Evaluación de biomarcadores de VFG en el adulto mayor

Si bien existen métodos de laboratorio de referencia para medir la VFG (clearance de inulina, iohexol, ¹²⁵I-iothalamato, ⁵¹Cr-EDTA, ⁹⁹mTcDTPA), estos son laboriosos y costosos para ser empleados en clínica^22–25. Es por esta razón que la VFG es habitualmente estimada a partir de biomarcadores cuya concentración sérica es inversamente proporcional a la VFG²⁶. De estos, los más utilizados son la creatinina y la cistatina C, cuyo rendimiento en el AM analizaremos a continuación.

La creatinina es un producto metabólico de la creatina y la fosfocreatina, cuyos depósitos están en el músculo estriado. Su eliminación depende fundamentalmente de la filtración glomerular, por lo que sus niveles plasmáticos se elevan al existir una disminución de la VFG. Cuando está crónicamente elevada, permite establecer con seguridad que el paciente tiene una IRC. Sin embargo, cuando está en rangos normales, no asegura la normalidad de la VFG (insuficiencia renal oculta)^20,27. Los niveles de SCr comienzan a elevarse de manera significativa cuando, al menos, se ha perdido 50% de la VFG²⁷. Por ello la SCr no es un marcador sensible para diagnosticar una ERC²⁰. Esto es particularmente importante en los AM, cuya producción de creatinina es menor, en relación con su menor masa muscular^27–30. También influye la dieta, ya que las concentraciones de creatinina descienden en los sujetos que ingieren pocas proteínas y se eleva frente a la ingesta de carne^{15,18,27,31,32}. A pesar de que el ClCr/24h disminuye con la edad en individuos sanos, ello no se asocia a un incremento de la SCr³³. Esto ocurre además de la disminución de su producción, por un manejo tubular renal diferente⁷.

Es importante conocer que la medición de la SCr con métodos colorimétricos sobreestima su valor real, ya que, además de detectar creatinina, detecta a otros cromógenos. Por ello, para utilizar la concentración de SCr en las fórmulas de estimación de la VFG deben usarse métodos de medición estandarizados (IDMS)^24,27. El no hacerlo, al utilizar un valor de SCr mayor que el real, producirá una estimación de la VFG menor.

La cistatina C (CysC) es un inhibidor de proteasa producida en todas las células nucleadas, siendo liberada al plasma por estas a una tasa constante. Es filtrada libremente a nivel glomerular y luego reabsorbida prácticamente en su totalidad en el túbulo proximal, donde es eficientemente catabolizada. Por lo tanto, sus concentraciones plasmáticas son dependientes de la filtración glomerular, teniendo una relación inversa con la VFG³⁴. Sus niveles plasmáticos, a diferencia de la creatinina, no están influidos por la masa muscular, dieta o raza, y están menos determinados por el género y la edad³⁵. Estas razones la hacen atractiva como biomarcador alternativo o complementario a la SCr para la estimación de la VFG.

Rol del clearance de creatinina en la estimación de la VFG en el adulto mayor

El ClCr/24h ha sido, por muchos años, la prueba más utilizada para estimar la VFG. Durante las últimas décadas, su solicitud se ha reducido por la utilización cada vez mayor de fórmulas para estimar la VFG, tanto por las recomendaciones internacionales como por su facilidad para realizarlas.

El ClCr/24h entrega valores superiores a los que entregan las mediciones con métodos de referencia. Ello se debe a que una proporción variable de la creatinina excretada en la orina lo ha sido por secreción tubular. La secreción tubular de creatinina aumenta con la edad y también con la reducción de la VFG²⁷. El ClCr/24h, más que una medición de la VFG, es realmente una prueba mixta, que incluye la depuración de creatinina tanto por los glomérulos como por los túbulos renales.

En 3 investigaciones efectuadas en 345 pacientes, 70 ambulatorios y 275 hospitalizados en salas de Geriatría, con catéteres urinarios, con edades promedio de 85 años, se comparó el ClCr/24h con la eVFG mediante las ecuaciones de C.G y MDRD. Se encontró que la fórmula MDRD sobrestimaba la VFG entre 13 y 19 ml/min/1,73 m², produciendo un error en la clasificación de los pacientes en las etapas de ERC y en la proporción de pacientes con diagnóstico de IRC. La ecuación de C.G, en cambio, dio resultados muy similares al ClCr/24 -h. Concluyeron que la fórmula MDRD no era apropiada para este tipo de pacientes^15,21,29,30.

