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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile vol.149 no.12 Santiago dic. 2021

http://dx.doi.org/10.4067/s0034-98872021001201687 

Artículo de Investigación

Características clínicas y epidemiológicas de las neoplasias mieloproliferativas Philadelphia negativas en el sistema público de salud de Chile

Clinical and epidemiological characteristics of the Philadelphia negative myeloproliferative neoplasms in Chile

Ximena Valladares1 

Rafael Benavente1 

Christine Rojas2 

Camila Peña1 

Rodrigo Valenzuela3 

Virginia Monardes3 

Hernán López4 

Marcelo Abarca5 

Pilar León6 

Rocío Osorio7 

Erika Pérez8 

Pablo Soto9 

Gabriel La Rocca10 

Daniela Cardemil11 

Vivianne Torres12 

Marvila Intriago13 

María Elena Cabrera1  14  §

María Soledad Undurraga1  §

1Sección Hematología, Hospital del Salvador. Santiago, Chile.

2Sección Hematología, Hospital Gustavo Fricke. Viña del Mar, Chile.

3laboratorio de Biología Molecular, Hospital del Salvador. Santiago, Chile.

4Sección Hematología, Hospital Barros LucoTrudeau. Santiago, Chile.

5Sección Hematología, Hospital Sótero del Río. Santiago, Chile.

6Sección Hematología, Hospital Carlos Van Buren. Valparaíso, Chile.

7Sección Hematología, Hospital Juan Noé. Arica, Chile.

8Sección Hematología, Hospital Regional Vallenar-Huasco. Vallenar, Chile.

9Sección Hematología, Hospital Puerto Montt. Puerto Montt, Chile.

10Sección Hematología, Hospital Regional Coyhaique. Coyhaique, Chile.

11Sección Hematología, Hospital Clínico de Magallanes. Punta Arenas, Chile.

12Sección Hematología, Hospital Regional de Valdivia. Valdivia, Chile.

13Sección Hematología, Hospital de La Serena. La Serena, Chile.

14Profesor Titular, Depto. Medicina Interna Oriente, Universidad de Chile. Santiago, Chile.

ABSTRACT

Background:

Philadelphia-negative myeloproliferative neoplasms (Ph-MPN) are chronic hematological disorders characterized by the overproduction of one or more mature myeloid blood cell lineages. Classical Ph-MPN are polycythemia vera (PV), essential thrombocytopenia (ET) and primary myelofibrosis (PMF).

Aim:

To assess the epidemiological, clinical and diagnostic characteristics of Ph-MPN in Chile.

Material and Methods:

Retrospective review of medical records of all patients referred as MPN from 2012 to 2017. Patients with (9;21) translocation were excluded.

Results:

Data of 462 cases with a median age of 69 years from 10 public hospitals was reviewed. ET was the most frequently Ph-MNP found. The incidence of Ph-MPN was 1.5 x 100.000 cases. The JAK2 V617F mutation study was performed in 96% of patients and only 30% had a bone marrow biopsy. Thrombotic events were observed in 29% of patients. Bleeding events were observed in 7%. Five-year overall survival was 87%.

Conclusions:

ET is the most frequent Ph-MPN. The mean incidence was lower than reported in the literature, in part because of a sub diagnosis.

Key words: Janus Kinase 2; Polycythemia Vera; Primary Myelofibrosis; Thrombocythemia; Essential

Las neoplasias mieloproliferativas (NMP) Philadelphia negativo (Ph-) representan un grupo heterogéneo de desórdenes clonales hematopoyéticos, caracterizados por una sobreproducción celular en una o más líneas mieloides

en ausencia de la traslocación t(9;22)1. Clásicamente se incluyen en este grupo a tres entidades principales: policitemia vera (PV), trombocitemia esencial (TE) y mielofibrosis primaria (MFP).En un metanálisis que incluyó 34 estudios epidemiológicos de Europa, Norteamérica, Asia y Australia realizados entre 1950 y 2013, se describió una incidencia de 1,15-4,99 por 100.000 habs/año para todas las NMP Ph-, sin diferencias entre hombres y mujeres. Entre ellas, TE es la más frecuente, con una incidencia estimada de 1,03 por 100.000 habs/ año, seguida por PV (0,84 por 100.000 habs/año) y MFP (0,47 por 100.000 habs/año)2.

