SciELO - Scientific Electronic Library Online

 
vol.149 issue3Vitamin D levels in patients with inflammatory bowel diseaseEvaluation of kidney function in older adults author indexsubject indexarticles search
Home Pagealphabetic serial listing  

Services on Demand

Journal

Article

Indicators

Related links

  • On index processCited by Google
  • Have no similar articlesSimilars in SciELO
  • On index processSimilars in Google

Share


Revista médica de Chile

Print version ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile vol.149 no.3 Santiago Mar. 2021

http://dx.doi.org/10.4067/s0034-98872021000300399 

Artículo de Revisión

Puesta al día: carcinoma paratiroideo

An update on parathyroid carcinoma

Marcela Barberán1  2 

Claudia Campusano3 

Patricio Salman4 

Pamela Trejo5 

Angélica Silva-Figueroa6  7 

Sandra Rivera8 

Pablo Florenzano9 

Soledad Velasco4 

Francisca Illanes4 

Patricio Trincado1 

José Canessa10 

Antonieta Solar11 

Marcela Moreno3  12 

Daniela Eugenin2  3 

Beatriz Jiménez13 

Patricia Arroyo14 

1Sección Endocrinología. Clínica Las Condes. Santiago, Chile.

2Sección Endocrinología, Hospital Clínico Universidad de Chile. Santiago, Chile.

3Clínica Universidad de los Andes. Facultad de Medicina, Universidad de los Andes, Chile.

4Sección Endocrinología, Escuela de Medicina, Facultad de Medicina, Universidad de Concepción. Concepción, Chile.

5Unidad de Endocrinología, Clínica Alemana. Santiago, Chile.

6Departamento de Cirugía, Universidad Finis Terrae. Santiago, Chile.

7Departamento de Cirugía Cabeza y Cuello y Maxilofacial, Hospital Barros Luco. Santiago, Chile.

8Departamento de Endocrinología, Clínica Dávila. Santiago, Chile.

9Departamento de Endocrinología, Pontificia Universidad Católica de Chile. Santiago, Chile.

10Servicio de Medicina Nuclear, Hospital Dipreca. Santiago, Chile.

11Departamento de Anatomía Patológica, Pontificia Universidad Católica de Chile. Santiago, Chile.

12Unidad de Anatomía Patológica, Hospital San Juan de Dios. Santiago, Chile.

13Sección Endocrinología. Clínica Indisa. Santiago, Chile.

14Departamento Radiología, Hospital Clínico Universidad de Chile. Santiago, Chile.

ABSTRACT

Parathyroid carcinoma is a rare malignant disease that presents as a sporadic or familial primary hyperparathyroidism (PHP). The latter is associated with some genetic syndromes. It occurs with equal frequency in both sexes, unlike PHP caused by parathyroid adenoma that is more common in women. It should be suspected in cases of severe hypercalcemia, with high parathyroid hormone levels and a palpable cervical mass. Given the difficulty in distinguishing between parathyroid carcinoma and adenoma prior to the surgery, the diagnosis is often made after parathyroidectomy. The only curative treatment is complete surgical resection with oncologic block resection of the primary tumor to ensure free margins. Adjuvant therapies with chemotherapy or radiation therapy do not modify overall or disease-free survival. Recurrences are common and re-operation of resectable recurrent disease is recommended. The palliative treatment of symptomatic hypercalcemia is crucial in persistent or recurrent disease after surgery since morbidity and mortality are more associated with hypercalcemia than with tumor burden.

Key words: Diagnosis; Hypercalcemia; Hyperparathyroidism; Parathyroid Neoplasms

El cáncer de paratiroides (CP) es un tumor endocrino infrecuente que se presenta, habitualmente, como hiperparatiroidismo primario (HPP) esporádico, pero puede también ocurrir en forma familiar. Es altamente agresivo, pero de curso indolente. Se estima una incidencia anual inferior a 1 caso por millón de habitantes. Ocurre a cualquier edad, siendo más frecuente en la quinta década de la vida, sin diferencias en ambos sexos. Más del 90% de los casos se presenta como un HPP, pero constituyen menos de 5% de estos pacientes.

A pesar de recientes desarrollos bioquímicos, radiológicos y moleculares, el CP sigue siendo una enfermedad difícil de reconocer clínica e histológicamente, lo que plantea un desafío, ya que es crítico un diagnóstico precoz para que el tratamiento pueda ser exitoso1.

Presentación clínica

A diferencia de los HPP benignos, la mayoría de los cánceres son hormonalmente muy activos y, frecuentemente, se presentan como hipercalcemia grave, que se manifiesta antes de los síntomas provocados por la invasión local o regional del tumor2. Menos de 10% de los CP son no funcionantes y, generalmente, se diagnostican en etapas más avanzadas con síntomas relacionados al efecto de masa2,3.

En el CP funcionante, el compromiso renal y esquelético son relevantes y son concomitantes en 50%. El compromiso esquelético se observa en 90% de los pacientes y se manifiesta como dolor óseo, osteoporosis, osteítis fibrosa quística y fracturas patológicas. La nefrolitiasis o insuficiencia renal ocurre en el 80% de los casos2,4. Las complicaciones digestivas incluyen constipación, úlceras pépticas y pancreatitis, y los síntomas neuropsiquiátricos, compromiso de conciencia y depresión.