El ClCr/24h en AM, especialmente en los pacientes ambulatorios, tiene dificultades en su ejecución (incontinencia urinaria, daño cognitivo, limitación funcional), contrario a lo que ocurre a la de sujetos más jóvenes, resultando muchas veces impracticable^15,21.

Evaluación de la VFG en el adulto mayor a partir de fórmulas

Desde hace años se ha propuesto estimar la VFG con fórmulas, para evitar los inconvenientes propios de la recolección de orina en 24 horas²². Las más conocidas son las de C.G, MDRD y CKD-EPI. Su desempeño ha sido evaluado en numerosos trabajos, comparándolas con métodos de referencia o entre ellas mismas. Los parámetros de comparación más frecuentemente usados son bias (promedio de las diferencias entre la VFG estimada y la medida), precisión (la desviación estándar o rango intercuartílico del parámetro anterior) y la exactitud (el porcentaje de las estimaciones que caen dentro de un rango determinado, habitualmente 30%, de la VFG medida). Estas 3 ecuaciones no han sido suficientemente validadas para su uso en AM, por lo que pueden clasificarlos erróneamente como portadores de una ERC o como sanos desde el aspecto renal⁷.

En esta revisión se considerará lo más relevante del comportamiento de las ecuaciones clásicas, así como de otras aparecidas en los últimos años, respecto a su aplicación en la estimación de la VFG en mayores de 70 años (Tabla 1). Se seleccionaron para ello las publicaciones que contaron con, al menos, 50 pacientes, así como algunos artículos de revisión.

La ecuación más antigua en uso es la desarrollada por Cockcroft y Gault en Canadá, dada a conocer en 1976, y que se ocupa hasta la actualidad, especialmente porque es fácil recordarla y solo requiere aritmética básica¹¹. Es la más usada para el ajuste de drogas en pacientes con reducción de su función renal. Esta ecuación considera 4 variables: SCr, edad, peso y género. Lo que estima realmente es el ClCr/24h y no la VFG.

Fue desarrollada en 249 sujetos hospitalizados y con función renal estable y validada en 236 pacientes (96% hombres). De ellos, 59 (23,7%) tuvieron una edad de > 70 años y 17 (6,8%) de > 80 años¹⁰. Es por ello que se ha cuestionado su validez para estimar la función renal en adultos mayores^4,29.

También se ha demostrado que la fórmula, al incorporar el peso corporal como reflejo de la masa muscular, sobrestima la VFG en sujetos obesos o edematosos²⁷. Con el aumento de la edad, la composición corporal cambia, disminuyendo la masa muscular y aumentando el tejido graso, resultando en una reducción de la masa magra en edades avanzadas. Se ha considerado discutible indexar la ecuación de C.G a la superficie corporal (que se calcula con peso y altura), dado que el peso ya está incluido en el desarrollo de la ecuación⁹.

Otro hecho importante es que el método utilizado para determinar la SCr empleado en el desarrollo de la fórmula es diferente a los utilizados actualmente (creatinina estandarizada por IDMS), por lo que los resultados obtenidos son diferentes. Una fórmula basada en la creatinina debe ser utilizada solo con el método de medición con que fue desarrollada⁴.

En 9 publicaciones que comunicaron los resultados de comparaciones entre las fórmulas de C.G y MDRD o CKD-EPI o ambas, efectuadas en 10.018 pacientes de 78 años en promedio, provenientes de distintos países, demostraron invariablemente que la fórmula de C.G subestimaba tanto el ClCr/24h medido, como las mediciones de VFG con métodos de referencia y las estimaciones de eVFG con MDRD y CKD-EPI^{4,9,15,20,21,29,33,36–38} (Tablas 2 y 3). Por ello se ha encontrado discutible seguir usando en la práctica clínica la fórmula de C.G en AM, estimándose que ella está obsoleta^4,9.

En 1999, Levey y colaboradores publicaron una ecuación desarrollada en una base de datos de pacientes con ERC de un estudio previo y la llamaron MDRD³⁹. En su desarrollo fueron incluidos 1070 pacientes y en su validación 558. Ninguno de los pacientes tuvo una edad > 70 años. En la fórmula incluyeron la SCr, edad, género, raza, nitrógeno ureico y albúmina. Usaron como método de referencia para medir la VFG el ¹²⁵I-iotalamato. En el año 2000 simplificaron la fórmula a 4 variables y en el 2006 la reexpresaron para el uso de creatinina estandarizada (MDRD-4-IDMS)^12,27,40.

