Epidemiología

La DH es poco frecuente, su prevalencia va ría según la raza y país estudiado (75,3/100.000 en Finlandia⁴, 30/100.000 en Reino Unido⁵). En afroamericanos hay reportes puntuales y es infre cuente en poblaciones asiáticas¹¹. En Japón se ha planteado que la asociación entre DH y EC sería más débil que en países occidentales, ya que los pacientes con DH japoneses carecen de haplotipos HLA DQ2/DQ8, de compromiso intestinal y de los marcadores serológicos típicos de EC¹².

En contraste con la EC, la incidencia de la DH ha disminuido significativamente en las últimas décadas. Una hipótesis actual postula que los avan ces en la capacidad diagnóstica de EC hacen que su reconocimiento y tratamiento sean tempranos, no dando tiempo para el desarrollo de DH^4,5, que se considera consecuencia de la EC no tratada¹⁰. La DH, generalmente, se diagnostica durante la adultez^4,5 y su mayor frecuencia ocurre entre los 50 y 69 años. También, la mayoría de los estudios poblacionales describen que DH predominaría en hombres (hasta 2:1¹¹). Sin embargo, estudios más recientes muestran que la proporción entre hombres y mujeres puede ser cercana a 1:1^4,5.

Etiopatogenia

La fisiopatología de DH y EC implica una interacción compleja entre factores genéticos, inmunes y ambientales. Al igual que en EC, existe una fuerte asociación con HLA-DQ2, portados por el 86% de los pacientes DH (versus 25% en controles), y en menor medida con HLA-DQ8⁷. En EC, las descripciones europeas son semejantes¹³. En Chile, la frecuencia y distribución de estos heterodímeros en EC es distinta, siendo compa rativamente menor HLA-DQ2, mayor HLA-DQ8, con una frecuencia de HLA-DQ7-que en Europa no se mencionasemejante a la de HLA-DQ8¹⁴. Se desconoce si estas diferencias ocurren también en pacientes DH.

Se postula que DH se inicia con el daño de la mucosa intestinal en el contexto de una EC oculta, gatillada por la ingesta de gluten en individuos genéticamente susceptibles. La aplicación tópica o intradérmica de gluten no desencadena lesiones típicas de DH¹⁵. En la mucosa intestinal, la gliadina actúa como sustrato para la tTG2⁸, con la que forma complejos covalentes (péptidos deamidados de gliadina o PDG) que tienen alta afinidad por HLA-DQ2/DQ8 en las células presentadoras de antígenos, lo que resulta en una respuesta inmune contra el complejo tTG2/PDG. Los linfocitos T CD4+ activados inician la respuesta mediada por citoquinas Th1, que daña la mucosa¹⁶ (Figura 1). La respuesta Th2 da como resultado la formación de anticuerpos IgA contra la gliadina y/o el com plejo tTG2/PDG y/o el endomisio, siendo la tTG2 el autoantígeno diana⁸ (Figura 1). En DH, la tTG3 es el autoantígeno principal¹⁰. Entre tTG2 y tTG3 la conservación aminoacídica es 38%, con hasta 64% de homología en ciertas regiones¹⁷. Después de una exposición prolongada a gliadina, se de sarrollan anticuerpos circulantes contra epítopes comunes a ambas transglutaminasas, incluidos anticuerpos IgA que tienen avidez baja por tTG2 y muy alta por tTG3¹⁰. Datos recientes respaldan que, en DH, la producción de autoanticuerpos IgA anti-tTG3 ocurre en el intestino delgado¹⁷. Se ha sugerido que los complejos inmunes circulantes IgA-tTG3 luego se depositan en las papilas dér micas, formando los depósitos característicos de la enfermedad¹⁰ (Figura 2). En la piel, el depósito de IgA-tTG3 activa al complemento y provoca infiltración de las papilas por neutrófilos activados provenientes de la circulación. Su degranulación libera citoquinas proinflamatorias (IL-17, IL-36), elastasas y granzima B, que aumentan la inflama ción y conducen a la destrucción de la membrana basal y formación de ampollas subepidérmicas^16,18. Por su parte, los queratinocitos locales producen enzimas que contribuyen a la formación de las vesículas/ampollas¹⁶.