Las crisis hipercalcémicas ocurren en 7 a 12% de los CP y se presentan con calcemias mayores a 14 mg/dl y presentan oligoanuria y manifestaciones neurológicas de magnitud variable1,4.

En el examen físico, se observa una masa cervical palpable en 40 a 70% de los casos. Este hallazgo, en presencia de HPP, debe desencadenar la sospecha de CP. Los sitios más frecuentes de metástasis son los ganglios linfáticos regionales (15-20%), pulmón, hígado y hueso (1%).

Laboratorio

Los niveles séricos de hormona paratiroidea (PTH) pueden ser 10 a 15 veces mayores que lo normal. En un estudio reciente, un nivel de PTH 10 veces o más que el límite superior normal tenía un valor predictivo positivo de 81% para CP3.

La calcemia promedio es más alta que en los HPP benignos y suelen ser 14 mg/dl2. Los niveles de fosfatasas alcalinas y subunidades a y P de gonadotropina coriónica humana pueden ser mayores en pacientes con carcinoma (Tabla 1).

Tabla 1 Criterios de sospecha clínica de cáncer paratiroideo 

Edad de 44 a 54 años
Calcemia superior a 14 mg/dl
PTH 10 a 15 veces mayor al máximo normal
Crisis hipercalcémica
Masa palpable del cuello (lesión > 3 cm)
Enfermedad ósea metabólica
Enfermedad renal
Pancreatitis
Antecedentes personales o familiares de hipercalcemia o síndromes genéticos (HPT-JT, MEN)
Tumor de la mandíbula concomitante
Infiltración o calcificaciones en ultrasonido de cuello
Sospecha de enfermedad metastásica en SestaMIBI o TAC

Formas familiares y recomendaciones de estudio genético

El CP se ha asociado a mutaciones del gen cell division cycle protein 73 (CDC73, también conocido como HRPT2). Este gen codifica para la proteína parafibromina que tiene una función supresora de tumores. Mutaciones de este gen se asocian a hiperparatiroidismo asociado a tumor mandibular (HPT-JT), a cáncer de paratiroides aislado y a HPP aislado familiar.

El HPT-JT es una enfermedad hereditaria autosómica dominante causada en 75% de los casos por mutaciones germinales inactivantes de CDC73. Se caracteriza por hiperparatiroidismo hereditario asociado a fibromas osificantes en los maxilares y tumores paratiroideos funcionantes, de los cuales, 15% corresponden a CP. Además, pueden presentar tumores renales y uterinos.

En el cáncer esporádico de paratiroides se han encontrado mutaciones somáticas de CDC73 entre 40 y 100% de los casos, y germinales en aproximadamente 30%5,6. La identificación de pacientes con mutaciones germinales permite detectar a los familiares portadores para realizar un diagnóstico temprano. Por esta razón, se ha sugerido el estudio de CDC73 en todos los pacientes con CP aparentemente esporádico6,7.

El hiperparatiroidismo aislado familiar se define por la presencia de la enfermedad en dos o más familiares de primer grado, sin elementos clínicos de otros síndromes genéticos. Se ha relacionado a mutaciones activantes del gen GMC2 (glial cells missing transcription factor 2) pero se han comunicado familias con mutaciones germinales en genes MEN1 (neoplasia endocrina múltiple tipo 1), CDC73 y CASR (receptor sensor del calcio)8,9.

El gen MEN1 codifica para la proteína menina que también es supresora de tumor. Mutaciones inactivantes en este gen son causantes de neoplasias endocrinas múltiple que corresponde a un desorden autosómico dominante que produce HPP, tumores hipofisiarios y pancreáticos. La presencia de hiperparatiroidismo suele ser la primera manifestación, habitualmente con compromiso multiglandular y con mayor prevalencia de glándulas paratiroideas ectópicas. Es muy infrecuente que estos individuos presenten CP, con una prevalencia de 0,28 a 2% de los casos.

En suma, es altamente aconsejable realizar estudio genético para buscar mutaciones de CDC73 en pacientes con cáncer de paratiroides aislado5, hiperparatiroidismo asociado a tumor mandibular, hiperparatiroidismo primario aislado familiar, para mejor caracterización del paciente y poder identificar mutaciones germinales que permitan el diagnóstico temprano de familiares portadores (Tabla 2).

Tabla 2 Situaciones clínicas en que debe considerarse el estudio genético 

Pacientes con diagnóstico confirmado de cáncer de paratiroides Se debe considerar el estudio genético en todo paciente con cáncer de paratiroides, dado que alrededor de un tercio presentará mutaciones germinales en CDC73
En familiares de primer grado de pacientes portadores de una mutación germinal en CDC73. Esto permitirá determinar si requieren un plan de screening de cáncer de paratiroides y otros tumores
Pacientes con elementos clínicos compatibles con síndromes genéticos asociados a cáncer de paratiroides Estudio de mutaciones germinales de CDC73 en pacientes con un hiperparatiroidismo primario asociado a tumores mandibular, tumores uterinos de aparición temprana y/o tumores o quistes renales
Estudio de mutaciones germinales de MEN1 en pacientes con hiperparatiroidismo primario de presentación temprana (< 35 años), multiglandular, recurrente y/o asociado a tumores neuroendocrinos pancreáticos/hipofisiarios

Estudio de mutaciones germinales de MEN1, CDC73 y CASR (receptor sensor de calcio) en hiperparatiroidismo familiar aislado.