De 9 comunicaciones que involucraron a 4669 pacientes AM de diversos países, la ecuación MDRD sobrestimó la VFG medida en 6 y la subestimó levemente en dos^{4,6,8,18,23,33,41,42}. En la restante, que involucraba a pacientes diabéticos tipo 1, subestimó la VFG medida en forma significativa⁴³. En otras 9 investigaciones que incluyeron a 9832 pacientes, la ecuación MDRD sobreestimó al ClCr/24h medido o estimado con la fórmula C.G en todas ellas^{4,9,20,21,29,33,36,37,44,45} (Tablas 2 y 3).

En el año 2009, Levey y colaboradores publicaron una nueva fórmula que llamaron CKDEPI, creada para intentar superar los defectos de la ecuación MDRD¹³. Incluyeron en ella la SCr, edad, género y raza. La desarrollaron y validaron internamente en 8254 personas y externamente en 3896. Respecto a MDRD, mostró ventajas como: menor bias, mejor precisión, exactitud y capacidad de clasificar correctamente a los pacientes en las etapas de ERC en estudios poblacionales¹³. Incluyeron en el desarrollo solo a 219 pacientes > 70 años (4% del total) y a 41 (0,5%) > 80 años. En 2012, el grupo CKD-EPI publicó 2 nuevas ecuaciones: una basada en CysC y otra que combinaba los valores de SCr y CysC para el cálculo de la VFG. Incluyeron 13% de mayores de 65 años en la formulación y 21% en la validación externa. La ecuación combinada tuvo un bias similar en comparación con las basadas en SCr y CysC, pero tuvo mayor precisión y exactitud⁴⁶.

En 7 investigaciones en que se efectuaron mediciones de la VFG con métodos de referencia en 2067 AM, y las compararon con estimaciones mediante las fórmulas CKD-EPI y MDRD, encontraron que la eVFG por CKD-EPI era similar a la VFG medida en 3 de ellas y que en las otras 3 la sobrestimaba. Al comparar CKD-EPI con MDRD, en 3 ocasiones la estimación de la VFG fue similar (sobrestimación) y en las otras 3 significativamente más baja y cercana al gold standard con CKDEPI, sobre todo cuando incluía CysC^{4,6,23,38,42,47}. Otra investigación, efectuada en diabéticos, mostró que todas ecuaciones basadas en SCr o CysC subestimaban la VFG medida con inulina⁴³ (Tabla 2). En otras 3 comunicaciones, en que se comparó en 2915 AM las eVFG con CKD-EPI y MDRD, sin un gold standard de VFG medida, se encontró que CKD-EPI entregaba valores significativamente inferiores a MDRD^1,9,48. En un estudio efectuado en el Reino Unido, en atención primaria, que reunió a 660.000 pacientes > 70 años, se encontró que la eVFG con CKD-EPI era más baja que MDRD y que ello aumentaba la prevalencia de ERC⁴⁹. En otro estudio, efectuado en 97.554 pacientes de atención primaria en Barcelona, encontraron que las eVFG con CKD-EPI aumentaban la prevalencia de ERC en hombres > 70 años⁵⁰ (Tabla 3).

En 2012, Schaeffner y cols. comunicaron dos nuevas ecuaciones basadas en SCr y CysC, especialmente diseñadas para AM. Las llamaron BIS (Berlin Initiative Study)-1 para aquella que incluía solo SCr y BIS-2 para la que incluía también CysC¹⁸. Las desarrollaron y validaron en 570 pacientes blancos > 70 años (promedio 78,5) en Alemania, portadores de ERC leve o moderada, con escasa representación de pacientes con VFG < 30 ml/min/1,73 m². Encontraron que las eVFG obtenidas con estas fórmulas, al compararlas con la VFG medida con iohexol, tenían un comportamiento muy superior en bias, precisión y exactitud que MDRD y CKD-EPI, las que sobrestimaron la VFG¹⁸.