Este grupo de enfermedades se presenta en adultos, alrededor de la 6°-7° década de la vida. La mediana de edad reportada para cada una de las NMP Phfluctúa entre 65-74 años para PV, 64-73 años para TE y 69-76 años para MFP3.

La mayoría de las NMP Phse asocian a la mutación JAK2V617F, descrita en 20054. Esta mutación se encuentra presente en > 95% en PV, 50%-70% en TE y 40%-50% en MFP5, y se le atribuye un rol patogénico. Es por este motivo que, a partir del 2008, la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) incluye la presencia de esta mutación como criterio mayor para el diagnóstico de cada una de estas entidades.

Entre las complicaciones observadas en este grupo de patologías, se encuentra la evolución a leucemia aguda o mielofibrosis secundaria, lo que les confiere peor pronóstico6. Estos pacientes tienen además un mayor riesgo de desarrollar eventos trombóticos (10-29% en TE y 34-39% en PV)4 y eventos hemorrágicos. Estos últimos principalmente ocurren en el contexto de trombocitosis extrema (> 1.000 x 103 plaquetas/ul), por desarrollo de Sindrome de von Willebrand adquirido7,8.

En Chile no existen datos que permitan caracterizar estas neoplasias en términos epidemiológicos o clínicos. Nuestro objetivo es conocer la realidad local de las NMP Ph-, en cuanto a incidencia, presentación clínica, diagnóstico y evolución.

Materiales y Métodos

Estudio observacional, retrospectivo y multicéntrico. Se incorporaron inicialmente todos los pacientes derivados desde hospitales de la red pública con sospecha de NMP al Laboratorio de Referencia Nacional de Biología Molecular del Hospital del Salvador, entre los años 2012 y 2017.

El diagnóstico de NMP Phse confirmó mediante la revisión de datos clínicos, de laboratorio y de anatomía patológica, de acuerdo a los criterios OMS 2008.

Se excluyeron todos aquellos pacientes portadores de t (9;22).

Se registró sexo, edad al diagnóstico, laboratorio básico al diagnóstico (hemograma y deshidrogenasa láctica), presencia de JAK2V617F, realización de BMO (BMO) y citogenética, eventos trombóticos y/o hemorrágicos durante la evolución y comorbilidades.

Con el fin de estimar la incidencia promedio nacional, se incluyeron finalmente sólo aquellos hospitales en que se rescataron los datos básicos de todos los pacientes diagnosticados durante el período señalado. La población beneficiaria para cada hospital se obtuvo de datos oficiales del Departamento de Estadísticas e Información de Salud (DEIS) del Ministerio de Salud.

Los estudios de laboratorio básico y de anatomía patológica se realizaron en cada hospital de base según práctica local. Los estudios de biología molecular y citogenética se realizaron de manera centralizada en los laboratorios respectivos del Hospital del Salvador. Para el estudio de mutaciones JAK2V617F, BCR/ABL1 p190, p210 se utilizó la técnica de reacción en cadena de polimerasa en tiempo real (RT-PCR). Para el análisis citogenético convencional se usó bandeo G; no se realizó hibridización in situ fluorescente (FISH) de rutina.

Se calculó la sobrevida global (SG) desde la fecha del diagnóstico hasta la muerte por cualquier causa o hasta el 31 de julio de 2018 (fin del seguimiento).

Las variables continuas se expresan en mediana y rango intercuartílico (RI), y las categóricas, en frecuencia y porcentajes. Para la estimación de la SG y su comparación entre las principales NMP Phse utilizó el método de Kaplan-Meier y la prueba de Log-rank, respectivamente.

El análisis estadístico se realizó con el software STATA11.

Se mantuvo la confidencialidad de los datos. Este estudio fue autorizado por el Comité de Ética del Servicio de Salud Metropolitano Oriente.