Estudio con imágenes

La técnica imagenológica inicial, luego de la sospecha clínica del CP, es la ecografía, por su amplia disponibilidad y bajo costo. Los adenomas paratiroideos normosituados son nódulos extratiroideos, generalmente sólidos, hipoecogénicos con respecto al parénquima tiroideo y vascularizados. En cambio, las características ecográficas que sugieren malignidad son tamaño aumentado (sobre 2 o 3 cm en diámetro mayor), contornos lobulados e invasión de tejidos vecinos (tiroides, músculos, vena yugular)10. El hallazgo de adenopatías es infrecuente al diagnóstico, aunque su presencia es sugerente de malignidad. Otros hallazgos descritos con menor frecuencia y especificidad incluyen cambios quísticos y presencia de calcificaciones11. Su sensibilidad es de 80%11,12. El rendimiento de estos exámenes aumenta al combinarlos con métodos de medicina nuclear, pero ninguno es útil para evaluar el grado de invasión local o a distancia13.

La técnica de medicina nuclear más usada es la cintigrafía con SestaMIBI (MIBI) marcado con Tecnecio99m, con SPECT/CT (Single Photon Emission Computed Tomography acoplado a tomografía computada), con adquisición de imágenes tempranas y tardías (10 y 120 min) posterior a inyección del trazador. Tiene la ventaja, sobre el ultrasonido, que visualiza el mediastino y el resto del cuello, lo que permite estudiar glándulas paratiroideas ectópicas14. Esta técnica tiene falsos positivos, relacionados con patología nodular, neoplásica e inflamatoria del tiroides. Los falsos negativos se relacionan con tamaño glandular pequeño y con hiperplasia multiglandular14.

El CP fue incluido en la 8ᵃ edición de la clasificación TNM (tumor, adenopatías, metástasis) del año 2017 para etapificación15 (Tabla 5). Con este fin se ha propuesto la utilización de varias técnicas de imágenes como tomografía axial computada (TAC) y resonancia magnética (RM) que permiten evaluar la invasión local y a distancia y la aparición de recurrencias.

La TAC debe solicitarse en todos los pacientes en que se sospeche CP. Permite evaluar zonas más profundas del cuello y mediastino para determinar invasión a tejidos vecinos como esófago y tráquea y tener mejores referencias anatómicas para planear una cirugía. Las lesiones tumorales de CP en TAC son captantes de contraste.

La RM también contribuye a una mejor evaluación preoperatoria. Los adenomas paratiroideos generan una imagen de intensidad indeterminada en T1 e hiperintensa en T2 al administrar gadolinio, siendo las secuencias contrastadas realizadas con supresión de grasa, las más útiles para la identificación de lesiones paratiroideas14.

Entre las nuevas técnicas se encuentra la tomografía con emisión de positrones (PET) con tecnología híbrida con TAC o RM. De los diferentes trazadores, el más usado es la desoxiglucosa marcada con flúor18 (F18-FDG), aunque aplicado en etapificación del CP no ha mostrado superioridad sobre técnicas convencionales16. Puede ser más útil usar como trazador colina marcada con carbono11 o flúor18 (F18CH-PET). Es un precursor de fosfatidilcolina, componente fosfolipídico de la membrana celular, y su metabolismo está aumentado en células neoplásicas de próstata y paratiroides. Tiene una sensibilidad de 91-95%, pero es de mayor costo y menor disponibilidad17. En el infrecuente caso de CP no funcionante, SPECT MIBI no tiene indicación.

Otro aspecto del impacto de la hipersecreción de PTH es el gran aumento del recambio óseo, especialmente en hueso cortical. Puede existir osteítis fibrosa quística (tumores pardos, quistes óseos, etc.) que pueden ser confundidos con metástasis óseas osteoblásticas en la cintigrafía ósea convencional18, por lo que debe tenerse presente en el diagnóstico diferencial.

Anatomía patológica

El CP puede originarse en cualquiera de las glándulas paratiroideas normotópicas o ectópicas, sin predilección por ningun sitio19.

Macroscópicamente, son de mayor tamaño que los adenomas, fluctuando entre 1,5 y 27 g con promedio de 6,7 g, pudiendo ser encapsulados o de bordes infiltrativos. En el intraoperatorio suelen ser difíciles de disecar por su adherencia a tejidos adyacentes20. Al corte son firmes y pueden tener áreas de necrosis, calcificación y fibrosis. Histológicamente, el diagnóstico de carcinoma es difícil y debe hacerse bajo parámetros estrictos inequívocamente asociados a invasión de estructuras. Se han agrupado en criterios absolutos y criterios asociados a malignidad21 (Tabla 3). Para los casos en que no se encuentran todos los hallazgos para ser diagnosticados como malignos, deben ser designados como adenoma atípico.