Figura 1 El gluten dietario es procesado por las enzimas digestivas, generando péptidos de gliadina que pasan a la lámina propria, donde interactúan con la transglutaminasa tisular (tTG2). Esta enzima los deamida, forma un complejo y la molécula queda cargada negativamente. El complejo deamidado es presentado por células presentadoras de antígeno a los linfocitos T CD4, a través de moléculas HLA-DQ2 o DQ8. La activación del linfocito T CD4 da lugar a la producción de citoquinas Th1 y metaloproteinasas de matriz, produciéndose daño celular epitelial y remodelación tisular de la mucosa intestinal. La respuesta de linfocitos B específicos para transglutaminasa 2 (tTG2) captan los complejos tTG2-gliadina y se estimula la producción de IgA anti-tTG2. Tanto los complejos antigénicos como los anticuerpos anti tTG2 salen a la circulación, donde también circula tTG3 o transglutaminasa epidérmica (eTG). Con el tiempo, se forma IgA anti-eTG debido a las similitudes estructurales de ambas transglutaminasas y todos circulan en el torrente sanguíneo. 

Figura 2 Cuando los anticuerpos IgA anti-eTG alcanzan la dermis, forman complejos con los antígenos (tTG3) producidos por los queratinocitos, que difunden hacia la dermis. Los complejos IgA-eTG en la dermis papilar provocan quimiotaxis de los neutrófilos (con formación de abscesos neutrófilos), ruptura de la lámina lúcida y formación de ampollas subepidérmicas. 

Clínica

Las manifestaciones incluyen lesiones cutá neas, orales y gastrointestinales. El sello distintivo lo dan las manifestaciones cutáneas, consistentes en lesiones polimorfas, agrupadas, simétricas y distribuidas característicamente en superficies extensoras de codos, rodillas, región sacra y glúteos¹⁹ (Figura 3). Pero pueden aparecer también en la parte superior de la espalda, hombros, cuero cabelludo, nuca y cara¹¹. Las lesiones elementales son pápulas eritematosas o vesículas agrupadas sobre una base eritematosa, a menudo reemplazadas por pápulas costrosas, excoriaciones y discromías debido al prurito intenso asociado. El prurito es el síntoma principal de DH y su ausencia es un fuerte argumento en contra del diagnóstico¹⁶. Se han reportado presentaciones atípicas, como lesio nes purpúricas palmares o acrales, que hasta hoy no han sido reportadas en ningún otro trastorno ampolloso autoinmune²⁰. En niños, los principales diagnósticos diferenciales son dermatitis atópica o numular, sarna, urticaria papular e impétigo. Y en adultos, el eccema recalcitrante, prurigo nodular, urticaria, penfigoide ampolloso y espe cialmente la dermatosis ampollosa IgA lineal, que se diferencia fundamentalmente porque al estudio de inmunofluorescencia directa (IFD) tiene un depósito de IgA lineal en la membrana basal¹⁹. Las manifestaciones orales consisten en erosiones de la mucosa oral y la lengua¹⁶. La sintomatología gastrointestinal es infrecuente y leve; sin embargo, cerca de 70% de los pacientes con DH muestran el aplanamiento vellositario clásico de la EC^22,23. Así, la mayoría de los pacientes con DH tienen hallazgos anormales en la biopsia intestinal, compatibles con una EC silente, definida como aquella que cursa con presencia de anticuerpos tTG2 positivos (AcTTG) y biopsia con lesión típica de la enfermedad, pero es asintomática.

Figura 3 Lesiones típicas de dermatitis herpetiforme localizadas en las superficies extensoras como los codos, caracterizadas por lesiones polimorfas, agrupadas, simétricas, con escoriaciones y costras. 

Es interesante la observación que los pacientes celíacos con índice de masa corporal (IMC) > 25 al momento del diagnóstico tienen más riesgo de tener otra enfermedad autoinmune, incluida la DH²⁴. Por su parte, en DH se observó que el riesgo de desarrollar la enfermedad aumentó 14% (IC del 95%) por cada unidad de IMC; por el contrario, el riesgo de EC disminuyó 7% (IC del 95%) por unidad de IMC²⁵.

Trastornos asociados

Existe un amplio espectro de patologías asociadas a EC/DH (Tabla 1). Debido a la malabsorción, los pacientes con DH tienen riesgo de anemia ferropriva, anemia megaloblástica, osteopenia y fracturas y trastornos tiroideos^22,26. Al igual que en EC, el riesgo de linfoma no Hodgkin (LNH) y neoplasias malignas gastrointestinales está aumentado en DH. Sin embargo, en un gran estudio poblacional, la mortalidad solo aumentó durante los primeros 5 años del diagnóstico, sugiriendo que la DLG estricta protegería de esta complicación²⁷.