En 8 investigaciones, efectuadas en AM en Europa, Brasil y China, en que se comparó el rendimiento de estas fórmulas con las ecuaciones MDRD y CKD-EPI, utilizando como gold standard un método de referencia de VFG, se encontraron resultados variables^{5,6,10,22,41,51,52,53}. La fórmula MDRD sobrestimó la VFG respecto a CKD-EPI o BIS en todas las comunicaciones^{1,6,38,41,48,52}. Respecto a la ecuación BIS-1, en 3 comunicaciones tuvo mejor rendimiento que CKD-EPI, en 3 un rendimiento similar y en 2 subestimó la VFG medida. El rendimiento de la ecuación BIS-2 parece ser superior al de BIS-1 (Tabla 2). En otras 3 investigaciones, que involucraron a 4.610 pacientes (en que no se efectuó la medición de VFG con un método de referencia), la ecuación BIS-1 dio valores inferiores de eVFG que CKD-EPI en 2 y en la comunicación restante, que involucró a cerca de 1.000 pacientes chinos > 100 años, la fórmula CKD-EPI fue la “más pesimista”^1,48,54 (Tabla 3).

En una revisión sistemática que comprendió 16 publicaciones en que se evaluó a las ecuaciones BIS-1 y CKD-EPI, se concluyó que BIS-1 es más exacta que CKD-EPI en AM⁵⁵.

En el año 2016, Pottel y colaboradores publicaron una nueva fórmula que desarrollaron y validaron en 6.870 individuos blancos, europeos y norteamericanos, sanos o con enfermedades renales, de los cuales, 1764 tenían > 70 años. La llamaron FAS (Full Age Spectrum). El objetivo fue contar con una fórmula única para estimar la VFG, independientemente de la edad, y evitar las discrepancias en la eVFG cuando se pasa de ecuaciones desarrolladas en niños a ecuaciones para adultos y de estas a ecuaciones para AM. Encontraron que esta fórmula clasificaba mejor a los pacientes en las etapas de ERC que la ecuación CKD-EPI, cuando estos tenían una VFG medida entre 15 y 60 ml/min/1,73 m²⁽²⁴⁾. En otra investigación multicéntrica, en 2.257 pacientes europeos > 75 años, encontraron que la eVFG obtenida con la fórmula FAS era casi idéntica a la obtenida con la ecuación BIS-1 y que ambas clasificaban en forma similar a los pacientes en las categorías de ERC, mientras CKD-EPI los ubicaba en categorías más benignas. Concluyeron que la fórmula CKD-EPI no es intercambiable con las ecuaciones FAS o BIS-1 para estimar la eVFG en AM⁵⁴. La fórmula FAS también ha sido aplicada a AM chinos, demostrando un mejor rendimiento respecto a la VFG medida que MDRD y CKD-EPI^56,57 (Tablas 2 y 3).

Existe poca información sobre el comportamiento de las distintas fórmulas de estimación de la VFG en la población latinoamericana. Una revisión sistemática solo encontró 6 comunicaciones, 5 efectuadas en Brasil y 1 en México, en las cuales no encontraron diferencias significativas en el comportamiento de las ecuaciones MDRD4-IDMS y CKD en población latinoamericana, respecto a la población de otros continentes (Brañez-Condorena A, Goicochea-Lugo S, Zafra-Tanaka JH, Becerra-Chauca N, Failoc-Rojas VE, Herrera-Añasco P, et al. Performance of the CKD-EPI and MDRD equations to estimate the glomerular filtration rate: a systematic review of Latin American studies. The 26th Cochrane Colloquium, Santiago-Chile, 24 October 2019).

El uso de fórmulas para estimar la VFG ha sido criticado recientemente, dadas las diferencias que presentan sus estimaciones respecto a la VFG medida. Ello, probablemente, no se solucionará con el desarrollo de nuevas ecuaciones. Por ello, se ha recomendado potenciar métodos como el clearance de iohexol, que solo requiere de una inyección endovenosa del marcador y algunas muestras de sangre venosa o capilar en las horas siguientes⁵⁸.

En suma: Para estimar la función renal en AM parece adecuado prescindir de las antiguas ecuaciones basadas en la creatinina sérica (C.G y MDRD-4) por su poca exactitud y preferir el empleo de CKD-EPI o de las nuevas ecuaciones desarrolladas para AM (FAS y BIS-1), dado que tienen una mejor correlación con la VFG medida con métodos de referencia. Como estas fórmulas no son intercambiables, al utilizarse en el seguimiento de pacientes con ERC debe usarse siempre la misma para comparar la evolución de la función renal estimada. Cuando se disponga ampliamente de la medición de CysC en los laboratorios clínicos, podrán emplearse las ecuaciones que la incluyen junto a la creatinina sérica (CKD-EPI_cr-cys, BIS_cr-cys y FAS_combi) dado su aparente mejor rendimiento en la estimación de la VFG en AM.