Tabla 3 Criterios de anatomía patológica 

Criterios absolutos. Basta solo uno de ellos para el diagnóstico de carcinoma12 Invasión de tejidos blandos periparatiroideo
Invasión a órganos vecinos como tiroides, laringe, faringe, esófago, nervio laríngeo recurrente, etc.
Invasión perineural
Invasión vascular: esta debe estar presente en los vasos de la cápsula o del tejido peritumoral; las células tumorales deben estar adheridas a la pared del vaso total o parcialmente, asociadas a fibrina y pueden o no estar cubiertas por células endoteliales13
Presencia de metástasis con confirmación histológica. Los sitios más frecuentes son ganglios linfáticos cervicales e hígado14
Criterios asociados a malignidad.
La presencia de más de 3 de estos hechos indica un alto riesgo de comportamiento maligno12
Compromiso capsular sin extensión al tejido fibroadiposo periglandular
Más de 5 mitosis por 10 campos de aumento mayor
Amplias bandas de fibrosis intraglandulares, separando nódulos expansivos
Necrosis de coagulación, presente en un tercio de los carcinomas14
Crecimiento difuso de células dispuestas en sábanas con aumento de la relación núcleo citoplas-mática
Atipía celular difusa
Macro nucléolos en la mayoría de las células

Para los casos en que no se encuentran todos los hallazgos para ser diagnosticados con riesgo de malignidad, deben ser designados como adenoma atípico.

La inmunohistoquímica con PTH es útil para confirmar la naturaleza de los CP, ya sean funcionantes, no funcionantes o ectópicos. Los CP muestran frecuentemente, pero no siempre, pérdida de la expresión de parafibromina22,23.

La inmunotinción difusa para PGP9.5 (producto proteico del gen 9,5) suele ser positiva en CP, con una sensibilidad de 78% y especificidad de 100%24. El marcador de proliferación Ki 67 puede ayudar para la distinción entre CP y adenoma, el primero con un índice entre 6,1 y 8,4%, el segundo entre 2,0 y 3,3%; sin embargo, dada la superposición, no puede ser utilizado como elemento único para definir malignidad2527; un índice sobre 5% sugiere carcinoma, pero un índice bajo no lo descarta. La expresión de galectina-3 es frecuente en el CP, 92% de los casos son positivos, y puede ayudar a distinguirlos de un adenoma, en que solo 3% resultan positivos. La sobreexpresión de la ciclina D1 ha sido descrita en 91% de los casos de los CP. Por último, la pérdida de la inmunorreactividad para la proteína RB (codificada por el gen supresor de tumor retinoblastoma) ha sido descrita en 20% a 100% de los CP y algunos autores sugieren que ese marcador ayuda a la distinción, sin embargo, no existe consenso. El uso de un panel que incluya al menos tres marcadores de entre los siguientes: Ki 67, E-cadherina, galectina-3, parafibromina y RB, sería más útil para distinguir un carcinoma de un adenoma, que cada uno de estos marcadores por si solos28.

La citología no tiene un rol en el diagnóstico de CP, dado que hay pocos estudios que la avalen y no existen criterios citológicos que permitan la distinción entre adenoma y carcinoma29,30. Se ha utilizado, con buenos resultados, material obtenido por PAAF para confirmar recurrencia o persistencia de CP31. Sin embargo, es un procedimiento riesgoso, ya que están descritos casos de implantes de carcinoma en el trayecto de la punción29,30.

Tratamiento médico

El manejo perioperatorio del CP está enfocado en el control de la hipercalcemia, dado que esta se asocia a morbimortalidad32 (Tabla 4).

Tabla 4 Manejo de hipercalcemia aguda 

Tratamiento Mecanismo de acción Dosis Inicio de acción Duración de efecto
Solución fisiológica Volemización y excreción de calcio < 6 h Durante el tratamiento
Bifosfonatos endovenosos Inhibidor de resorción ósea Zoledronato 4 mg
Pamidronato 90 mg
24-72 h 1 mes aprox
Denosumab Inhibidor de resorción ósea 120 mg sc 4-6 días 3 meses
Cinacalcet Agonista del receptor sensor de calcio (calcimimético) 30 mg × 2 v/día hasta
90 mg × 4 v/d oral
2-3 días Titular cada 4 semanas
Diálisis Baño pobre en calcio horas Durante el tratamiento

Tabla 5 Clasificación TNM propuesta por la American Joint Committee on Cancer (AJCC VIII) 

