Dímero D (ng/mL) | 1.674(480-17.995) | 1.596 (480-17.995) | 3957 (630-8.182) | 0,53 | |
| Ferritina (ng/mL) | 2315 (291-8.863) | 1.228 (291-8.863) | 2.975 (2.041-6.558) | 0,15 | |
| Creatinina (mg/dL) | 0,9 (0,3- 11,5) | 0,69 (0,3-11,5) | 1,4 (0,59-3,03) | 0,17 | |
| Proteína C reactiva (mg/dL) | 163 (0,12-520) | 106,2 (0,12-430) | 369 (140- 520) | 0,06 | |
Análisis de sobrevida
La media de seguimiento de los pacientes fue de 42 semanas34-49, durante las cuales fallecieron 9/30 pacientes en total (5/9 secundario a infección por SARS-CoV-2 y 4/9 por complicaciones asociadas a la enfermedad de base). Se observó una menor media de sobrevida en los pacientes intubados en relación a los no intubados (30 vs. 47 semanas p = 0,24) y en los que no estaban en remisión completa respecto de quienes sí lo estaban, pero no se alcanzó significación estadística probablemente por el corto tiempo de seguimiento (Figura 1).
Discusión
En este trabajo hemos demostrado que en la población de pacientes hematológicos con COVID-19 analizada se produce una mayor morbilidad y mortalidad secundario a esta infección, lo que está probablemente relacionado, entre otros factores, a sus características clínicas, el empleo de quimioterapia de mayor intensidad y las consecuencias que derivan del retraso del inicio del tratamiento. La necesidad de establecer evidencia en este contexto es una necesidad creciente, toda vez que la pandemia se ha prolongado en el tiempo. En este sentido, nuestro reporte supone un enfrentamiento inicial a esta problemática.
Nuestra serie posee ciertas características que la hacen diferente a la reportada en otros estudios. Piñana y Sánchez-Pina reportaron una serie de pacientes hematológicos con promedio de edad sobre los 60 años y alta carga de patologías crónicas, por sobre el 50%, las cuales está ampliamente demostrado que constituyen uno de los principales factores de riesgo de morbimortalidad asociado a COVID-1925,26,27. En nuestra serie la población que se observa es más joven y con menor carga de patologías crónicas, lo que podría explicar la menor letalidad en nuestro estudio (17%) cuando la comparamos con otras series de pacientes con hemopatías malignas, en donde se reportan letalidades de hasta 40%14,15,16,26. La menor edad de los pacientes y la alta frecuencia de leucemia aguda de nuestra serie puede ser explicada porque la mayoría de los casos contrajo la infección en el contexto de un brote intrahospitalario. En otras series internacionales predominan patologías como el mieloma múltiple, leucemia linfática crónica o linfoma, que en general corresponden a grupos de mayor edad, y por lo tanto con mayor carga de comorbilidades25,26,28. A pesar de la menor letalidad, el curso de la infección fue en general complejo, con una alta proporción de los pacientes con necesidad de hospitalización, requerimientos de oxígeno e ingreso a UCI para ventilación mecánica.
En relación con los fallecidos, se observa que la totalidad de ellos tenía patologías crónicas, especialmente obesidad, la que es reconocida ampliamente como un factor de mayor riesgo de mortalidad por COVID-192,3,29. El sexo femenino en nuestra serie fue más prevalente en las personas fallecidas, lo que va en contra de lo reportado en otros estudios que reconocen al sexo masculino como un factor de riesgo de infección grave y mortalidad30,31. Es de notar que 4 de los 5 fallecidos no estaban en remisión completa de su enfermedad y aunque no se logró demostrar asociación significativa entre esta variable y la mortalidad, esto sí ha sido reportado por otros autores como Piñana et al, que demostraron un riesgo casi 3 veces mayor de mortalidad por COVID-19 a 45 días en pacientes con patología hematológica no controlada25. El retraso de la quimioterapia por la infección concomitante por COVID-19 produce muchas veces la pérdida de la respuesta alcanzada, lo que hace al paciente más propenso a un curso tórpido por la infección. Respecto a la conducta de suspender o mantener la terapia en un paciente que contrae COVID-19 y se encuentra en tratamiento con una enfermedad hematológica maligna no controlada no existe una conducta clara en la literatura, recomendándose la evaluación caso a caso. Particularmente complejos son los casos de leucemias agudas que debutan al diagnóstico con COVID-19, debido a que la suspensión o aplazamiento de la terapia puede poner en riesgo la vida del paciente.
En nuestra serie no se logró demostrar una mayor frecuencia de neutropenia y linfopenia en los no sobrevivientes. En este sentido, algunos metaanálisis concuerdan con esta observación, mostrando un riesgo aumentado de mortalidad por COVID-19 en pacientes inmunosuprimidos pero sin lograr mostrar significancia estadística32. Morjaria et al no lograron demostrar que la neutropenia en pacientes con cáncer y COVID-19 estuviera en forma independiente asociada a falla respiratoria y muerte33. En nuestro país, en el estudio de Saldías et al se identificó en el análisis multivariante a la inmunosupresión como un factor predictor clínico de hospitalización en unidad de paciente crítico, pero no se detalla si esto se relaciona con recuentos periféricos descendidos de neutrófilos o linfocitos6.
Por este motivo, se necesitan más estudios que analicen la influencia de la neutropenia o linfopenia en el curso de la infección por SARS-CoV-2 en esta población de pacientes.
Una quinta parte de los pacientes fueron conectados a ventilación mecánica en unidad de cuidados intensivos (UCI), lo que representa una cifra cerca de 4 veces superior a la reportada en la población general. Este grupo no incluye a muchos de los pacientes fallecidos, ya que algunos de ellos no fueron aceptados en UCI por su patología hematológica de base. Interesantemente, sólo 2/6 pacientes ingresados a UCI (33%) fallecieron. Algunos metaanálisis que involucran UCIs de China y distintos países europeos evidencian una mortalidad promedio en UCI de 25,7% para población general34. Un estudio multicéntrico en España evidenció una mortalidad general en UCI de 31%35. Aún con pocos casos, la mortalidad de los pacientes ingresados a UCI en nuestra serie no es superior a la descrita en la población general. Esto nos sugiere que la decisión de ingreso a UCI de un paciente con patología hematológica maligna debe considerar no sólo el diagnóstico per se, sino que otros factores como el estado de remisión de la enfermedad, la posibilidad de respuesta a la terapia, además de los otros factores de mal pronóstico, apoyados con nuestros resultados, como la obesidad.
Entre las limitaciones de nuestro reporte se encuentran la ausencia de obtención de media-nas de supervivencia, debido al corto tiempo de seguimiento. Asimismo, el carácter retrospectivo y unicéntrico del estudio puede no reflejar la realidad de todos los hospitales públicos del país.
Conclusiones
Podemos concluir que los pacientes con hemopatías malignas corresponden a un grupo de mayor riesgo de presentar complicaciones y mortalidad asociada a COVID-19, lo que puede ser influido por otras comorbilidades, como la obesidad. Por otro lado, el rol que pueda presentar otros factores como la neutropenia y la linfopenia es menos claro. Más estudios son necesarios en nuestra realidad para confirmar estos hallazgos.