Diagnóstico

El diagnóstico preciso de DH importa, porque el tratamiento requiere cambios considerables en la dieta, permanentes, y en la mayoría de los casos el uso de medicamentos potencialmente tóxicos. Los pilares diagnósticos se ilustran en la Tabla 2. El gold standard para el diagnóstico es la IFD¹⁹.

Histopatología

Depende de la presentación clínica y el tiempo de evolución. En los primeros dos días hay pápulas eritematosas y vesículas, se pueden evidenciar vesículas y ampollas subepidérmicas asociadas a acumulación de neutrófilos en las crestas papilares. En fases evolutivas tardías o en lesiones muy excoriadas, los hallazgos pueden ser inespecíficos. Los hallazgos histopatológicos por sí solos no permiten una diferenciación definitiva de otros trastornos ampollosos autoinmunes subepidérmicos, como la dermatosis ampollosa IgA lineal y penfigoide ampolloso^20,28,29.

Inmunofluorescencia directa

La IFD detecta IgA en la piel no afectada; es una prueba simple, requiere una biopsia de piel perilesional y es la forma más confiable de establecer el diagnóstico. El hallazgo más frecuente es el depósito granular de IgA en las papilas dérmicas. Un patrón menos común es el granular continuo a lo largo de la unión dermoepidérmica, y ambos patrones pueden coexistir³⁰(Figura 4). Ocasionalmente, y hasta en 50% de los pacientes japoneses, se puede encontrar depósito fibrilar de IgA¹². Los falsos negativos pueden observarse hasta en 10% de los casos de DH y se describen en tres circunstancias, cuando la biopsia (i) se obtiene de piel afectada o (ii) en un área nunca involucrada o (iii) si el paciente ha estado en DLG por muchos años²². Un estudio reciente en pacientes celíacos con enfermedades cutáneas inflamatorias no DH encontró presencia de depósitos granulares de IgA en piel sana perilesional en todos los pacientes³¹, lo que sugiere que estos depósitos podrían ser un marcador inmunopatológico de EC. Estudios previos habían reportado estos hallazgos en piel sana de pacientes celíacos sin manifestaciones cutáneas, además de colocalización IgA/tTG3 en los depósitos granulares³². Ambos estudios enfatizan la importancia de la correlación clínico-patológica. Por lo tanto, los pacientes con EC que presenten manifestaciones cutáneas con IFD positiva deben ser investigados para hacer el diagnóstico diferencial entre DH y otras enfermedades inflamatorias de la piel.

Figura 4 Inmunofluorescencia ilustrando la presencia de IgA en piel no afectadacomo depósito granular de IgA en las papilas dérmicas (panel A) y depósito granular continuo a lo largo de la unión dermoepidérmica (panel B). 

DLG

Es el tratamiento de elección, independiente de si hay o no atrofia vellositaria intestinal³⁵. La evidencia de la eficacia de la DLG en el tratamiento de las manifestaciones cutáneas y gastrointestinales de DH es contundente, sin embargo, es conocido que la resolución de los síntomas cutáneos tarda más (aproximadamente 2 años) que la respuesta intestinal (3-6 meses), y que las lesiones cutáneas recurren invariablemente dentro de 12 semanas posterior a la reintroducción de gluten¹⁹. La DLG excluye el consumo de trigo, cebada, centeno y avena. Hasta hoy se discute la seguridad del consumo de avena en EC, pero existe poca evidencia en DH. Un estudio reciente demostró que el consumo de avena no contaminada es seguro entre pacientes finlandeses con DH, siendo su calidad de vida mejor que la de aquellos que no consumían avena³⁶. Por otro lado, la capacidad de provocar inflamación de EC mediados por tTG2 varía significativamente entre las variedades de avena³⁷.

La ingesta voluntaria o involuntaria de gluten puede revelarse por el aumento de AcTTG³³, pero no hay biomarcadores específicos para evaluar adecuadamente el grado de inflamación de la mucosa, que puede ocurrir con cantidades variables de gluten.