Tumor primario
TX No puede evaluarse el tumor primario
T0 No hay evidencia de tumor primario
Tis Neoplasia paratiroidea atípica (neoplasia de potencial maligno incierto)*
T1 Tumor localizado en la glándula paratiroidea con extensión limitada a tejidos blandos peri paratiroideos
T2 Tumor con invasión directa a glándula tiroidea
T3 Tumor con invasión directa a nervio laríngeo recurrente, esófago, tráquea, músculo esquelético, linfonodos adyacentes o timo
T4 Tumor con invasión directa de vasos principales (arteria carótida, vasos mediastínicos) o la fascia prevertebral
Compromiso ganglionar
NX No se determinó la presencia de adenopatías metastásicas en la cirugía
N0 Ausencia de adenopatías metastásicas
N1a Adenopatías metastásicas en el nivel VI (pretraqueales, paratraqueales y prelaríngeas/ganglios delfianos) o VII (mediastino superior)
N1b Adenopatías metastásicas cervicales unilaterales, bilaterales, contralaterales (niveles I, II, III, IV o V) o retrofaríngeos
Metástasis a distancia
MX No se determinó la presencia de metástasis a distancia
M0 Sin metástasis a distancia
M1 Presencia de metástasis a distancia

*Neoplasia paratiroidea atípica: para los casos en que no se encuentran todos los hallazgos clínicos o histológicos para ser diagnosticados con riesgo de malignidad (fibrosis, mitosis, necrosis, etc) y sin datos concluyentes (invasión, metástasis) para carcinoma. Ver Anatomía patológica.

La primera medida es optimizar el volumen intravascular con solución salina isotónica33. La velocidad de infusión depende de las comorbilidades, edad y gravedad de hipercalcemia. Se recomienda un aporte de 3-6 litros las primeras 24 h, para obtener diuresis de 100-150 ml/h2. El uso de diuréticos de asa no está aprobado como medida inicial, dado que produce depleción de volumen intravascular. Solo es recomendable cuando existen síntomas de sobrecarga de volumen33,34. Los diuréticos tiazídicos no deben emplearse porque aumentan la reabsorción tubular distal de calcio. La disminución del calcio con estas medidas es efectiva para lograr normocalcemia en 30% de los casos.

Los bifosfonatos endovenosos están indicados en el manejo de hipercalcemia moderada a grave y se usan concomitantes a la volemización, ya que tienen latencia en el inicio de su acción. Los dos fármacos aprobados son pamidronato (60-90 mg) y zoledronato (4 mg). Este último ha demostrado ser superior en el inicio de acción (48 h vs 2-6 días), efectividad (calcemia normal 88% vs 70% a 10 días), tiempo de duración del efecto (32 vs 18 días) y rapidez de la infusión (15 min vs 2 h). Ambos pueden producir una reacción de fase aguda en 10-30% de los pacientes y están contraindicados en pacientes con clearance de creatinina inferior a 35 ml/min.

El denosumab se utiliza para el tratamiento de hipercalcemia tumoral en pacientes refractarios a bifosfonatos o con contraindicación a ellos. Se sugiere iniciar 120 mg subcutáneo semanal hasta controlar la calcemia y luego mensual.

La diálisis se reserva para calcemias > 18 mg/dl, compromiso neurológico o falla renal aguda35,36.

En aquellos pacientes con cirugía no curativa o con contraindicación quirúrgica es importante el tratamiento crónico de la hipercalcemia32. Se debe evitar cualquier situación que pueda exacerbarla (uso de litio o tiazidas, hipovolemia, reposo prolongado e ingesta de calcio mayor a 1 g/día).

Los calcimiméticos, como cinacalcet, son moduladores alostéricos del receptor sensor del calcio, actúan aumentando la sensibilidad del receptor a los niveles circulantes de calcio con lo cual se inhibe la secreción de PTH y secundariamente la calcemia37,30. Su inicio de acción es de 2 a 3 días. La dosis es 30 mg cada 12 h y se titula cada 2-4 semanas, según evolución de calcemia y tolerancia, dado que produce náuseas, vómitos y cefalea37,38.

Los bifosfonatos intravenosos pueden repetirse una vez al mes, según evolución de la calcemia, pero su efectividad disminuye con el tiempo39. Denosumab puede ser usado crónicamente en casos refractarios a bifosfonatos o a cinacalcet40. Es más duradero y no se ajusta por función renal y no parece disminuir efectividad con el tiempo, pero aún la experiencia es escasa.

Manejo quirúrgico de los pacientes con cáncer de paratiroides

El único tratamiento curativo es la resección quirúrgica completa y se logra con la resección oncológica en bloc del tumor primario, evitando la ruptura capsular y asegurando márgenes libres de tumor al momento de la primera cirugía41,42. Por esto es fundamental contar previamente con estudios de imágenes para una detallada información anatómica (ecografía, TAC o RM). La resección en bloc consiste en la extirpación completa del tumor junto al lóbulo tiroideo ipsilateral, istmo, músculos pretiroideos comprometidos y disección cervical ganglionar central43. La disección radical de cuello modificada y la paratiroidectomía simple no están recomendadas.

La sospecha preoperatoria de CP, el reconocimiento intraoperatorio y la experiencia del cirujano son relevantes para lograr un manejo quirúrgico inicial adecuado. Muchos casos son diagnosticados después de la cirugía y, por lo tanto, son sometidos a procedimientos quirúrgicos iniciales más simples41. La resección incompleta tiene el doble de riesgo de recurrencia, pero cualquier resección quirúrgica independiente de su extensión reduce del riesgo de muerte41. En casos de cirugía incompleta, se sugiere completarla con una resección en bloc aproximadamente un mes después, con el fin de disminuir las recurrencias44, especialmente en los casos con invasión capsular, vascular, perineural o persistencia de PTH y calcio elevado, si se ha descartado enfermedad a distancia. En pacientes portadores de mutaciones germinales CDC73 o MEN1 que desarrollan un CP, se sugiere el manejo estándar de exploración cervical bilateral y resección en bloc del CP identificado44.