Resultados

Epidemiología

Se obtuvo datos de 462 pacientes provenientes de 10 hospitales públicos de Chile, que corresponden a una población estimada de 5.058.389 habitantes (Figura 1). Las principales caracterís-ticas demográficas y clínicas se muestran en la Tabla 1. La mediana de edad al diagnóstico fue 69 años, con una relación M:H = 1,15:1. La NMP Phmás frecuente fue TE (49,4%), seguido de PV (36,6%) y MFP (9,6%). No hubo diferencias significativas entre ellas en cuanto a la edad media de presentación. En 302 pacientes hubo registro de comorbilidades. El 67,5% presentaron alguna comorbilidad, siendo la más frecuente (63%) hipertensión arterial. TE fue la NMP Phcon más comorbilidades (55%), seguido por PV (32%) y MFP (8%).

Figura 1 Hospitales Públicos participantes en el estudio. 

Tabla 1 Características clínicas y demográficas al diagnóstico de las NMP Phclásicas 

TE n = 229 (49,5%) PV n = 168 (36,3%) MFP n = 44 (9,5%)
Edad (años) p50 (RI) 69 (16) 70 (17) 71 (16)
Género n (%)
Hombre 80 (34,9) 103 (61,3) 19 (43,2)
Mujer 149 (65,1) 65 (38,7) 25 (56,8)
Hemoglobina (g/dL) p50 (RI) 13,5(2,5) 18,3(2,7) 9,1 (3,7)
Leucocitos (x109/L) p50 (RI) 10,4 (5,6) 12,7 (8,7) 9,2 (16 2)
Plaquetas (x109/L) p50 (RI) 840 (397) 522 (465) 125 (603)
Esplenomegalia n (%) 19 (8,6) 48 (30) 35 (79,6)
JAK2V617F n (%)
Positivo 151 (65,9) 145 (86,3) 27 (61,4)
Negativo 64 (28) 21 (12,5) 16 (36,3)
No realizado 14 (6,1) 2 (1,2) 1 (2,3)
Biopsia de médula ósea n (%) 80 (34,9) 42 (25) 25 (56,8)
Estudio citogenético n (%) 18 (7,9) 7 (4,2) 10 (22,2)

TE: Trombocitemia esencial. PV: Policitemia Vera. MFP: Mielofibrosis primaria . p50: percentil 50 (mediana). RI: rango intercuantílico.

Se estimó una incidencia promedio de NMP Phde 1,5/100.000 hab, para el período 2012-2017. Respecto a los tipos principales, la incidencia de TE fue de 0,8/100.000 hab, de PV 0,6/100.000 hab y de MFP 0,1/100.000 hab.

Diagnóstico

En cuanto a los métodos diagnósticos utilizados, se realizó estudio de la mutación JAK2 V617F en 96,2% de los pacientes. La BMO se realizó en 33,1%, y el estudio citogenético solo en 7,6% de los casos. La mayoría de los casos con estudio de biopsia ósea (56,8%) y citogenética (22,2%), correspondió a pacientes con diagnostico de MFP.

Complicaciones hemostáticas

En 315 (68%) pacientes, se dispuso de datos sobre eventos vasculares. De éstos, 29% (n = 91) tuvo algún evento trombótico, de los cuales 58,2% (n = 53) fueron trombosis arteriales y 41,8% (n = 38) trombosis venosas. En TE hubo 54 casos de trombosis, que equivale a 33%. De estos eventos, 56,6% fue arterial, la mayoría accidentes cerebro-vasculares. Para PV se reportaron 25 casos de trombosis (24,7%), de los cuales 77,7% fueron eventos isquémicos arteriales, también mayoritariamente accidentes cerebro-vasculares. En MFP, siete pacientes (23,3%) presentaron un evento isquémico, cuatro de ellos con trombosis arterial y tres pacientes con trombosis venosa.

Solo en 7,4% (n = 34) del total de casos se reportó alguna complicación hemorrágica. De éstos, la mayoría se produjo en pacientes con PV, principalmente como complicación del uso de aspirina o anticoagulante oral. En 9 pacientes con TE se reportaron eventos hemorrágicos (5,5%), siete de los cuales tenían trombocitosis extrema.