La EC refractaria es una condición en la que no hay respuesta clínica o histológica a la DLG estricta, es infrecuente (1,7%) y se caracteriza por manifestaciones cutáneas que persisten a pesar de DLG estricta a largo plazo. En pacientes DH se ha reportado que la erupción cutánea persistió a pesar de la DLG y necesitaron el uso de dapsona, pese a que mantenían DLG estricta durante una media de 16 años; la mayoría mantuvo depósitos de IgA en la piel, pero a diferencia de la EC refractaria, no presentaron alteraciones en la biopsia intestinal, ni complicaciones como malabsorción o linfoma, lo que se interpretó como que la condición de refractariedad en DH difiere de la EC³⁸.

Dapsona

La dapsona es un bacteriostático que inhibe la quimiotaxis y reduce el daño tisular mediado por neutrófilos en los sitios lesionales³⁹. Es el fármaco de elección para la supresión de los síntomas de la DH. Se prescribe 6 a 24 meses, hasta que la DLG sea eficaz⁴⁰, ya que la dapsona solo controla la erupción pero no tiene efecto sobre la enteropatía³⁵. Su efecto sobre la dermatosis es dramático, alivia el prurito dentro de 48-72 horas, resuelve las lesiones cutáneas en días, pero las lesiones recurren 24-48 horas posinterrupción del tratamiento³⁹. Se inicia con una dosis baja (25-50 mg/ día) para minimizar los efectos secundarios y, de ser necesario, puede aumentarse gradualmente hasta 100-200 mg/día^35,40. Los efectos adversos dependen de la dosis y son más frecuentes en pacientes con comorbilidades (anemia, enfermedad cardiopulmonar y hepatopatías graves), deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) y comedicación con otros inductores de metahemoglobinemia (sulfonamidas y anestésicos locales)⁴¹; se clasifican en tóxicos, incluyendo anemia hemolítica y metahemoglobinemia, e idiosincrásicos^19,39. Entre estos últimos, el síndrome de hipersensibilidad a la dapsona se considera el más grave; ocurre dentro de 3 a 20 semanas de tratamiento en ~1,4% de los pacientes. Se manifiesta con fiebre, fotosensibilidad, exantema, síntomas gastrointestinales y compromiso hepático, que puede llegar a la insuficiencia hepática. Otras características clínicas frecuentes incluyen linfadenopatías, leucocitosis, anemia y eosinofilia^19,41. Debido a estos riesgos, antes de iniciar la terapia con dapsona, en los pacientes debe obtenerse una historia clínica y examen físico completo, y solicitar hemograma, metahemoglobina, recuento de reticulocitos, función renal, función hepática, serología de hepatitis y G6PD⁴¹. El efecto secundario más común de la dapsona es la hemólisis, y los pacientes deben ser controlados dentro de las 2 primeras semanas de inicio del medicamento^19,41.

Fármacos alternativos

La sulfasalazina y la sulfametoxipiridazina se usan como alternativa eficaz de la dapsona. Las dosis sugeridas son de 1-2 g/día para la sulfasalazina y 0,25-1,5 g/día para la sulfametoxipiridazina. En ambas, los efectos adversos más comunes son gastrointestinales (náuseas, vómitos, anorexia). La anemia hemolítica, las reacciones de hipersensibilidad, proteinuria y cristaluria son menos comunes. Los pacientes deben ser monitoreados con hemograma completo, creatinina y análisis de orina antes del tratamiento, mensualmente en los primeros 3 meses y cada 6 meses posteriormente¹⁹. En casos refractarios o con contraindicación a los fármacos tradicionales, se han descrito casos clínicos tratados con inmunosupresores convencionales, como azatioprina, mofetil micofenolato y ciclosporina. En un paciente con DH refractaria se logró remisión clínica y serológica completa utilizando rituximab como coadyuvante de azatioprina⁴².

Seguimientos

Los controles clínicos y el monitoreo con exámenes de laboratorio deben ser periódicos e indefinidos, más frecuentes durante los primeros 6 meses de tratamiento, en especial si se administra dapsona²⁶ (Tabla 2). Los objetivos son educar al paciente, indicar el cribado de familiares de primer grado, monitorear la adherencia a la DLG y la respuesta de la sintomatología, detectar comorbilidades o complicaciones. El tiempo para normalizar los AcTTG depende del nivel inicial, habitualmente se consigue después de dos años de DLG⁴³.