La información disponible relacionada con la disección cervical central linfonodal es retrospectiva y demuestra una baja tasa de metástasis regionales43. Dado que no parece mejorar la sobrevida ni disminuir el riesgo de recurrencia, no se recomienda si no hay sospecha de enfermedad regional, aunque pudiera considerarse en tumores > 3 cm, debido a su probable mayor riesgo de enfermedad metastásica regional44.

Tratamiento de recurrencia y metástasis

Las recurrencias ocurren en hasta 50% de los pacientes en seguimiento a 3-4 años. La mayoría son locorregionales y en estos casos se recomienda cirugía de los tumores, tanto cervicales como mediastínicos, para disminuir la masa tumoral. En caso de enfermedad metastásica localizada, se recomienda metastasectomía para control de hipercalcemia44. En general, el CP es radiorresistente.

Si bien hay reportes que muestran resultados positivos al aplicar radioterapia en el lecho después de la cirugía inicial con disminución de recurrencias y mayor sobrevida libre de enfermedad, un estudio del Cancer Data Base mostró que la radioterapia externa no aumenta la sobrevida41. La decisión de usar radioterapia adyuvante debe tomarse con un equipo multidisciplinario.

La quimioterapia no ha mostrado eficacia para el tratamiento del CP. La evidencia con citotóxicos se limita a reportes de casos en los que se usaron algunos esquemas como: dacarbazina sola o asociada a fluorouracilo y ciclofosfamida o bien, metotrexato, doxorrubicina, ciclofosfamida y lomustina4446.

El advenimiento de nuevas terapias moleculares e inmunes podrían mejorar la respuesta a tratamiento del CP. Se ha comunicado que la inmunoterapia anti-PTH podría disminuir la masa tumoral y mejorar hipercalcemia refractaria. Además, antiangiogénicos como sorafenib han mostrado controlar la enfermedad metastásica pulmonar en casos aislados44.

La sobrevida global del cáncer paratiroideo es de 14 años, con una tasa de sobrevida a 5 años entre 50 y 85%. El diagnóstico precoz y resección completa del tumor al momento de la cirugía inicial confieren el mejor pronóstico41. Se consideran factores clínicos de mal pronóstico y mayor riesgo de recurrencias la edad mayor de 65 años, calcemia inicial mayor de 15 mg/dl, invasión vascular, ausencia de parafibromina en el tumor y la presencia de la mutación germinal de CDC73.

El objetivo del seguimiento es la detección precoz de recurrencias locorregionales y de metástasis. Una vez demostrada la normalización de la calcemia, los pacientes deben ser seguidos con calcemia y PTH bianual durante 5 años, luego anualmente. Además, debe realizarse una ecografía cervical al menos una vez al año47. En el caso de cirugías incompletas o pacientes con factores de mal pronóstico, se recomienda control de calcemia y PTH cada 3 meses los primeros 3 años, bianual hasta 5 años y anual posterior44. La mayoría de las recurrencia ocurre entre 2,5 y 5 años después de la cirugía inicial. El 25% desarrolla metástasis a distancia durante el seguimiento. Los sitios más frecuentes son pulmones, huesos e hígado. La mortalidad está dada principalmente por la hipercalcemia intratable que lleva a daño de órgano blanco48,49 (Figura 1).

Figura 1 Algoritmo de sospecha, diagnóstico y tratamiento de carcinoma paratiroideo. 

Trabajo no recibió financiamiento.

Referencias

1. Kai D, Ozgür M. Parathyroid Carcinoma: Diagnosis and Clinical Implications. Turk Patoloji Derg 2015; 31 (Suppl): 80-97. [ Links ]

2. Mohebati A, Shaha A, Shah J. Parathyroid Carcinoma Challenges in Diagnosis and Treatment. Hematol Oncol Clin N Am 2012; 26: 1221-38. [ Links ]

3. Schaapveld M, Jorna FH, Aben KK. Incidence and prognosis of parathyroid gland carcinoma: a population-based study in The Netherlands estimating the preoperative diagnosis. Am J Surg 2011; 202 (5): 590-74. [ Links ]

4. Cetani F, Pardi E, Marcocci C. Update on parathyroid Carcinoma. J Endocrinol Invest 2016; 39: 595-606. [ Links ]

5. Cardoso L, Stevenson M, Thakker RV. Molecular genetics of syndromic and non-syndromic forms of parathyroid carcinoma. Hum Mutat. 2017; 38 (12): 1621-48. [ Links ]

6. Shattuck TM, Valimaki S, Obara T, Gaz RD, Clark OH, Shoback D, et al. Somatic and germ-line mutations of the HRPT2 gene in sporadic parathyroid carcinoma. NEJM 2003; 349 (18):1722-9. [ Links ]