Sobrevida

La mediana de seguimiento fue de 33 meses (rango 0-78 meses). Durante el período analizado se registraron 47 defunciones. La SG a 5 años para todas las NMP Phfue 87%, 96% para PV, 87% para TE y 75% para MFP, diferencias estadísticamente significativas (Figura 2).

Figura 2 Sobrevida global de las NMP Phclásicas. TE: Trombocitemia esencial. PV: Policitemia Vera. MFP: Mielofibrosis primaria. 

Discusión

Reportamos la primera serie chilena de NMP Ph-, con pacientes a lo largo de todo el país.

Con los datos presentados, puede estimarse una incidencia de 263 casos nuevos/año en nuestro país, cifra inferior a lo esperado según los datos internacionales, los cuales en promedio muestran una incidencia de 3/100.000 hab2, que correspondería a 550 casos nuevos/año en Chile. La frecuencia de cada una de las NMP Phse mantiene según lo publicado siendo TE la más frecuente, seguido de PV y por último MPF. La causa de la menor incidencia de estas patologías no se conoce, pero podría deberse más bien al subdiagnóstico que a una real menor incidencia en nuestro país. La falta de sospecha y la dificultad para hacer estudio diagnóstico, contribuyen a este subdiagnóstico.

No hay datos chilenos y existen muy pocos datos de NMP Phen Latinoamérica, siendo la única excepción un reciente reporte de autores brasileros9. Salles et al revisaron de manera retrospectiva 334 casos de NMP tratados en un hospital de referencia en Sao Paulo. TE fue la NMP Phmás frecuente y reportaron mayor tasa de trombosis en pacientes < 60 años.

En relación al diagnóstico de las NMP Ph-, destaca que se realizó BMO sólo en 30%, lo que podría explicar en parte el subdiagnóstico en nuestra población. Una de las causas del bajo número de realización de este procedimiento, es que la cohorte estudiada comprende dos períodos con criterios diagnósticos distintos. Los criterios WHO 200810, al menos para PV, no incorporaban la biopsia como criterio mayor y consideraban un umbral de hemoglobina mayor para sospecharla si lo comparamos con los criterios actuales11. Cabe destacar que en nuestra cohorte encontramos 179 pacientes con nivel de hemoglobina > 16 g/dl al diagnóstico, de los cuales 20 tienen diagnóstico de TE y 4 se clasificaron como NMP no especificada. En este contexto, algunos autores han mostrado que al aplicar los criterios WHO 2016, se consigue disminuir el porcentaje de casos “no especificados” al reclasificarlos en alguna de las entidades más frecuentes12. Más aún, Barbui et al.13 plantean que este cambio en los criterios permite diferenciar mejor entre PV y TE y entre TE y MFP prefibrótica al incluir la BMO y la presencia de las mutaciones en CALR y MPL (aparte de la mutación JAK2V617F) como criterios mayores para el diagnóstico de las tres entidades. Esto se puede traducir en que algunos de los diagnósticos de nuestra cohorte podrían cambiar al aplicar los nuevos criterios o al realizar BMO.

Respecto a frecuencia de la mutación JAK-2V617F en nuestra cohorte, los pacientes con PV tuvieron una menor proporción de JAK2V617F positivo (87%) comparado con lo que se ha reportado históricamente en la literatura1. No fue posible realizar en estos pacientes la mutación JAK2 exon 12, por lo que no pudimos establecer si esta menor proporción de JAK2V617F positivo de las PV se debe a una mayor frecuencia de JAK2 exón 12 en nuestra población o a la falta de estudio diagnóstico en los pacientes con sospecha de PV. El resto de las NMP Phclásicas (TE y MFP) tienen una frecuencia de JAK2V617F similar a lo descrito.