7. Salcuni A, Cetani F, Guarnieri V, Nicastro V, Romagnoli E, de Martino D, et al. Parathyroid carcinoma. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2018; 32: 877-89. [ Links ]

8. Guan B, Welch JM, Sapp JC, Ling H, Li Y, Johnston JJ, et al. GCM2-Activating Mutations in Familial Isolated Hyperparathyroidism. Am J Hum Genet 2016; 99 (5): 1034-44. [ Links ]

9. Marx SJ, Goltzman D. Evolution of Our Understanding of the Hyperparathyroid Syndromes: Historical Perspective. J Bone Miner Res 2019; 34 (1): 22-37. [ Links ]

10. Hara H, Igarashi A, Yano Y, Yashiro T, Ueno E, Aiyoshi Y, et al. Ultrasonographic features of parathyroid carcinoma. Endocr J 2001; 48 (2): 213-7. [ Links ]

11. Christakis I, Vu T, Chuang HH, Fellman B, Figueroa AMS, Williams MD, et al. The diagnostic accuracy of neck ultrasound, 4D-Computed tomographyand sestamibi imaging in parathyroid carcinoma. Eur J Radiol 2017; 95: 82-8. [ Links ]

12. Daniela Betea, Iulia Potorac, Albert Beckers. Parathyroid carcinoma: challenges in diagnosis and treatment. Annales d’Endocrinologie 2015; 76: 169-77. [ Links ]

13. Wei CH, Harari A. Parathyroid Carcinoma: Uptodate and Guidelines for Management. Curr Treat Options Oncol 2012; 13(1): 11-23. [ Links ]

14. Givi B, Shah JP. Parathyroid carcinoma. Clin Oncol (R Coll Radiol). 2010; 22 (6): 498-507. [ Links ]

15. El-Hajj Fuleihan G, Arnold A, Drezner MK, Mulder JE. Parathyroid carcinoma. Up to Date. 2019. Disponible en: www.uptodate.com [Consultado el 18 de enero de 2019]. [ Links ]

16. Kluijfhout W, Pasternak J, Drake F, Beninato T, Gosnell J, Shen W, et al. Use of PET tracers for parathyroid localization: a systematic review and meta-analysis. Langenbeck's Archives of Surgery 2016; 401 (7): 925-35. [ Links ]

17. Quak E, Blanchard D, Houdu B, Le Roux Y, Ciapuccini R, Lireux B, et al. F18-choline PET/CT guided surgery in primary hyperparathyroidism when ultrasound and MIBI SPECT/CT are negative or inconclusive: the APACH1 study. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2018; 45(4): 658-66. [ Links ]

18. Marcocci M, Cianferotti L, Cetani F. Bone disease in primary hyperparathyroidism. Ther Adv Musculoskel Dis 2012; 4: 357-68. [ Links ]

19. World Health Organization. Classification of tumours of endocrine organs. International Agency for Research on Cancer, IARC 2017. [ Links ]

20. Wenig BE. Atlas of Head and Neck Pathology. 3rd Edition Elsevier. 2015. [ Links ]

21. Fletcher C. Diagnostic Histopathology of Tumors, 4th Edition. Churchill Livingstone. 2013. [ Links ]

22. Shattuck TM, Valimaki S, Obara T, Gaz RD, Clark OH, et al. Somatic and germ-line mutations of the HRPT2 gene in sporadic parathyroid carcinoma. N Engl J Med 2003; 349 (18): 1722-9. [ Links ]

23. Howell VM, Haven CJ, Kahnoski K, Khoo SK, Petillo D, Chen J, et al. HRPT2 mutations are associated with malignancy in sporadic parathyroid tumours. J Med Genet 2003; 40 (9): 657-63. [ Links ]

24. Howell VM, Gill A, Clarkson A, Nelson AE, Dunne R, Delbridge LW, et al. Accuracy of combined protein gene product 9.5 and parafibromin markers for immunohistochemical diagnosis of parathyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94 (2): 434-41. [ Links ]

25. De Lellis, RA. Proliferation markers in neuroendocrine tumors: useful or useless? A critical reappraisal. Verh Dtsch Ges Pathol 1997; 81: 53-61. [ Links ]

26. Farnebo F, Auer, G, Farnebo L, et al. Evaluation of retinoblastoma and Ki-67 immunostaining as diagnostic markers of benign and malignant parathyroid disease. World J Surg 1999; 23: 68-74. [ Links ]

27. DeLellis, RA. Parathyroid tumors and related disorders. Mod Pathol 2011; 24 (Suppl 2): S78-S93. [ Links ]

28. Silva-Figueroa AM, Bassett R Jr, Christakis I, Moreno P, Clarke CN, Busaidy NL, et al. Using a Novel Diagnostic Nomogram to Differentiate Malignant from Benign Parathyroid Neoplasms. Endocr Pathol 2019; 30: 285-96. [ Links ]

29. Agarwal G, Dhingra S, Mishra SK, Krishnani N. Implantation of parathyroid carcinoma along fine needle aspiration track. Langenbecks Arch Surg 2006; 391 (6): 623-6. [ Links ]

30. Alwaheeb S, Rambaldini G, Boerner S, Coiré C, Fiser J, Asa SL. Worrisome histologic alterations following fine-needle aspiration of the parathyroid. J Clin Pathol 2006; 59 (10): 1094-6. [ Links ]

31. MacFarlane MP, Fraker DL, Shawker TH, Norton JA, Doppman JL, Chang RA, et al. Use of preoperative fine-needle aspiration in patients undergoing reoperation for primary hyperparathyroidism. Surgery 1994; 116 (6): 959-64; discussion 964-5. [ Links ]

32. Busaidy NL, Jiménez C, Habra MA, et al. Parathyroid carcinoma: a 22-year experience. Head Neck 2004; 26: 716. [ Links ]

33. Maier J, Levine S. Hypercalcemia in the Intensive Care Unit: A review pathophysiology, diagnostic and modern therapy. J Intensive Care Med 2015; 30 (5): 235-52. [ Links ]

34. LeGrand S, Leskuski D, Zama I. Narrative review: furosemide of hypercalcemia: An unproven yet common practice. Ann Inter Med 2008; 149: 259-63. [ Links ]

35. Salcuni A, Cetani F, Guarnieri V, Nicastro V, Romagnoli E, De Martino D et al. Parathyroid carcinoma. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2018; 32 (6): 877-89. [ Links ]

36. Adhikaree J, Nemby Y, Sundar S. Denosumab should be the treatment of choice for bisphosphonate recfractory hypercalcemia of malignancy. BJM Case Rep 2014; 1-5. [ Links ]

37. Collins M, Skarulis C, Bilezikian J, Silverberg S, Spiegel A, Marx S. Treatment of hypercalcemia secondary to parathyroid carcinoma with a novel calcimimetic agent. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83 (4): 1083-8. [ Links ]

38. Silverberg S, Rubin M, Faiman C, Peacock M, Shoback D, Smallridge R, et al. Cinacalcet hydrochloride reduces the serum calcium concentration in inoperable parathyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92(10): 3803-8. [ Links ]

39. Mohebati A, Shaha A, Shah J. Parathyroid carcinoma, challenges in diagnostic and treatment. Hematol Oncol Clin N Am 2012; 26: 1221-38. [ Links ]

40. Vellanki P, Langue K, Elaraj D, Koop P, El Muayed M. Denosumab for management of parathyroid carcinoma - mediated hypercalcemia. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99(2): 387-90. [ Links ]

41. Asare EA, Sturgeon C, Winchester DJ, Liu L, Palis B, Perrier N, et al. Parathyroid Carcinoma: An Update on Treatment Outcomes and Prognostic Factors from the National Cancer Data Base (NCDB). Ann Surg Oncol 2015; 22 (12): 3990-5. [ Links ]

42. Schulte KM, Talat N, Galata G, Gilbert J, Miell J, Hofbauer LC, et al. Oncologic resection achieving r0 margins improves disease-free survival in parathyroid cancer. Ann Surg Oncol 2014; 21 (6): 1891-7. [ Links ]

43. Randle RW, Schneider DF. Lymph Node Dissection Versus No Lymph Node Dissection for Parathyroid Cancer. In: Angelos P, Grogan R, Editors: Difficult Decisions in Surgery: An Evidence-Based Approach. Springer, Cham, 2018. pp. 193-208. [ Links ]

44. Rodrigo J, Hernández-Prera J, Randolph G, Zafereo M, Hartl D, Silver C. Parathyroid cancer: An update. Cancer Treatment Reviews. 2020; 86:1-1045. Hsu KT, Sippel RS, Chen H, Schneider DF. Is central lymph node dissection necessary for parathyroid carcinoma? Surgery 2014; 156 (6): 1336-41. [ Links ]

45. Wei CH, Harari A. Parathyroid carcinoma: update and guidelines for management. Curr Treat Options Oncol 2012; 13 (1): 11-23. [ Links ]

46. Storvall S, Ryhanen E, Bensch F, Heiskanen I, Kytola S, Ebeling T, Makela S. RecurrentMetastasized Parathyroid Carcinoma-Long-Term Remission After Combined Treatments With Surgery, Radiotherapy, Cinacalcet, Zoledronic Acid, and Temozolomide. JBMR Plus 2018; 3 (4): e10114. [ Links ]

47. Salcuni AS, Cetani F, Guarnieri V, Nicastro V, Romagnoli E, de Martino D, et al. Parathyroid carcinoma. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2018; 32 (6): 877-89. [ Links ]

48. Wei CH, Harari A. Parathyroid carcinoma: update and guidelines for management. Curr Treat Options Oncol 2012; 13 (1): 11-23. [ Links ]

49. Ferraro V, Sgaramella L, Di Meo G, Paolo F, Logoluso F. Current concepts in parathyroid carcinoma. BMC Endocrine Disorders 2019; 19: 46-55. [ Links ]

Recibido: 29 de Mayo de 2020; Aprobado: 05 de Octubre de 2020

Correspondencia a: Dra. Marcela Barberán, marclaes2001@gmail.com

Dra. Claudia Campusano, ccampusano@gmail.com

Los autores declaran no tener conflictos de interés.

Creative Commons License This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.