En las NMP Ph-, las complicaciones trombóticas son más frecuentes que en la población general, con frecuencias que fluctúan entre 30% y 40%, pero su incidencia varía dependiendo del subtipo14. Del total de nuestros pacientes, 29% tuvo algún evento trombótico, lo que se asemeja a la frecuencia reportada en otros estudios. Hubo un mayor número de eventos trombóticos en pacientes con TE, que en pacientes con PV, a diferencia de la descripción de la literatura. La trombosis en las NMP Phpueden ser arteriales o venosas. Diversos estudios han mostrado que la trombosis arterial es más frecuente en PV y en TE15,16, similar a reportado nuestro trabajo.

En cuanto a eventos hemorrágicos, la frecuencia reportada en el total de las NMP Ph-, es de un 13% y son más frecuentes en TE y en PV asociada a uso de anticoagulante o trombocitosis14,17. En nuestro estudio observamos menor número de eventos hemorrágicos (7,4%), pero las causas asociadas al sangrado son similares.

En una cohorte de 826 pacientes de la Mayo Clinic, Tefferi et al. reportaron una SG media para TE de 19,8 años (semejante a la población general), 13,5 años para PV y 5,9 años para MFP18. Sin embargo, en nuestro trabajo la sobrevida fue mayor en PV que en TE. Esta diferencia puede ser explicada por el hecho que los pacientes con TE tenían más comorbilidades crónicas que los pacientes con PV, y la mayoría de las causas de muerte fueron debidas a ellas (EPOC, cáncer, enfermedad renal crónica, cirrosis hepática y Enfermedad de Parkinson). No fue posible estimar el tiempo de progresión a leucemia aguda ni de transformación a mielofibrosis, debido a un seguimiento relativamente corto en nuestro estudio.

A pesar de las limitantes y sesgos propios de un diseño observacional y retrospectivo, el presente estudio nos proporciona la primera descripción de la situación de las NMP Phen Chile, lo que permitirá tener una mirada más global de este problema de salud a nivel país. Por ejemplo, es posible estimar que se diagnosticarán aproximadamente 260 casos nuevos al año en Chile, al menos en el sistema público de salud. Este conocimiento podría permitir una mejor planificación de los recursos.

Por otro lado, podemos explicarnos en parte, que la menor incidencia de estas patologías en Chile, se debe al bajo número de BMO que se realiza rutinariamente en el estudio diagnóstico y a la brecha existente en el sistema público para realizar técnicas moleculares que permitan detectar otras mutaciones. Esta falencia podría resolverse a corto plazo con una mayor dotación de médicos especialistas en hematología y anatomía patológica y con la implementación de tecnologías que nos permitan conocer otras mutaciones que ayudan en el diagnóstico (CALR, MPL, JAK2 exón 12) y en el pronóstico (ASXL1, SRSF2, TP53, RUNX1, entre otras) de estas neoplasias.

Conclusión

En conclusión, este primer estudio publicado en Chile, con un número representativo de pacientes con NMP Ph-, demuestra que estas patologías se presentan en similar proporción y grupo etario que en la literatura. La menor incidencia observada, podría explicarse por un menor número de procedimientos diagnósticos como la biopsia de médula ósea y otras mutaciones como CALR y MPL.

Estos resultados pueden ser de utilidad para generar nuevas estrategias de manejo de las NMP Phen Chile. Sin embargo, se hace necesario realizar más estudios que incorporen a todos los centros públicos y privados de salud que diagnostiquen y traten este tipo de neoplasias para tener una visión más general del comportamiento de éstas en nuestro país.

Trabajo no recibió financiamiento.

Agradecimientos:

Los autores quisieran agradecer a todos los hematólogos de la Red de Salud Pública de Chile que contribuyeron a este trabajo, entregando información de sus registros locales.

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Recibido: 09 de Mayo de 2021; Aprobado: 08 de Septiembre de 2021

Correspondencia a: Ximena Valladares Ticona Hospital del Salvador Avenida Salvador 364, Providencia, Santiago, Chile. Postal code: 75500000 xvalladares@hsalvador.cl

§

Ambas autoras contribuyeron de igual forma a este trabajo.

Los autores declaran no tener conflictos de interés.

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